楊曉平 杜位良

潰瘍性結(jié)腸炎的治療進(jìn)展

楊曉平 杜位良

潰瘍性結(jié)腸炎；生物治療； 益生菌；干細(xì)胞治療

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative, UC)是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病, 病變通常先累及直腸,逐漸向全結(jié)腸蔓延, 表現(xiàn)為結(jié)腸黏膜和黏膜下層連續(xù)性、彌漫性炎癥［1］。臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血樣便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身癥狀；病程多在4～6周以上, 可伴有皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼和肝膽等腸外表現(xiàn)［2］。其發(fā)病機(jī)制迄今仍未完全明了, 目前一般認(rèn)為是多因素相互作用的結(jié)果, 主要包括環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素等［3］。近年來(lái)該病在我國(guó)就診人數(shù)呈現(xiàn)逐步增加趨勢(shì), 其已成為消化系統(tǒng)常見(jiàn)病［4］。由于UC的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明, 根據(jù)2012年廣州最新IBD診斷與治療共識(shí)意見(jiàn), 其治療目標(biāo)為：誘導(dǎo)并維持臨床緩解和黏膜愈合, 防治并發(fā)癥, 改善患者生存質(zhì)量?，F(xiàn)就近幾年UC的治療進(jìn)展做一簡(jiǎn)要綜述如下。

1 常規(guī)藥物治療：UC的常規(guī)治療藥物主要有三大類, 即氨基水楊酸類, 腎上腺皮質(zhì)激素類和免疫抑制劑

1.1 氨基水楊酸類(5-ASA) 通過(guò)影響腸黏膜局部花生四烯酸代謝的一個(gè)或多個(gè)步驟綜合作用, 如抑制前列腺素合成或清除氧自由基而減輕炎癥反應(yīng)和抑制免疫細(xì)胞的免疫反應(yīng)以及促進(jìn)激活的T淋巴細(xì)胞的凋亡等, 主要用于輕中度患者活動(dòng)期或緩解期的治療［5］。最早應(yīng)用于臨床的是柳氮磺胺嘧啶(SASP), 然其不良反應(yīng)發(fā)生率較高, 新型的5-ASA,如美沙拉嗪、奧沙拉秦和5-氨基水楊酸鋅膠囊等, 不良反應(yīng)較輕, 患者多能耐受。但新型的5-ASA價(jià)格昂貴, 沒(méi)有確切的證據(jù)顯示不同的5-ASA療效上有差別［6］。故不適于普通患者首選, 對(duì)于有條件或不能耐受SASP患者可以考慮選用。因此SASP仍舊為國(guó)內(nèi)UC的主要用藥, 劉元艷等［7］通過(guò)探索UC藥物的治療規(guī)律發(fā)現(xiàn)治療UC使用頻數(shù)排在前五的西藥分別為SASP、甲硝唑、地塞米松、強(qiáng)的松和氫化可的松,也證明了這一點(diǎn)。

1.2 腎上腺皮質(zhì)激素類(GCS) 通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞激活及細(xì)胞因子分泌而發(fā)揮抗炎作用；主要用于中重度UC患者或5-ASA治療無(wú)效患者的活動(dòng)期治療。臨床常用的有地塞米松、琥珀酸氫化可的松和潑尼松等。雖然其控制病情快,效果滿意, 但其繼發(fā)性健康問(wèn)題也非常明顯。然劉寶珍等［8］通過(guò)對(duì)小劑量短療程糖皮質(zhì)激素初始治療輕中度UC患者的療效觀察表明治療是安全和有效的, 并不會(huì)增加不良反應(yīng), 這為作者治療UC提供了新的思路。最近美國(guó)FDA批準(zhǔn)Ucerise(Budesonide)緩釋片, 其為包含利用了MMX(Multi-MatriX)系統(tǒng)結(jié)腸釋放技術(shù)的皮質(zhì)類固醇布地奈德新型口服片劑, 它將廣泛應(yīng)用于臨床, 為減輕激素的副作用, 誘導(dǎo)緩解活動(dòng)性UC將大有裨益。

1.3 免疫抑制劑 也是治療UC的主要藥物之一, 通過(guò)阻斷淋巴細(xì)胞增殖、活化或效應(yīng)機(jī)制而發(fā)揮作用；常用藥物有硫唑嘌呤(AZA)、6-硫嘌呤(6-MP), 然此兩藥起效慢, 需3個(gè)月才能夠完全起作用, 故需與GCS合用待其起效后GCS逐漸減量停藥。近年來(lái)進(jìn)行的病例薈萃分析認(rèn)為6-MP和AZA是治療UC和克羅恩病(CD)的最有效藥物, 可防止復(fù)發(fā),長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)少［9］。新一代免疫抑制劑麥考酚嗎乙酯臨床應(yīng)用證據(jù)尚不多, 可考慮用于對(duì)其他免疫抑制劑過(guò)敏不耐受或無(wú)效者。

2 其他治療

2.1 生物治療 隨著對(duì)UC發(fā)病機(jī)制的研究逐漸深入, 已經(jīng)認(rèn)識(shí)到促炎細(xì)胞因子(IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α以及干擾素等)和抗炎細(xì)胞因子(IL-1ra、IL-4、IL-10)失衡在UC發(fā)病中的作用。近年來(lái)開(kāi)發(fā)了許多新的生物制劑。目前應(yīng)用最廣泛, 循證證據(jù)最豐富的是英夫利昔單抗(infliximab, IFX), 其次是阿達(dá)木單抗［10］, 通過(guò)與多種免疫反應(yīng)細(xì)胞中的促炎因子TNF-α的結(jié)合, 封閉其促炎效應(yīng)、并促進(jìn)炎癥細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮抗炎作用［11］。對(duì)于重癥和頑固性UC具有良好的治療效果, 通常用于UC的拯救性治療。段澤星等［12］應(yīng)用英夫利昔治療9例中重度患者, 5 mg/kg, 于第0、2、6周用藥, 共計(jì)3次, 在第8周時(shí)比較用藥前后患者的臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理、黏膜愈合情況,結(jié)果9例中6例達(dá)到臨床緩解, 2例治療有效, 總有效率88.9%, 腸鏡顯示5例黏膜完全愈合, 黏膜愈合率達(dá)55.6%。6例激素依賴或抵抗的UC患者4例臨床緩解, 3例黏膜完全愈合, 3例有腸外表現(xiàn)者的腸外癥狀都得到了明顯改善,觀察期間未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。新一代的皮下給藥的全人源化的抗TNF-α單克隆抗體-Simponi能與可溶性或跨膜形式的TNF-α結(jié)合, 阻止其與TNF受體結(jié)合, 從而抑制TNF的生物活性。對(duì)其他治療不響應(yīng)的中重度UC患者獲得臨床應(yīng)答和臨床緩解, 且能保持在54周內(nèi)有效。正是因?yàn)樯镏苿┝己玫呐R床效果, 有學(xué)者呼吁大大提高我國(guó)生物治療的水平。

2.2 干細(xì)胞治療 干細(xì)胞移植是目前興起的一種新的治療方法, 其主要通過(guò)兩種基本機(jī)制治療UC：一是通過(guò)移植后定植于病變腸道部位, 橫向分化為具有相應(yīng)功能的多種正常腸道細(xì)胞, 增強(qiáng)腸道上皮修復(fù)能力, 重建腸道黏膜和絨毛結(jié)構(gòu), 促進(jìn)損傷的腸黏膜恢復(fù)；二是通過(guò)復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)重新調(diào)節(jié)腸道免疫, 重建免疫耐受［13］。江學(xué)良［14］應(yīng)用非清髓臍帶血干細(xì)胞治療激素抵抗型潰瘍性結(jié)腸炎患者11例。在取得臨床緩解后將激素逐步減量至停用。結(jié)果干細(xì)胞治療后12周, 總療效評(píng)價(jià)完全緩解7例, 有效3例, 無(wú)效1例。臨床癥狀緩解情況：完全緩解7例, 部分緩解3例,無(wú)變化1例。腸鏡緩解情況：完全緩解6例, 部分緩解4例,無(wú)變化1例。組織學(xué)緩解情況：完全緩解6例, 部分緩解4例, 無(wú)變化1 例。無(wú)一例干細(xì)胞治療相關(guān)的并發(fā)癥, 隨訪12個(gè)月, 復(fù)查腸鏡, 5例完全緩解, 3例部分緩解, 2例復(fù)發(fā)。可見(jiàn)非清髓臍帶血干細(xì)胞治療激素抵抗型潰瘍性結(jié)腸炎, 短期可使患者臨床癥狀緩解, 結(jié)腸黏膜愈合, 組織學(xué)改善, 疾病活動(dòng)指數(shù)降低, 可停用皮質(zhì)激素, 是安全、有效的治療方法。雖然干細(xì)胞移植在很大程度上都還處在初級(jí)或?qū)嶒?yàn)階段, 隨著基礎(chǔ)研究的逐步深入和UC病因和發(fā)病機(jī)制的逐步闡明, 會(huì)給UC患者尤其是難治性UC患者帶來(lái)根治的希望。

2.3 高壓氧治療 楊金華等［15］采用高壓氧(HBO)綜合治療UC患者141例, 對(duì)照組給予SASP, 治療組在此基礎(chǔ)上給予高壓氧, 治療8周, 結(jié)果HBO組顯效率、總有效率分別為84.4%和100.0%, 明顯高于對(duì)照組的44.4%及76.3%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?？梢?jiàn)HB0聯(lián)合柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎療效迅速、顯著, 不良反應(yīng)少。其機(jī)制可能為：HBO改善結(jié)腸黏膜局部缺氧缺血狀態(tài), 促進(jìn)潰瘍愈合及壞死組織的修復(fù)；抑制結(jié)腸內(nèi)微需氧菌及厭氧菌生長(zhǎng)繁殖, 增加白細(xì)胞的殺菌能力和機(jī)體對(duì)微生物的防御能力；此外尚能調(diào)節(jié)皮下植物神經(jīng)系統(tǒng)的功能, 達(dá)到調(diào)節(jié)情緒, 緩解植物神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂癥狀, 阻斷了UC的腦腸病理性惡性循環(huán)。最近綻永華等［16］應(yīng)用HBO治療UC患者15例, 對(duì)照組口服巴柳氮l g/次, 4次/d, 共服用30 d, 治療組則在口服巴柳氮基礎(chǔ)上, 加用高壓氧的方法來(lái)治療, 1次/d, 10 d作為1個(gè)療程, 共3個(gè)療程。結(jié)果治療組治愈8例, 顯效4例, 有效2例, 無(wú)效1例?？傆行?3.3%, 臨床治愈率是53.3%；對(duì)照組治愈5例, 4例顯效, 3例有效, 3例無(wú)效, 總有效率是80.0%, 臨床治愈率達(dá)33.3%：治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組 , 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)?？梢?jiàn)使用高壓氧治療UC, 是一種有效的輔助治療方法, 值得臨床推廣使用。

2.4 微生態(tài)制劑 UC的發(fā)病與腸道黏膜免疫耐受的丟失有著密切聯(lián)系, 而重建免疫耐受, 恢復(fù)正常免疫對(duì)治療UC有著重要的作用［17］。而微生態(tài)制劑正是從調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫功能入手對(duì)UC進(jìn)行治療。湯紹輝等［18］進(jìn)行了一項(xiàng)益生菌對(duì)UC誘導(dǎo)緩解和維持治療療效的Meta分析, 結(jié)果顯示：①在合用傳統(tǒng)藥物基礎(chǔ)上, 益生菌組的臨床緩解率明顯高于安慰組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.28, 95%CI 0.16～0.49, P＜0.00001)；②在UC維持治療中, 益生菌組的復(fù)發(fā)率明顯低于安慰劑組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.05, 95%CI 0.01～0.20, P＜0.0001), 與美沙拉嗪組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.99, 95%CI 0.68～1.45, P=0.981)。結(jié)論認(rèn)為對(duì)于活動(dòng)期UC患者, 在應(yīng)用傳統(tǒng)藥物基礎(chǔ)上, 合用益生菌制劑可明顯提高臨床緩解率；對(duì)于緩解期患者, 益生菌制劑可作為維持治療藥物, 其療效與美沙拉嗪相當(dāng)并優(yōu)于安慰劑。

綜上所述, 目前 UC的藥物治療方法眾多, 療效各異,在具體實(shí)踐中可以靈活掌握應(yīng)用, 以有利于快速緩解臨床癥狀, 促進(jìn)黏膜愈合。但還有不少實(shí)際問(wèn)題尚需解決, 一是5-ASA治療的瓶頸問(wèn)題, 有無(wú)繼續(xù)提升有效率和治愈率的空間；二是聯(lián)合使用5-ASA制劑和小劑量GCS能快速緩解病情, 臨床上并不少見(jiàn), 效果滿意, 但是需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐從而突破激素的傳統(tǒng)使用觀點(diǎn)；最后就是加快該病的病因和發(fā)病機(jī)制的研究以及繼續(xù)完善UC發(fā)病中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)研究, 在復(fù)雜的免疫網(wǎng)絡(luò)中尋找新的治療靶點(diǎn)和在級(jí)聯(lián)反應(yīng)上游階段就能阻斷炎性反應(yīng)。這些都是醫(yī)務(wù)工作者需要努力的方向。

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646000 瀘州醫(yī)學(xué)院2012級(jí)研究生(楊曉平)；瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科教授(杜位良)