王本文，戴啟明，馬根山

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴(yán)重階段。在多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活下促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，又進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子等，再促使心肌重構(gòu)，形成惡性循環(huán)[1]。早期絕大多數(shù)以急性液體潴留為表現(xiàn)的心衰患者對利尿劑治療敏感，但隨著充血性心衰的進(jìn)展和利尿劑的長期使用交感神經(jīng)系統(tǒng)會被過度激活，尤其是增加的腎交感神經(jīng)的活性可使腎血管阻力增加、腎素水平升高和鈉水潴留而致體內(nèi)液體容量過剩，從而導(dǎo)致利尿劑抵抗的產(chǎn)生，使得心衰控制困難[2- 3]。本研究就是要通過對心衰患者進(jìn)行雙側(cè)腎交感神經(jīng)消融局部阻滯腎神經(jīng)的方法，來治療慢性難治性充血性心衰。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇10例慢性充血性心衰患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：紐約心血管協(xié)會NYHA心功能分級達(dá)Ⅲ～Ⅳ級并伴有難治性容量負(fù)荷過重，表現(xiàn)為左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%、全身水腫、腹水、胸腔積液或水腫>2+，并且對常規(guī)藥物治療反應(yīng)差，沒有其他明顯的腎臟病變和腎功能不全的理由(如糖尿病腎病、慢性腎炎和慢性腎臟疾病CKD 4期以上等)。10例患者年齡為47～75歲，平均(62±10)歲，男性8例，女性2例。其中擴(kuò)張型心肌病5例，缺血性心肌病3例(均經(jīng)皮冠狀動脈造影證實為三支彌漫性病變)，高血壓性心臟病2例。所有患者均經(jīng)二維超聲心動圖檢查證實為全心擴(kuò)大，LVEF<40%。所有患者均使用袢利尿劑治療，9例患者使用ACEI類或ARB類藥物治療，7例使用硝酸酯類藥物，3例使用β受體阻滯劑治療。

1.2 治療方法

所有操作均在心內(nèi)科導(dǎo)管室進(jìn)行，術(shù)前予以鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛，消毒后經(jīng)皮股動脈穿刺建立治療通道后首先進(jìn)行雙腎動脈造影，排除解剖結(jié)構(gòu)異常后在透視引導(dǎo)下通過引導(dǎo)導(dǎo)管引入射頻消融電極至一側(cè)腎動脈遠(yuǎn)端，逐漸回撤。在回撤至腎動脈開口的過程中環(huán)形旋轉(zhuǎn)電極頭，沿著動脈壁在不同位置腎動脈內(nèi)壁上進(jìn)行4～6點的縱向及環(huán)形間斷的局部射頻消融，每個位置的治療時間持續(xù)2min，消融的能量為8～12W，每次射頻消融治療點的間隔≥5mm。一側(cè)腎動脈完成后再用同樣的方法進(jìn)行對側(cè)腎動脈的治療，消融完畢后再次行雙側(cè)腎動脈造影排除腎動脈夾層可能。術(shù)后拔除股動脈鞘，壓迫止血，平臥24h。所有患者術(shù)后繼續(xù)前述抗心衰口服藥物治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者呼吸困難及水腫癥狀的改善，是否存在假性動脈瘤、心律失常、少尿等手術(shù)相關(guān)不良并發(fā)癥表現(xiàn)。連續(xù)檢測患者消融術(shù)前和術(shù)后的心電、心率、血壓和尿量。在腎神經(jīng)消融術(shù)前24h和術(shù)后24h分別抽血檢測血清電解質(zhì)、血肌酐和血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素，包括血清兒茶酚胺、腎素、醛固酮、血管緊張素Ⅱ及腦鈉肽，血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素采用放射免疫方法進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本實驗結(jié)果使用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件處理，實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.5 隨訪

通過門診隨訪或電話隨訪的方式了解患者呼吸困難及水腫癥狀的改善，1個月后復(fù)查心臟超聲，以了解LVEF變化情況。

2 結(jié) 果

接受腎神經(jīng)消融術(shù)后患者的呼吸困難、水腫等心衰癥狀明顯改善，心率、平均動脈壓無明顯變化，患者尿量較術(shù)前明顯增加，患者血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素包括血清兒茶酚胺、腎素、醛固酮、血管緊張素Ⅱ及腦鈉肽明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)中及術(shù)后未發(fā)現(xiàn)明顯心律失常、少尿、腎動脈夾層等并發(fā)癥。見表1。

表1經(jīng)皮腎神經(jīng)消融術(shù)術(shù)前、術(shù)后各項指標(biāo)的變化

時 間心率/次·min-1平均動脈壓/mmHg24h尿量/ml腎素/μg·L-1·h-1血管緊張素Ⅱ/μg·L-1醛固酮/ng·L-1腦鈉肽/pg·L-1多巴胺/pg·ml-1腎上腺素/pg·ml-1去甲腎上腺素/pg·ml-1消融術(shù)前75±896±121890±2493.8±2.4139±25165±42542±14661±4125±17227±66消融術(shù)后73±1090±112135±2962.5±1.996±16112±36421±18752±3818±13188±52P值0.5260.2170.0020.0180.0070.0050.0040.015 0.0090.013

術(shù)后1個月復(fù)查心臟彩超LVEF(43.9%+2.7%)較術(shù)前(37.5%±3.6%)相比有明顯提高，P=0.01，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，隨訪患者未出現(xiàn)明顯手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，無猝死、惡性心律失常、心衰加重等主要心血管不良事件發(fā)生。

3 討 論

導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心肌重構(gòu)，心肌重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制造成心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。在初始的心肌損傷以后，腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，多種內(nèi)源性的神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子激活，其長期、慢性激活促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，又進(jìn)一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子等，再促使心肌重構(gòu)，形成惡性循環(huán)。慢性心衰中常有水鈉潴留表現(xiàn)，予以利尿劑治療可緩解心衰患者呼吸困難、水腫等液體量過多表現(xiàn)[4]。隨著心衰的進(jìn)展和長期利尿劑的使用，將會出現(xiàn)利尿劑不敏感，導(dǎo)致無法清除體內(nèi)過剩的液體容量，產(chǎn)生利尿劑抵抗，使心衰難以控制[5]。利尿劑抵抗與交感神經(jīng)過度激活等因素有關(guān)，在慢性心衰的晚期常存在交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，尤其是增加的腎交感神經(jīng)的活性可使腎血管阻力增加、腎素水平升高和鈉水潴留，腎功能下降，利尿劑難以到達(dá)正常血藥濃度，從而產(chǎn)生利尿劑抵抗。為治療利尿劑抵抗而住院的患者通常需要靜脈應(yīng)用影響心肌收縮力的藥物和其他一些有導(dǎo)致心律失常、低血壓和死亡風(fēng)險的藥物[6- 7]。利尿劑抵抗與增加的死亡率、猝死、泵衰竭死亡獨立相關(guān)。

在心衰的治療上，從短期血流動力學(xué)、藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長期的、修復(fù)性的策略，目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。心衰的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對心肌重構(gòu)的機(jī)制防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率。近幾年抑制心衰中過度激活的交感神經(jīng)活性及RAAS系統(tǒng)活性已經(jīng)成為心衰治療的重點[8]。歐美和中國心衰指南中均將神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑等作為基本治療。同時，在針對心衰液體量過多的治療上也不斷推出了新的藥物及方法。對于難治性心衰國內(nèi)外目前有部分關(guān)于重組人腦利鈉肽及左西孟旦的報道，可見一定成效，但作用時間短、價格昂貴，不能推廣，且對心衰的遠(yuǎn)期預(yù)后沒有直接影響[9]。 因此，是否能長久有效地降低過度激活的交感神經(jīng)活性、改善利尿劑抵抗、緩解患者心衰表現(xiàn)、提高生存質(zhì)量、改善心衰預(yù)后成為目前治療慢性心衰的熱點。

近幾年，國外曾進(jìn)行一項大規(guī)模臨床試驗(MOXCON)發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用中樞性交感神經(jīng)抑制劑Moxonidine SR來減低心衰患者的全身交感神經(jīng)活性，可使全身的去甲腎上腺素水平降低50%，患者心衰癥狀好轉(zhuǎn)，但是死亡率卻增加，這項試驗因治療組出現(xiàn)較多的死亡病例而提前終止。有報道已證實，局部腎交感神經(jīng)活性的增加在全身交感神經(jīng)活性增加中起了非常重要的作用[10]。2006年我院通過對10例慢性心衰伴容量負(fù)荷過重的患者采用經(jīng)皮穿刺注射局麻藥的方法來阻滯一側(cè)腎臟交感神經(jīng)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后患者的尿量、尿鈉排泄率較阻滯前明顯增加，呼吸困難和浮腫明顯減輕，而心率和血壓無明顯變化；患者的血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平較腎神經(jīng)阻滯前明顯降低[11]。該方法類似于周圍神經(jīng)阻滯，其機(jī)理主要是通過降低腎臟交感神經(jīng)的活性減少腎素分泌、擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量，使尿量增加、減少液體潴留、降低心臟的容量負(fù)荷、改善患者的心功能和臨床癥狀，以達(dá)到治療心衰和利尿劑抵抗目的，但持續(xù)時間很短。

因為心衰的發(fā)病機(jī)制與高血壓的發(fā)病機(jī)制存在很多相同的機(jī)理，所以我們在治療心衰的研究上借鑒高血壓的某些特殊治療方法。近年來，具有突破性的治療頑固性高血壓的方法是使用選擇性的腎交感神經(jīng)去神經(jīng)化療法，通過對雙側(cè)腎動脈螺旋形多點釋放射頻電磁波能量，透過腎動脈內(nèi)膜對多數(shù)處于外膜的腎交感神經(jīng)束實施消融，以微創(chuàng)方式選擇性進(jìn)行交感神經(jīng)切除，成為了治療頑固性高血壓的很有發(fā)展前途的療法，此方法已經(jīng)大量的臨床試驗證明安全有效。在心衰治療方面，Schlaich等的臨床研究發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)腎去交感神經(jīng)治療后，雙腎局部的去甲腎上腺素釋放水平較術(shù)前有明顯下降，術(shù)后1年隨訪時其體內(nèi)的去甲腎上腺素釋放水平較術(shù)前下降了42%。同時，隨訪1年后患者心臟核磁共振提示左心室重量較術(shù)前下降了15g，心臟體表分布分?jǐn)?shù)較術(shù)前亦有所下降。Davies等通過對7例心力衰竭患者術(shù)后6個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，去腎交感神經(jīng)治療對心力衰竭癥狀有明顯改善，且6min步行距離有顯著增加。以上為本實驗的進(jìn)行打下了理論及臨床基礎(chǔ)，本實驗的進(jìn)行已通過了我校醫(yī)學(xué)院倫理委員會的同意。本實驗通過經(jīng)皮腎交感神經(jīng)射頻消融可以長久地減弱交感神經(jīng)活性，患者的尿量較消融術(shù)前明顯增加，呼吸困難和浮腫明顯減輕，而心率和血壓變化不大；患者的血漿神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平較腎神經(jīng)消融前有明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。通過1個月后復(fù)查心彩超觀察LVEF變化，期間用藥較術(shù)前未有明顯變化，提示左室收縮能力的改善與手術(shù)直接相關(guān)。這說明應(yīng)用該療法不但能夠緩解一些伴利尿劑抵抗的難治性心衰的癥狀，而且能夠降低血漿中的神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平，對患者全身的血流動力學(xué)也無不良影響，有望改善患者的預(yù)后。但本實驗也存在一定的局限性：首先樣本例數(shù)偏少;其次因本實驗為有創(chuàng)性操作，且結(jié)合我國實際國情無法做到隨機(jī)雙盲，故未設(shè)立對照組，僅予以自身前后對照研究;再次，存在其他實驗相關(guān)干擾因素，如患者依從性、藥物及其他因素干擾以及患者對手術(shù)耐受程度不同導(dǎo)致消融時間長短不一;另外該實驗隨訪時間較短，未能觀察遠(yuǎn)期療效及預(yù)后。但總而言之，參加實驗的患者術(shù)前術(shù)后的癥狀及相關(guān)檢查數(shù)據(jù)改善，在一定程度上支持了實驗的可行性及有效性，通過繼續(xù)擴(kuò)大樣本量的實驗可繼續(xù)提供相關(guān)的有效證據(jù)，為廣大中重度心衰患者特別是伴有利尿劑抵抗的人群找到一個合適的治療方法。

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