林惠文 李國明 陳榮健

基層醫(yī)院急診室內(nèi)使用瑞替普酶與小分子肝素治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效評價

林惠文 李國明 陳榮健

目的 比較瑞替普酶(rPA)與小分子肝素(依諾肝素)對急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者急診靜脈溶栓治療的臨床療效。方法 觀察2008年11月~2010年10月間在本院急診室內(nèi)接受rPA或尿激酶溶栓并輔助普通肝素或依諾肝素抗凝治療的72例STEMI患者, 在血管再通率、心臟功能恢復(fù)程度、出血不良反應(yīng)及預(yù)后等方面的差異。結(jié)果 C組(rPA+肝素)和D組(rPA+依諾肝素)溶栓再通率均明顯高于A組(尿激酶+肝素)、B組(尿激酶+依諾肝素), 且平均再通時間也明顯縮短(P<0.05)。心臟彩超提示, 治療3個月后C、D組心臟功能的恢復(fù)更為明顯。此外, B、D組輕度出血的發(fā)生率比A、C組降低(P<0.05)。結(jié)論 rPA輔助依諾肝素適合基層急診室內(nèi)進(jìn)行STEMI的靜脈溶栓治療。

瑞替普酶；依諾肝素；急性ST段抬高型心肌梗死；基層急診

急性心肌梗死(AMI)是嚴(yán)重危害人類健康和生命的疾病之一, 按照心電圖ST段的改變, 分為ST段抬高型AMI(STEMI)與非ST段抬高性AMI(NSTEMI)。STEMI在目前研究發(fā)現(xiàn)更容易誘發(fā)的惡性心律失常, 導(dǎo)致心臟性猝死［1］；其最佳治療策略是盡早、充分和持續(xù)開通梗死相關(guān)動脈［2］。公認(rèn)有效的冠狀動脈開通手段分別是經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)及溶栓治療［3］。但在基層醫(yī)院, PCI仍難以普遍應(yīng)用,而溶栓治療則具備快速、簡便、經(jīng)濟(jì)、易操作的特點, 特別在因各種原因使就診至血管開通時間延長的情況下, 溶栓法便是較好的選擇。第三代溶栓藥物瑞替普酶(rPA)已逐步在臨床推廣使用, 若聯(lián)合有效的輔助抗凝治療, 有望提高血管開通率和溶栓安全性。本研究采用隨機(jī)平行臨床對照的研究方法, 在STEMI患者接受rPA或尿激酶(UK)溶栓治療后, 給予低分子肝素或普通肝素抗凝治療, 觀察臨床療效及預(yù)后情況, 尋找在基層醫(yī)院治療STEMI的較佳實施方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究對2008年11月~2010年10月于本院住院治療的STEMI患者進(jìn)行單中心、隨機(jī)、平行對照試驗,患者的診斷符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［2］的標(biāo)準(zhǔn), 并具備溶栓指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往腦出血病史；腦血管結(jié)構(gòu)異常；顱內(nèi)惡性腫瘤；6個月內(nèi)缺血性卒中或短暫性腦缺血病史；可疑或確診主動脈夾層；慢性、嚴(yán)重、沒有得到良好控制的高血壓或目前血壓嚴(yán)重控制不良(收縮壓≥180 mmHg或者舒張壓≥110 mmHg)；活動性出血或出血體質(zhì)；3個月內(nèi)頭面部嚴(yán)重閉合性損傷；創(chuàng)傷(3周內(nèi))或者持續(xù)>10 min的心肺復(fù)蘇；3周內(nèi)進(jìn)行過大手術(shù)；終末期惡性腫瘤或嚴(yán)重肝、腎疾病；年齡≥80歲。

1.2 治療方法 給予常規(guī)口服治療心絞痛藥物(硝酸鹽類、鈣拮抗劑和受體阻滯劑等)基礎(chǔ)上, 入院后30 min內(nèi)進(jìn)行溶栓治療?；颊唠S機(jī)分為四組：A組UK+肝素, 共16例；B組UK+低分子肝素(依諾肝素), 共20例；C組rPA +肝素,共18例；D組rPA +低分子肝素(依諾肝素), 共18例。四組入選患者的年齡和性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。靜脈溶栓方案：①UK靜脈溶栓, 150萬U溶于100 ml生理鹽水, 30 min內(nèi)靜脈滴入。②rPA靜脈溶栓前, 10 U溶于5~10 ml注射用水, 2 min以上靜脈推注, 30 min后重復(fù)上述劑量1次。隨后, 兩個溶栓方案均根據(jù)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［2］分別聯(lián)合肝素或者依諾肝素抗凝治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效觀察 溶栓開始后30~120 min內(nèi)應(yīng)監(jiān)測臨床癥狀、心電圖ST段抬高和心律變化。梗死相關(guān)動脈(IRA)再通的間接判定指標(biāo)包括：①60~90 min內(nèi)抬高的sT段至少回落50%。②TnT(I)峰值提前至發(fā)病12 h內(nèi), CK-MB酶峰提前到14 h內(nèi)。③2 h內(nèi)胸痛癥狀明顯緩解。④治療后的2~3 h內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常。上述4項中, 心電圖變化和心肌損傷標(biāo)志物峰值前移最重要。冠狀動脈造影判斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)心肌梗死溶栓試驗(Thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)血流分級評價標(biāo)準(zhǔn), 溶栓后2周IRA血流TIMI 2級或3級血流表示再通, TIMI 3級為完全性再通, 溶栓失敗則梗死相關(guān)血管持續(xù)閉塞(TIMI 0~1級)。

1.3.2 心臟功能觀察 所有入選病例均在發(fā)病后1周及3個月進(jìn)行超聲心動圖檢查, 記錄左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)和射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。LVEDV和LVESV均以體表面積校正為左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)和左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)。

1.3.3 并發(fā)癥和預(yù)后 對入選的患者, 溶栓后住院期間及出院后進(jìn)行電話及門診隨訪3個月~1年, 內(nèi)容包括：出血情況、死亡、心血管死亡和心血管事件；心功能情況和心力衰竭、心絞痛和心律失常住院；接受PCI和冠狀動脈旁路移植手術(shù)(CABG)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 計數(shù)資料以百分比表示, 采用χ2檢驗。計量資料以)表示, 多組間比較采用方差分析, 正態(tài)分布的資料組間比較采用LSD或者Tukey檢驗；偏態(tài)分布資料組間比較采用Tamhane’s或Dunnett’s檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IRA再通效果的比較 溶栓后30 min和60 min時, C、D組臨床再通率均明顯高于A、B組(P<0.05), 同時C、D組的平均臨床再通時間明顯縮短, IRA再通提前約30 min。溶栓60~90 min時, 四組分別行冠狀動脈造影后, 結(jié)果提示, C、D組IRA再通率較A、B組略高(見表1)。

2.2 左心室性功能的比較 四組的LVEDVI、LVESVI和LVEF在溶栓后1周心臟彩超資料差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。但溶栓后第3個月心臟彩超隨訪結(jié)果提示, 雖然A、B組的LVEDVI和LVEF較前溶栓1周時有明顯改善, 但C、D組在LVEDVI、LVESVI和LVEF的改善程度均較A、B組明顯(P<0.05)(見表2)。

2.3 治療期并發(fā)癥的比較 四組患者在治療期間均存在不同程度的出血情況, 以輕度出血為主, 未發(fā)現(xiàn)腦出血等情況。A組出血患者有11例(91.6%), 其中牙齦出血6例, 血管穿刺處2例, 痰中帶血2例, 消化道出血1例；B組出血患者有7例(46.7%), 其中牙齦出血5例, 血管穿刺處1例, 消化道出血1例；C組出血患者有15例(93.8%), 其中牙齦出血8例,血管穿刺處2例, 痰中帶血2例, 消化道出血3例；D組出血患者有7例(43.8%), 其中牙齦出血6例, 血管穿刺處1例(見表3)。

2.4 疾病預(yù)后的比較 四組在治療后3個月及1年內(nèi)死亡及其他與心血管有關(guān)的事件發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)意義, 死亡率為(A組16.7%, B組13.3%, C組12.5%, D組12.5%), 其中8例死于心源性休克, 1例死于惡性室性心律失常, 1例死于顱內(nèi)出血。四組均無一例需要接受PCI和冠狀動脈搭橋術(shù)(見表3)。

3 討論

雖然PCI治療近年來增長迅速, 但多項研究顯示, 仍有接近40%的患者接受溶栓治療［3］。由于冠狀動脈開通的治療效果具有明顯時間依賴性, 若首次溶栓的時間超過發(fā)病后3 h,藥物溶栓治療反而更有利于減低患者的病死率［4］。因此對于不具備急診進(jìn)行PCI治療的基層醫(yī)院, 積極開展靜脈溶栓顯然極其重要。本研究的患者均在發(fā)病3 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓治療［5］, 從再通率比較中發(fā)現(xiàn), 應(yīng)用瑞替普酶作為溶栓劑的C組和D組STEMI患者, 溶栓后90 min臨床判斷再通率達(dá)到80.6%, 明顯高于應(yīng)用尿激酶的A組和B組。冠狀動脈造影判斷TIMI分級結(jié)果, 再次證實瑞替普酶對STEMI治療顯現(xiàn)出具有提高血管開通率的趨勢, 這與目前國際和國內(nèi)的臨床實驗報道一致［6,7］。同時, 經(jīng)瑞替普酶治療患者IRA再通時間比尿激酶治療提前大約30 min。由此可見, 瑞替普酶作為溶栓劑, 在IRA開通的程度還是速度上, 均比尿激酶更勝一籌。這優(yōu)勢主要源于瑞替普酶在體內(nèi)能高度選擇性地與纖維蛋白結(jié)合, 且與其擁有較長的半衰期(5~15 min)和更強(qiáng)的活性密閉可分。

此外, 急性心肌梗死發(fā)生后, 壞死心肌不協(xié)調(diào)拉長、變薄和心室擴(kuò)大等左室重塑是臨床常見的病理生理過程。心肌恢復(fù)前向血流后, 殘存的缺血心肌可否恢復(fù)收縮功能, 改善局部室壁運動, 直接影響患者未來的生存質(zhì)量。本研究在治療后1周及3月后分別對入選的患者行心臟彩超檢查, 結(jié)果顯示, 瑞替普酶治療的患者在LVEDVI、LVESVI及LVEF的改善程度均較尿激酶組明顯。雖然在1年后的隨訪結(jié)果中,各組患者在心血管事件的發(fā)生率及死亡率的差異并無統(tǒng)計學(xué)意義, 但綜上結(jié)果提示, 早期瑞替普酶溶栓治療能有效阻止左室重塑, 改善心室功能及提高左室整體收縮功能, 從而提高患者生存質(zhì)量。

另一方面, 有臨床研究提示, 使用尿激酶等溶栓劑時,若溶栓前未充分抗凝, 則溶栓后2 h出現(xiàn)纖維蛋白肽A濃度反彈性增高, 且24 h內(nèi)維持較高水平, 反而有促血栓形成趨勢［8］。那么如何選擇有效的輔助抗凝治療, 顯得至關(guān)重要。依諾肝素是以普通肝素為原料, 通過層析, 化學(xué)修飾或酶降解的方法制得, 由于其糖單位減少, 具有高抗Ⅹa活性和較低抗Ⅱa或抗凝血酶活性的特點, 且不增加血管通透性, 致出血副作用小。本研究中, 在治療STEMI血管開通率及預(yù)后方面, 依諾肝素輔助尿激酶(B組)或瑞替普酶(D組)與普通肝素組(A、C組)間的比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義, 但在出血并發(fā)癥的發(fā)生率則較普通肝素組明顯降低。相對于使用普通肝素需要頻繁監(jiān)測輸注速度以使抗凝處于治療范圍內(nèi), 依諾肝素用藥簡便易掌握, 安全性好, 不需要監(jiān)測, 基層和醫(yī)療條件較差地方的患者更能夠從中獲益。

綜上所述, 應(yīng)用瑞替普酶配合依諾肝素輔助抗凝治療STEMI, 在患者的血管開通率、左心功能恢復(fù)程度及出血不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯示明顯的優(yōu)勢, 使用簡單方便, 性價比高, 尤其適合基層醫(yī)院急診室內(nèi)和院前靜脈溶栓治療。

表1 四組患者不同時段IRA臨床和冠狀動脈造影再通率的比較

表2 四組患者各左心室心臟功能指標(biāo)的比較( x-±s)

表3 四組患者治療期并發(fā)癥及出院后不同時段預(yù)后的比較

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Efficacy of reteplase and low molecular weight heparin in patients with ST segment elevation myocardial infarction in the emergency department of primary hospital

LIN Hui-wen, Li Guo-ming, Chen Rong-jian Department of Emergency, Jiangmen Central Hospital, Jiangmen, 529070, China

Objective To observe the clinical efficacy of intravenous thrombolytic therapy using reteplase (rPA) and anticoagulant treatment using low molecular weight heparin (Enoxaparin) in patients with ST segment elevation myocardial infarction (STEMI) in the emergency department of primary hospital.Methods Seventy-two patients with STEMI admitted in our department from November 2008 to October 2010 and

rPA or urokinase (UK) accompanying with heparin or Enoxaparin.The patency of infarctrelated coronary artery assessed by unified clinical criteria or angiography, recovery of heart function analyzed by echocardiography, adverse events, various complications of myocardial infarction and mortality were observed.Results Group C (rPA+heparin) and group D (rPA+ Enoxaparin) showed the higher rates of patency and faster recanalization time in infarct-related coronary artery than group A (UK+heparin) and group B (UK+ Enoxaparin), respectively (P<0.05).The effect on recovery of heart function was greater in group C and D by rPA.Additionally, less events of hemorrhage occurred in group B and D (P<0.05).Conclusion Reteplase accompanying with Enoxaparin is an effective, reliable and safe thrombolytic therapy for the treatment of ST segment elevation myocardial infarction in the emergency department of primary hospital.

Reteplase; Enoxaparin; ST segment elevation myocardial infarction; Emergency department of primary hospital

529070 廣東省江門市中心醫(yī)院急診科

林惠文 E-mail：linhwen.2008@163.com.cn