許麗華 車小群 宋麗君 鄒 琳 陳碧 龐小艷

IVF/ICSI術(shù)后用黃體酮陰道緩釋凝膠作黃體支持的臨床情況分析

許麗華 車小群 宋麗君 鄒 琳 陳碧 龐小艷

目的 探討陰道放置黃體酮陰道緩釋凝膠(商品名:雪諾同8%)在體外受精(IVF)和卵細胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)術(shù)后黃體支持的臨床療效。方法 回顧性分析了進行體外受精-胚胎移植(IVF-ET) 138個新鮮周期的患者臨床資料, 按不同黃體支持方法分兩組：黃體酮肌內(nèi)注射組(A組)60例,陰道放置雪諾同8% (B組)78例。觀察兩組的著床率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 138個新鮮周期中, 術(shù)后隨訪期間妊娠共81例, 總臨床妊娠率為58.7%(81/138), B組的臨床妊娠率高于A組的臨床妊娠率, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), B組的不良反應(yīng)率明顯低于A組的不良反應(yīng)率, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。B組的著床率、早期流產(chǎn)率與A組比較, 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論 陰道放置雪諾酮8%在IVF-ET術(shù)后進行黃體支持是有效的黃體支持方案, 可提高臨床妊娠率,且使用簡便, 可避免患者由于注射黃體酮產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)；雪諾同8%；黃體支持

在體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET)輔助生育技術(shù)中應(yīng)用控制性超促排卵會影響黃體期激素水平, 導(dǎo)致黃體功能不全及妊娠率下降, 黃體支持是成功妊娠的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。在IVF-ET治療中, 多數(shù)中心還是采用以GnRHa長方案降調(diào)節(jié)聯(lián)合Gn行控制性卵巢刺激(COS)為主流, 對于長方案調(diào)節(jié)后的最佳黃體支持方案, 目前尚無定論。黃體酮是多數(shù)生殖中心黃體支持的首選藥物。但目前的黃體酮制劑存在療效差、不良反應(yīng)多、使用不便等多種問題。本文分析了廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心IVF-ET 138個新鮮周期的患者臨床資料, 分析其著床率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生率, 評價雪諾同8%(雪諾酮)在IVF-ET術(shù)后黃體支持的臨床療效, 以期尋找更合適的黃體支持的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月～ 2014年3月在廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖中心進行IVF-ET的患者為研究對象, 共138個新鮮周期, 進行回顧性分析?；颊吣挲g22～39歲, 平均30歲, 不孕時間1～16年, 平均4年。研究對象均符合以下條件：卵巢儲備功能較好；采用標(biāo)準(zhǔn)黃體中期降調(diào)節(jié)方案,進行COS；首次接受常規(guī)IVF或單精子卵胞漿內(nèi)注射(ICSI)助孕治療。

1.2 方法

1.2.1 降調(diào)節(jié) COS的前1周期月經(jīng)第8～10天開始B超監(jiān)測卵泡發(fā)育, 直至確定排卵日；或于月經(jīng)第5天開始口服媽富隆, 1片/d。排卵后5～7 d或服媽富隆15 d, B超檢查若無直徑≥10 mm的殘余卵泡或黃素化卵泡或其他生理性囊腫,用長效GnRH-a 1/3 ～1/2支, 5 d后B超檢查卵巢有無囊腫, 若有囊腫則行囊腫穿刺, 或用短效GnRH-a 0.05～0.1 mg/d (至HCG日)。月經(jīng)來潮第2天起測血清激素及B超監(jiān)測降調(diào)節(jié)情況。用GnRHa約14 d后, 檢查垂體降調(diào)節(jié)是否達到以下標(biāo)準(zhǔn)：卵泡直徑≤5 mm左右；子宮內(nèi)膜≤5 mm；血E2＜50 ng/L、FSH＜5 IU/L、LH＜5 IU/L。若未達上述標(biāo)準(zhǔn), 繼續(xù)降調(diào)。

1.2.2 Gn啟動 垂體達到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后(通常為降調(diào)14 d后)開始給予Gn。

Gn啟動劑量：根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)FSH值、ACF數(shù)目、BMI以及既往Gn使用情況決定Gn啟動劑量。常規(guī)啟動劑量為：150 ～225 IU/d。用Gn 4 ～5 d, 陰道B超監(jiān)測卵泡發(fā)育并測血E2、LH、FSH水平, 根據(jù)檢測結(jié)果個體化調(diào)整Gn用量。此后, 隔1～2 d B超監(jiān)測卵泡發(fā)育。當(dāng)主導(dǎo)卵泡≥14 mm后每日B超監(jiān)測1次, 同時測血E2、LH、P水平, 作為調(diào)整Gn劑量及注射HCG時間的重要指標(biāo)。

1.2.3 HCG的使用時機 至少1個卵泡直徑達19 mm時,或2個卵泡直徑達18 mm時, 或3個卵泡直徑達17 mm, 血E2達到平均每個優(yōu)勢卵泡(≥16 mm)250～300 ng/L時, 或＞16 mm的卵泡數(shù)達60%以上時當(dāng)晚注射HCG 5000～10000 IU,注射后34～36 h取卵。

1.2.4 取卵當(dāng)天加精或單精子卵泡漿內(nèi)注射。移植時間在受精后第3天進行卵裂期胚胎移植。

1.2.5 黃體支持 取卵后根據(jù)患者意愿應(yīng)用黃體支持藥物, A組予黃體酮注射液60～80 mg/d肌內(nèi)注射, 從取卵日起共17 d。B組使用雪諾同90 mg/d, 從取卵日起共17 d。兩組間年齡、不孕年限、原發(fā)不孕比例、基礎(chǔ)性激素、Gn用量、獲卵數(shù)、優(yōu)胚率、胚胎移植數(shù)等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2.6 妊娠的確立 胚胎移植后14 d查尿HCG / 血β-HCG,確定是否妊娠。如陰性則停用黃體支持等待月經(jīng)來潮, 如陽性繼續(xù)黃體支持至妊娠10～12周, 雪諾同藥渣大多能自行排出, 個別患者需每2周回院清除藥渣。妊娠者于移植術(shù)后28 d B超檢查, 見妊娠囊為臨床妊娠, 否則為生化妊娠。還應(yīng)當(dāng)注意妊娠囊的數(shù)目及有無宮外孕, 特別要注意宮內(nèi)外同時妊娠的情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 以簡明統(tǒng)計軟件10.32進行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(s)表示, 采用成組t檢驗, 如方差不齊則用t’檢驗。計數(shù)資料采用兩樣本率比較(四格表),采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 A組和B組患者年齡、不孕年限、原發(fā)不孕比例、基礎(chǔ)性激素、HCG日性激素、Gn用量及天數(shù)等比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組不同黃體支持方法的實驗室及臨床指標(biāo)比較 138個新鮮周期中, 術(shù)后隨訪期間妊娠共81例, 總臨床妊娠率為58.7%(81/138)。B組的獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)、優(yōu)胚率、胚胎移植數(shù)與A組相比, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。B組的臨床妊娠率高于A組的臨床妊娠率, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05), B組的著床率、早期流產(chǎn)率與A組比較, 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

2.3 藥物不良反應(yīng) 主要指注射局部紅腫硬結(jié)炎性反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng), 甚至出現(xiàn)人工性脂膜炎。A組患者有11.7%(7/60)臀部出現(xiàn)黃體酮注射局部紅腫、硬結(jié)、壓痛, 經(jīng)局部治療后好轉(zhuǎn)。B組所有患者均未出現(xiàn)該藥物不良反應(yīng)。B組的不良反應(yīng)率明顯低于A組的不良反應(yīng)率, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

3 討論

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組患者的實驗室及臨床指標(biāo)比較

自然妊娠的婦女由于有排卵后的黃體形成, 血液中的黃體酮水平于排卵4 d后上升到一定水平, 并持續(xù)1周。胚胎著床后HCG對妊娠黃體的刺激使黃體酮分泌增加, 血液中的黃體酮水平足以支持胚胎的發(fā)育。但在輔助生育技術(shù)IVF-ET促排卵過程中, 大多使用降調(diào)節(jié)即促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)降調(diào)節(jié), 停藥后垂體分泌促性腺激素的能力未能迅速從降調(diào)節(jié)中恢復(fù), 取卵時間通常還在垂體降調(diào)節(jié)的有效時間內(nèi), 內(nèi)源性的LH還處于低水平。另外, 多卵泡發(fā)育導(dǎo)致的高雌激素水平, 及取卵時使顆粒黃體細胞減少,導(dǎo)致黃體功能不足, 致妊娠率下降。Dor J等［1］在對接受長方案治療婦女的顆粒細胞進行體外研究時, 發(fā)現(xiàn)這些顆粒細胞對HCG刺激的反應(yīng)下降, 表現(xiàn)為孕酮產(chǎn)生量的減少, 可能是取卵術(shù)中卵母細胞卵丘復(fù)合物顆粒細胞的損失, 抽出將來成為大黃體細胞的顆粒細胞, 卵巢大黃體細胞不足引起的,所以ET后有必要進行黃體支持。Cheng CK等［2］研究認(rèn)為GnRHa抑制人顆粒細胞孕激素的產(chǎn)生, GnRHa可能降低顆粒細胞對HCG的反應(yīng)。黃體功能不全與孕激素缺乏密切相關(guān),輔助生育技術(shù)是導(dǎo)致黃體功能不全的重要原因, ART周期黃體支持能有效提高妊娠率。所以黃體支持已成為垂體降調(diào)節(jié)超促排卵之后的常規(guī)步驟之一。

目前黃體支持的方案及最小有效劑量無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn), 很多中心采用較大劑量(80 mg/d或100 md/d)預(yù)防黃體功能不足,大劑量的黃體酮肌內(nèi)注射不易吸收, 長期注射易造成注射部位腫痛、炎性反應(yīng)及變態(tài)反應(yīng)等。因此有必要進行合理的個體化黃體支持, 探索應(yīng)用黃體酮的最小劑量。目前的黃體酮制劑主要有注射液、口服片劑或膠囊、陰道置膠囊、陰道置凝膠等?？诜S體酮制劑使用方便, 無痛苦, 但與其他口服藥物一樣, 存在肝臟首過效應(yīng), 黃體酮被大量代謝, 血藥濃度不穩(wěn)定, 生物利用率降低, 療效不確切, 目前多采用黃體酮口服制劑與黃體酮針劑聯(lián)合應(yīng)用［3］。由于黃體酮注射液可以達到較高的血藥濃度, 而且價格便宜, 目前的黃體支持大多使用黃體酮注射液, 劑量20 ～100 mg/d不等, 針劑能提高黃體期血清孕酮濃度, 改善黃體功能, 提高胚胎種植率和妊娠率, 改善IVF結(jié)局, 療效較為肯定。但肌內(nèi)注射黃體酮要到醫(yī)院進行, 長期用藥會給患者帶來不便, 存在不良反應(yīng)多等多種問題。據(jù)資料統(tǒng)計, 肌內(nèi)注射黃體酮吸收最好, 但黃體酮為油劑, 有報道可以引起局部嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)［4］?；颊咴谧⑸洳课患t腫, 出現(xiàn)硬結(jié), 且注射時疼痛, 每天注射不方便, 給有些患者帶來一定的痛苦和麻煩。甚至出現(xiàn)人工性脂膜炎［5］。藥物性脂膜炎的形成機制：黃體酮以油劑為溶媒, 刺激脂肪層炎性反應(yīng)。同一部位反復(fù)針刺物理作用也誘發(fā)脂膜炎。臨床表現(xiàn)：局部紅腫熱痛, 瘙癢伴觸痛明顯, 質(zhì)硬,易擴散至股外側(cè), 腰腹等非注射部位。

Zarutskie PW 等［6］Meta分析顯示陰道給黃體酮與肌內(nèi)注射黃體酮進行黃體支持, 臨床妊娠率未見明顯差別, 流產(chǎn)率無明顯差別。雪諾酮, 也稱黃體酮陰道緩釋凝膠是微?；S體酮顆粒包裹于交聯(lián)聚合體(聚卡波非)中, 聚卡波非通過氫鍵結(jié)合在陰道上皮細胞表面, 緩釋給藥, 每日只需用藥1次, 療效持久平穩(wěn)。國外學(xué)者通過體外模型實驗證實了雪諾酮的子宮首過效應(yīng), 并顯示了黃體酮濃度在子宮內(nèi)膜呈穩(wěn)定性變化［7］。研究也證實了雪諾同與陰道膠囊相比給藥更簡單、更方便、麻煩少, 患者更愿意使用［8］。龔斐等［9］研究認(rèn)為予黃體酮陰道緩釋凝膠進行黃體支持, 無論在長方案還是超長方案中, 著床率、早期流產(chǎn)率優(yōu)于安琪坦組, 超長方案中黃體酮陰道緩釋凝膠的臨床妊娠率也高于安琪坦組。遲洪濱等［10］報告了黃體酮陰道緩釋凝膠在輔助生殖技術(shù)中作為黃體支持具有滿意的療效和安全性, 相比于傳統(tǒng)給藥方式, 患者更愿接受黃體酮凝膠陰道給藥?？傮w滿意度達到89.7%。候曉紅等［11］報告了陰道予黃體酮陰道緩釋凝膠和肌內(nèi)注射黃體酮針劑兩種黃體支持方法對IVF-ET術(shù)后及凍融胚胎移植中效果相近, 黃體酮陰道緩釋凝膠更具有使用方便的優(yōu)勢。Silverberg KM等［12］研究認(rèn)為IVF-ET術(shù)后予雪諾酮8%進行黃體支持與肌內(nèi)注射黃體酮相比, 妊娠率更高。

本研究中, B組使用雪諾酮進行黃體支持與A組使用黃體酮進行黃體支持后的臨床情況比較如下, B組著床率(45±39.4)%比A組著床率(37.8±38.4)%高, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；B組的臨床妊娠率(66.7%)比A組的臨床妊娠率(48.3%)高, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；B組的早期流產(chǎn)率(5.8%)比A組的早期流產(chǎn)率(20.7%)低, 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。B組與A組藥物不良反應(yīng)方面比較, B組沒有發(fā)生注射部位紅腫, 硬結(jié), 疼痛及人工性脂膜炎等不良反應(yīng),且患者自行用藥, 使用簡便, 避免一定的痛苦和麻煩, 使黃體支持過程較舒適。可見陰道放置雪諾同進行黃體支持是有效的黃體支持方案, 在一定程度上可避免患者由于注射黃體酮產(chǎn)生的不良反應(yīng)。雪諾酮可以鎮(zhèn)靜子宮, 有效降低宮縮頻率, 從而起到松馳子宮平滑肌的作用, 可以有效降低ET時宮縮頻率, 及利用子宮首過效應(yīng), 保證子宮局部有效的黃體支持, 從而提高妊娠率。但雪諾酮所使用的費用較肌注黃體酮高, 如為避免肌內(nèi)注射引起的不良反應(yīng), 不考慮費用問題,可以提倡使用雪諾同進行黃體支持。由于回顧性分析的周期數(shù)較少, 還有待于擴大樣本量進一步研究。

［1］ Dor J, Bider D, Shulman A, et al.Effects of gonadotrophin-releasing hormone agonists on human ovarian steroid secretion in vivo and in vitro-Results of a prospective, randomized in-vitro fertilization study.Human Reprod, 2000, l5(6):1225-1230.

［2］ Cheng CK, Leung PC.Molecular biology of gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-I, GnRH-II, and their receptors in humans.Endocr Rev, 2005, 26(2):283-306.

［3］ 張韶珍, 吳青, 馮云.不同藥物體外受精一胚胎移植的黃體支持比較.同濟大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2011, 32(1):61-64.

［4］ Tavaniotou A, Smitz J, Bourgain C, et al.Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility treatments.Hum Reprod Update, 2000, 6(2):139-148.

［5］ 孫青苗, 金彥, 陳捷, 等.肌內(nèi)注射黃體酮致局部不良反應(yīng)相關(guān)因素分析.中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測, 2009, 6(5):300-302.

［6］ Zarutskie PW, Philips JA.A meta-analysis of the route of administration of luteal phase support in assisted reproductive technology: vaginal versus intramuscular progesterone.Fertil Steril, 2009 , 92(1):163-169.

［7］ Bulletti C, de Z iegler D, Flamigni C, et al.T argeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect.Hum Reprod, 1997, 12(5):1073-1079.

［8］ Simunic V, Tomic V, Tomic J, et al.Com parative study of the efficacy and tolerability of two vaginal progesterone formulations, Crinone 8% gel and Utrogestan capsules, used for luteal support.Fertil Steril, 2007, 87(1):83-87.

［9］ 龔斐, 蔡素芬, 盧光瑗.兩種陰道給藥黃體支持藥物在IVFET/ICSI后用藥的比較研究.實用婦產(chǎn)科雜志, 2012, 28(3):199-201.

［10］ 遲洪濱, 周燦權(quán), 王樹玉, 等.黃體酮陰道緩釋凝膠在IVF/ ICSI周期中作為黃體支持的初步應(yīng)用.實用婦產(chǎn)科雜志, 2012, 28(11):973-976.

［11］ 侯曉紅, 黃永剛, 張慧娜, 等.評估兩種黃體支持方法在IVF/ ICSI新鮮及凍融胚胎激素替代周期妊娠周期結(jié)局的對比研究.實用婦產(chǎn)科雜志, 2013, 29(2):152-154.

［12］ Silverberg KM, Vaughn TC, Hansard LJ, et al.Vaginal (Crinone 8%) gel vs intramuscular progesterone in oil for luteal phase support in in vitro fertilization: a large prospective trial.Fertil Steril, 2012, 97(2):344-348.

Analysis of clinical information of progesterone sustained-released vaginal gel as luteal phase support in in-vitro fertilization and intracytoplamsic sperm injection cycles

XU Li-hua, CHE Xiao-qun, SONG Li-jun, et al. Center of Reproductive Medicine, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001, China

Objective To investigate the therapeutic effect of progesterone sustained-rel eased vaginal gel( Crinone8%) as luteal phase support in in-vitro fertilization(IVF) and intracytoplamsic sperm injection( ICSI) cycles.Methods Clinical data of 138 cycles were analyzed retrospectively.They were divided into two groups according different luteal support randomly.Group A:60 cases, with progesterone as luteal support.Group B:78 cases, with Crinone 8% Gel as luteal support.Implantation rate, clinical pregnancy rate, miscarriage rate and adverse drug reaction rate were observed.Results All of the 138 cases, 81 became pregnant within the follow up.The total clinical pregnancy rates were 58.7%(81/138).The pregnancy rates of group B were significantly higher than group A.T he adverse drug reaction rate of group B was lower than gr oup A, its’differences had statistic significance(P＜0.05).There were no statistical differences between the 2 groups in implantation rate and miscarriage rate(P＞0.05).Conclusion It is an effective program with vaginal administration of Crinone 8% gel as luteal support in in- vitro fertilization-embryo transfert.It can improve clinical pregnancy rate.Furthermore, it can avoid adverse drug reaction from the injection of progesterone and use conveniently.

In-vitro fertilization-embryo transfer; Progesterone sustained-released vaginal gel; L uteal phase support

2014-03-31］

524001 湛江, 廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心