王李杰 白 莉 井方方 蘇 丹 張 婷 毛志遠(yuǎn) 焦順昌

胃原發(fā)性絨毛膜癌的臨床特點(diǎn)與治療

王李杰 白 莉 井方方 蘇 丹 張 婷 毛志遠(yuǎn) 焦順昌

目的：胃原發(fā)性絨毛膜癌（primary gastric choriocarcinoma，PGC）少見，匯總分析國內(nèi)報(bào)道的病例，探討PGC的臨床病理特點(diǎn)及診治策略。方法：報(bào)道本院2例患者，同時(shí)以“胃原發(fā)性絨毛膜癌”、“胃絨毛膜癌”、“異位絨毛膜癌”為檢索詞，電子檢索中國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，總結(jié)分析納入文獻(xiàn)的臨床資料。結(jié)果：納入14篇文獻(xiàn)，結(jié)合本院2例患者，共報(bào)道PGC患者16例，男性12例，女性4例，發(fā)病年齡42～79歲，平均年齡57.69歲；臨床表現(xiàn)主要為腹部不適（12例）；11例患者腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，HCG-β均升高；13例患者可見器官或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例患者可見2個(gè)或2個(gè)以上器官轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移主要器官為肝、胃周淋巴結(jié)、肺、腦、腹腔；PGC以潰瘍型為主，12例表現(xiàn)為潰瘍，伴壞死、出血，4例表現(xiàn)為腫物，病變可發(fā)生在胃小彎（5例），胃竇（6例），賁門（2例），胃體（3例）；PGC在組織學(xué)上常與多種腫瘤成份共同存在，其中合并腺癌7例，腺、鱗癌2例，腺癌及印戒細(xì)胞癌1例，6例為單純的絨毛膜癌成分；手術(shù)切除聯(lián)合化療是PGC的主要治療方法，14例患者經(jīng)歷了手術(shù)治療，7例患者手術(shù)后行全身化療，1例患者行單純化療；10例患者進(jìn)行隨訪，8例患者在確診后6個(gè)月內(nèi)死亡。結(jié)論：PGC是一種罕見的胃惡性腫瘤，多發(fā)于老年男性，臨床表現(xiàn)無特異性，HCG-β均升高，病理檢查可確診，早期以手術(shù)切除聯(lián)合化療為首選，晚期患者以全身化療為主，預(yù)后極差。

胃癌 絨毛膜癌 臨床特點(diǎn) 治療

胃原發(fā)性絨毛膜癌（primary gastric choriocarcinoma，PGC）是一種少見的胃惡性腫瘤，目前國內(nèi)共報(bào)道14例，均為個(gè)案病例，其臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預(yù)后缺乏全面系統(tǒng)的報(bào)道。本研究全面總結(jié)國內(nèi)期刊發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，并結(jié)合本院的2例患者，分析我國PGC的臨床病理特點(diǎn)及治療、預(yù)后，旨在提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)及診治水平。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

電子檢索中國生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索詞分別為“胃原發(fā)性絨毛膜癌”、“胃絨毛膜癌”、“異位絨毛膜癌”，檢索截止時(shí)間2013年3月31日。根據(jù)檢索結(jié)果，進(jìn)入中國醫(yī)院知識(shí)倉庫期刊全文數(shù)據(jù)庫、維普生物醫(yī)學(xué)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫等獲取全文，并追蹤所得研究的參考文獻(xiàn)，進(jìn)一步獲取文獻(xiàn)資料。

1.2 病例報(bào)道

病例1：男，55歲，2012年4月5日在本院查體，胃鏡檢查示：胃體見一巨大潰瘍性腫物，考慮胃癌，進(jìn)展期；病理示：胃體低分化鱗癌，Her-2（+++）；PET-CT：胃癌，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，胃小彎側(cè)、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2012年4月9日因并發(fā)癥在本院急診行近端胃大部切除術(shù)。術(shù)后病理：胃體潰瘍型低分化鱗狀細(xì)胞癌，腫物大小15 cm×8 cm×1.5 cm，侵及胃壁全層，伴壞死、出血，細(xì)胞體積大，核分裂像多見，腫瘤間質(zhì)血管豐富，上下切緣未見癌組織，胃小彎淋巴結(jié)見轉(zhuǎn)移癌（10/20）；免疫組織化學(xué)示：Her-1（+），Her-2（++），F(xiàn)ISH檢測(cè)未見擴(kuò)增，Ki-67（+＞75%），VEGF（+++），Top-Ⅱα（+50～75%）。術(shù)后肺部CT示：雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。5月24日行第1周期XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案化療；第2周期方案調(diào)整為貝伐珠單抗+FOLFOX（奧沙利鉑+氟脲嘧啶+亞葉酸鈣），評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展（progress of disease，PD）。7月5日行經(jīng)導(dǎo)管DSA下超選擇性肝段動(dòng)脈分支、雙側(cè)膈下動(dòng)脈化療。因血清人絨毛膜促性腺激素-β（human chorionic gonadotrop-β，HCG-β）33 911 U/L，經(jīng)北京多家醫(yī)院病理會(huì)診，確診為胃原發(fā)性絨癌伴腺癌、鱗癌，HCG（+），Her-2（+++）。7月20日行EMA-CO（依托泊苷+放線菌素D+甲氨蝶呤+長春新堿+環(huán)磷酰胺）方案化療3個(gè)周期，評(píng)價(jià)為PD；9月17日調(diào)整為“三槍”方案（依托泊苷+放線菌素D+氟脲嘧啶+亞葉酸鈣）化療1周期，評(píng)價(jià)為PD。10月22日調(diào)整方案為曲妥珠單抗+索拉非尼。10月24日腦CT示：腦多發(fā)轉(zhuǎn)移?；颊哂谛g(shù)后7個(gè)月死亡。

病例2：女，50歲，患者2012年1月咳嗽，肺部CT示：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移；腹部CT示：胃癌，腹腔及肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤（圖1）；胃鏡示：胃體與胃竇交界處見巨大潰瘍；病理示：胃體低分化腺癌。1月11日行DCF（多西他賽+順鉑+氟脲嘧啶）方案化療2個(gè)周期，評(píng)價(jià)部分緩解（partial response，PR）。2月23日繼續(xù)DCF化療2個(gè)周期，評(píng)價(jià)PR。4月13日繼續(xù)DCF化療2個(gè)周期，評(píng)價(jià)PD。7月20日調(diào)整方案EOX（奧沙利鉑+表柔比星）化療1個(gè)周期，評(píng)價(jià)PD。9月5日行肝臟TACE治療。12月6日腹部CT示：肝臟病灶較前增大。行肝臟占位穿刺活檢，病理：胃原發(fā)性絨毛膜癌，AFP（+），HCG（+），血HCG-β 114 168.00 U/L（0～5 U/L）。12月30日行尼妥珠單抗靜脈化療+肝臟TACE治療，評(píng)價(jià)為PD。2013年1月13日行貝伐珠單抗+伊立替康化療2個(gè)周期，評(píng)價(jià)未PD?；颊哂?013年3月死亡，確診后生存14個(gè)月。

1.3 質(zhì)量評(píng)估與數(shù)據(jù)提取

對(duì)檢索到的每一篇文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)一納入，納入的文獻(xiàn)全文閱讀，摘錄文獻(xiàn)中患者的性別、年齡、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像檢查、病理、治療過程、并發(fā)癥、隨訪等信息，建立資料數(shù)據(jù)庫。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料以均數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示；組間率的比較采用Fisher精確概率檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

文獻(xiàn)檢索共發(fā)現(xiàn)14篇文獻(xiàn)，均為個(gè)案病例報(bào)道，結(jié)合本院2例患者，共報(bào)道PGC患者16例，其中男性12例，女性4例，男女比例為3∶1，發(fā)病年齡42～79歲，平均年齡57.69歲，中位年齡57歲。PGC患者以消化道癥狀為主，首發(fā)癥狀為腹痛者12例（12/16），其中1例合并黑便，吞咽困難、厭食、咳嗽、體檢就診各1例，結(jié)果見表1。部分患者報(bào)道了腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)，主要檢測(cè)指標(biāo)為血清HCG-β升高8例、AFP升高3例、CEA升高1例、CA-125升高3例、尿HCG 3例。

2.2 治療

手術(shù)切除聯(lián)合化療是PGC的主要治療方法，根據(jù)腫瘤部位和分期采取不同的手術(shù)方式。14例患者經(jīng)歷了手術(shù)治療，行胃根治性切除者8例，2例患者行胃姑息性切除，2例患者行胃腫瘤切除聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶切除，2例患者行剖腹探查。7例患者手術(shù)后行全身化療，1例患者行單純化療，1例患者未經(jīng)治療。化療方案選擇不一，多數(shù)患者使用了多個(gè)治療方案，包括DCF、EMA/CO、MAC、XELOX、FOLFOX等，靶向藥物包括曲妥珠單抗、索拉非尼、貝伐珠單抗。2例肝轉(zhuǎn)移患者行TACE治療。

2.3 病理特點(diǎn)

PGC以潰瘍型為主，12例（12/16）表現(xiàn)為潰瘍，表面伴壞死、出血，4例表現(xiàn)為腫物，病變可發(fā)生在胃小彎（5例），胃竇（6例），賁門（2例），胃體（3例）。PGC在組織學(xué)上常與多種腫瘤成份共同存在，其中合并腺癌7例，腺、鱗癌2例，腺癌及印戒細(xì)胞癌1例，6例為單純的絨毛膜癌成份。癌細(xì)胞浸潤胃壁全層，絨毛膜癌主要表現(xiàn)為細(xì)胞滋養(yǎng)葉細(xì)胞、合體滋養(yǎng)葉細(xì)胞，無絨毛結(jié)構(gòu)，細(xì)胞體積大，多形性，嗜酸性空泡狀，核分裂像多見，腫瘤間質(zhì)血管豐富，多伴壞死、出血。腫瘤多侵犯周圍組織，多伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴管、血管內(nèi)可見癌栓。HCG是絨毛膜癌的特異性指標(biāo)，12例患者行HCG的免疫組化檢測(cè)，均為強(qiáng)陽性（圖2）。

圖1 病例2治療過程中影像學(xué)檢查Figure 1 Imaging examinations during the treatment of Case 2

2.4 隨訪

PGC進(jìn)展快，預(yù)后差，10例患者進(jìn)行隨訪，8例患者在確診后6個(gè)月內(nèi)死亡。

表1 國內(nèi)報(bào)道的胃原發(fā)性絨毛膜癌病理特點(diǎn)及治療與預(yù)后Table 1 Clinical characteristics,treatment,and prognosis of PGC in China

圖2 胃原發(fā)性絨毛膜癌伴腺癌肝轉(zhuǎn)移病灶Figure 2 Liver metastases of PGC with adenocarcinoma

3 討論

胃原發(fā)性絨毛膜癌非常罕見，1905年Davidsohn首次報(bào)道，迄今日本報(bào)道較多，歐美國家鮮有報(bào)道，中國國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道16例，均為個(gè)案報(bào)道。國內(nèi)報(bào)道的16例患者中，男性12例，女性4例，發(fā)病年齡42～79歲，平均年齡57.69歲，中位年齡57歲。與國外報(bào)道一致，日本的研究顯示［15］，PGC好發(fā)于老年男性，男女比例為2.3∶1，男性平均年齡62.4歲，女性平均年齡54.8歲。

3.1 PGC臨床病理特點(diǎn)

PGC的組織起源與發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。目前存在多種推測(cè)［16］，如腹部的異位性索學(xué)說，性腺原發(fā)絨毛膜癌的延遲轉(zhuǎn)移學(xué)說，畸胎瘤學(xué)說，胃癌多能干細(xì)胞學(xué)說。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PGC可能起源于胃腺癌細(xì)胞的去分化［16］，主要依據(jù)是大多數(shù)絨毛膜癌中合并腺癌，在共存的腺癌和絨毛膜癌中，可以觀察到腺癌向絨毛膜癌轉(zhuǎn)化的各種成份。其次，PGC的發(fā)病年齡、性別比例、地域分布等流行病學(xué)特點(diǎn)也支持去分化學(xué)說。

胃原發(fā)性絨毛膜癌大體上以潰瘍型為主，病變主要發(fā)生于胃小彎、胃竇部，多伴有出血、壞死。PGC易發(fā)生周圍淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移，主要為肝、肺、腦、腹腔等。與胎盤絨癌相似，PGC主要由細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞和合體滋養(yǎng)層細(xì)胞組成，少數(shù)病例還可見中間型滋養(yǎng)層細(xì)胞，腫瘤間質(zhì)較少，血管豐富，多伴有出血、壞死。大多數(shù)絨毛膜癌與多種成份共存，潰瘍邊緣以低分化腺癌、鱗癌、印戒細(xì)胞癌等為主，潰瘍中心以絨毛膜癌為主，腫瘤細(xì)胞胞漿豐富，呈嗜酸性，核大，多邊形，核分裂像多見。免疫組織化學(xué)中，絨癌細(xì)胞均表達(dá)HCG，合并的腺癌成分CEA表達(dá)陽性［17］。

3.2 PGC的診斷和治療

胃原發(fā)性絨毛膜癌的診斷較為困難，常出現(xiàn)誤診和漏診，多數(shù)為術(shù)后病理診斷或尸檢確診，主要有幾方面原因：1）PGC發(fā)病率低，國內(nèi)僅報(bào)道16例，國外不足100例，多發(fā)生于老年男性，而絨毛膜癌主要發(fā)生于年輕女性，這些流行病學(xué)特點(diǎn)未能引起臨床工作者的足夠重視；2）患者主要表現(xiàn)為腹痛、厭食、黑便等消化系統(tǒng)癥狀，無特異性；3）胃鏡檢查可發(fā)現(xiàn)PGC以潰瘍型為主，主要發(fā)生于胃小彎，伴有出血、壞死，與常見的胃癌特點(diǎn)相仿；4）絨毛膜癌常與腺癌、鱗癌、印戒細(xì)胞癌等成份共存，在腫瘤邊緣以腺癌為主，中心以絨毛膜癌為主，因此胃鏡檢查時(shí)難以取到足夠的腫瘤成份；5）絨毛膜癌的特異性腫瘤標(biāo)志物為HCG-β，臨床工作中胃癌通常檢測(cè)CEA、CA125等指標(biāo)，多發(fā)生漏診。

胃原發(fā)性絨毛膜癌病例極少，同時(shí)具有胃癌和絨毛膜癌的生物學(xué)特點(diǎn)，目前無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。手術(shù)切除的作用值得商榷，本研究中胃癌根治性切除的患者未取得良好的預(yù)后，多在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)死亡；姑息性手術(shù)的患者多在3個(gè)月內(nèi)死亡。對(duì)于早期患者，術(shù)后很快發(fā)現(xiàn)肝、肺轉(zhuǎn)移，可能與絨毛膜癌易血行轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)有關(guān)。絨毛膜癌對(duì)化療敏感，原發(fā)于胚胎的絨毛膜癌通過大劑量化療可得到根治，本研究中1例女性患者經(jīng)單純化療，生存期超過1年。國外也報(bào)道用5-FU和CDDP方案治療1例胃原發(fā)性絨癌，結(jié)果生存54個(gè)月［18］。PGC易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移灶血供豐富，經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）可作為治療選擇。本院2例患者經(jīng)TACE治療后，肝轉(zhuǎn)移灶周圍碘油聚集明顯，腫瘤控制較好。因此，對(duì)于早期患者，根治性胃切除聯(lián)合術(shù)后化療可能對(duì)患者有益；局部晚期患者，先行全身化療，盡可能殺滅易轉(zhuǎn)移或已血行轉(zhuǎn)移的絨毛膜癌成分，再行根治性手術(shù)切除，術(shù)后聯(lián)合放化療，可能延長患者生存期；晚期腫瘤患者，應(yīng)以全身化療主，肝轉(zhuǎn)移患者可根據(jù)肝內(nèi)病灶血供狀況選擇經(jīng)肝動(dòng)脈介入栓塞治療。

化療方案的選擇需要探討。已報(bào)道的化療方案［4-5、7、13、15］包括絨毛膜癌常用方案 EAP、EMA/CO、BEP、VIP、MAC，以及胃癌常用方案mFOLFOX、XELOX、DCF、FOLFIRI、S-1/CDDP、5Fu/CDDP、Capecitabine、EP等，治療效果無法評(píng)價(jià)，目前尚無Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)或推薦的治療方案。HCG是絨毛膜癌的特異性腫瘤標(biāo)志物，對(duì)其診斷、預(yù)后有指導(dǎo)意義，而且與體內(nèi)絨毛膜癌的負(fù)荷成正相關(guān)，定期監(jiān)測(cè)HCG對(duì)化療方案選擇非常重要，病例1患者血清HCG隨治療及療效而呈HCG曲線變化。胃原發(fā)性絨毛膜癌多合并腺癌、鱗癌等成份，二者的化療方案不完全相同，結(jié)合PGC的臨床病理特點(diǎn)，對(duì)于早期患者的術(shù)后輔助治療，絨毛膜癌方案和胃癌方案均可，建議選擇不良反應(yīng)較小的方案；對(duì)于局部晚期的患者，建議選擇絨毛膜癌方案，盡可能緩解腫瘤負(fù)荷和殺滅血液中的腫瘤成分，爭(zhēng)取根治性手術(shù)；對(duì)于晚期腫瘤患者，建議首選絨毛膜癌方案，根據(jù)治療效果及HCG狀態(tài)調(diào)整方案，病情緩解后可選用不良反應(yīng)較小的方案維持治療。

靶向治療鮮見報(bào)道，可根據(jù)腫瘤的分子生物學(xué)特點(diǎn)，積極尋找特異性靶點(diǎn)，合理選用靶向藥物。To-GA試驗(yàn)證實(shí)Trastuzumab可延長Her-2高表達(dá)胃癌患者的生存期，Her-2高表達(dá)的PGC患者也可以嘗試。胃絨癌肝轉(zhuǎn)移灶富血供的特點(diǎn)為抗血管靶向藥物的應(yīng)用奠定理論基礎(chǔ)。

3.3 PGC的預(yù)后

本病進(jìn)展迅速，預(yù)后很差，66.7%的患者在確診后12個(gè)月內(nèi)死亡。日本一項(xiàng)53例患者的病例回顧性分析認(rèn)為［15］，PGC的預(yù)后可能與性別、年齡、浸潤深度、腫瘤大小、組織學(xué)成分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、是否化療等因素相關(guān)，其中是否根治性手術(shù)、肝轉(zhuǎn)移、是否化療與總生存期相關(guān)。

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（2013-06-03收稿）

（2013-11-25修回）

Analysis of the clinical characteristics and treatment of primary gastric choriocarcinoma

Lijie WANG,Li BAI,Fangfang JING,Dan SU,Ting ZHANG,Zhiyuan MAO,Shunchang JIAO

Li BAI;E-mail address:baili0795@yahoo.com
Department of Oncology,Chinese PLAGeneral Hospital PLAMedical School,Beijing 100853,China.

Objective:Primary gastric choriocarcinoma(PGC)is a rare tumor.This study aimed to analyze cases reported in Chinese and two cases in our hospital.This study was also conducted to investigate the clinical characteristics and treatment of PGC.Methods:The Chinese Medical Current Contents and China Biology Medicine database was retrieved with the following terms:primary gastric choriocarcinoma,stomach choriocarcinoma,and ectopic choriocarcinoma.The clinical data in published literature were retrospectively analyzed.Two cases from our hospital were also retrospectively analyzed.Results:A total of 16 patients with PGC(14 case studies and 2 cases from our hospital)were included in this study.The average age of the patients was 57.69 years(ranging from 42 years to 79 years).Among the 16 patients,4 were females and 12 were males.The main clinical manifestation was abdominal discomfort(12/16).Laboratory and imaging tests were non-specific,but HCG-β in all of the patients increased(11/11).Organ or lymph node metastasis was found in 13 patients,including 6 cases in which two or more organs showed metastasis.These organs were primarily the liver,the stomach lymph nodes,the lungs,the brain,and the abdominal cavity.Pathological examination results showed that 12 of the 16 cases displayed ulcers with necrosis and hemorrhage.The four remaining cases manifested lesions.Lesions may occur in the stomach lesser curvature(5 cases),stomach sinus(6 cases),cardiac(2 cases),and gastric body(3 cases).The histological components of PGC co-existed with other factors,such as adenocarcinoma(7 cases),adenocarcinoma and squamous(2 cases),adenocarcinoma and a signet ring cell(1 case),or pure choriocarcinoma(6 cases).Surgery combined with chemotherapy was the main treatment.A total of 14 patients underwent surgical operations.Among these patients seven underwent chemotherapy after surgery and one underwent chemotherapy.Among the 10 patients who were followed up,8 died within six months after diagnosis.Conclusion:PGC is a rare stomach cancer with poor prognosis and primarily affects older men.No characteristic clinical manifestations were observed,but HCG-β as a specific serum tumor biomarker increased in all of the affected patients.Histological components co-existed with other stomach cancers.Surgical excision combined with chemotherapy was the preferred treatment in early stages,and systemic chemotherapy was the recommended treatment in advanced stages.

gastric cancer,choriocarcinoma,clinical characteristic,treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20130871

中國人民解放軍總醫(yī)院腫瘤科（北京市100853）

白莉 baili0795@yahoo.com

（本文編輯：楊紅欣）

王李杰 博士，主要研究方向?yàn)橄到y(tǒng)腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

E-mail：lijie820623@sina.com