王玲 王瑞英 張彥莉 李麗

臨床研究

慢性心力衰竭患者CA125和TNF-α水平的變化及臨床意義

王玲 王瑞英 張彥莉 李麗

作者單位：030001 山西省太原市，山西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科

目的 探討慢性心力衰竭患者血清糖類抗原-125（CA125）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平與心功能及結(jié)構(gòu)的關(guān)系。方法 收集慢性心力衰竭（CHF）患者128例作為觀察組，按NYHA標(biāo)準(zhǔn)分為心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。另選同期健康體檢者42名作為對照組。采用微粒子酶聯(lián)免疫化學(xué)發(fā)光法檢測所有患者血清CA125濃度，酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定TNF-α濃度，同時采用彩色多普勒超聲診斷儀測定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。結(jié)果 ①與對照組比較，不同心功能分級CHF患者TNF-α、CA125及LVEDD明顯升高，LVEF明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且TNF-α和CA125水平隨心功能分級增高而升高。治療后TNF-α與CA125水平隨心衰控制好轉(zhuǎn)而顯著下降，LVEF隨心衰控制好轉(zhuǎn)而顯著上升。②CA125、TNF-α與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與LVEDD呈正相關(guān)（P＜0.05）。③不同病因慢性心力衰竭患者血清中TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；CA125水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且其濃度在擴張型心肌?。竟谛牟。靖哐獕盒呐K?。撅L(fēng)濕性心臟病。結(jié)論 慢性心力衰竭患者血清中CA125和TNF-α水平高，并可作為反映心力衰竭診斷嚴(yán)重程度的輔助指標(biāo)。

心力衰竭； 糖類抗原-125； 腫瘤壞死因子-α； 心功能； 左心室射血分?jǐn)?shù)； 左心室舒張末期內(nèi)徑

慢性心力衰竭為臨床心血管常見疾病之一，嚴(yán)重危害老年人的健康。發(fā)生心力衰竭時體內(nèi)多種生化標(biāo)志物及炎性因子隨其病理、生理變化而改變[1-3]。近年來，國內(nèi)外陸續(xù)報道，血清糖類抗原125（CA125)和腫瘤壞死因子-α（TNF-α)水平與慢性心力衰竭（CHF）的嚴(yán)重程度、療效評價及預(yù)后有關(guān)[4-8]。本研究通過測定CHF患者血清CA125、TNF-α水平，旨在探討CA125、TNF-α水平與心功能分級及基礎(chǔ)病因的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2012年1月至2013年12月慢性心力衰竭患者128例作為觀察組。所有患者均嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會2007年發(fā)布的《慢性心力衰竭診斷治療指南》進(jìn)行診斷。其中男性74例，女性 54 例，年齡 58～74（69.78±10.13）歲；病程為9個月至12年，平均（4.6±1.6）年。按紐約心功能分級標(biāo)準(zhǔn)（NYHA）分為心功能Ⅱ級41例、Ⅲ級37例、Ⅳ級50例；按基礎(chǔ)病因分為冠心病59例、高血壓心臟病38例、擴張型心肌病20例、風(fēng)濕性心臟病11例。所有患者均排除急性心肌梗死、甲狀腺功能異常、慢性阻塞性疾病、結(jié)核性疾病、糖尿病、肝腎功能衰竭、腫瘤、近1個月內(nèi)有重大創(chuàng)傷、手術(shù)、感染、血液病等。選取同期在本院進(jìn)行健康體檢者42名作為對照組，其中男性23名，女性19名，年齡 50～76（69.24±9.73）歲。對照組與觀察組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 檢測方法 所有受試者均于入選后次日空腹采集靜脈血6 ml（K3-EDA抗凝，BD真空采血管）。分離血清后，采用微粒子酶聯(lián)免疫化學(xué)發(fā)光法檢測CA125濃度，采用酶聯(lián)免疫法（ELISA）測定TNF-α濃度。于心力衰竭控制后復(fù)查CA125及TNF-α水平，比較心衰控制前后CA125及TNF-α水平的變化。應(yīng)用美國（GE）公司Vivid7 Dimension全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀測定左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD，mm）及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），LVEF＞50%為正常值。所有受試者在受試前均簽署知情同意書，并向患者交代相關(guān)測試方法。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料均以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析；治療前后比較采用t檢驗；兩變量間關(guān)系采用Pearson。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 不同心功能組患者CA125、TNF-α水平及心臟功能、結(jié)構(gòu)的比較（±s）

表1 不同心功能組患者CA125、TNF-α水平及心臟功能、結(jié)構(gòu)的比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與心功能Ⅱ級組比較，bP＜0.01；與心功能Ⅲ級組比較，cP＜0.05；與治療前比較，dP＜0.05

CA125（U/ml） TNF-α（ng/L） LVEF（%） LVEDD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 11.49±4.31 - 16.24±3.18 - 61.79±6.84 - 49.38±3.51 -心功能Ⅱ級組 41 28.78±10.13a16.26±5.83d19.38±3.67a7.69±2.46d49.82±5.71a57.68±7.23d52.89±3.87a51.16±4.09d心功能Ⅲ級組 37 63.17±21.31ab38.67±10.78d24.68±4.32ab9.12±2.32d45.13±5.18ab53.34±7.06d55.71±4.34ab55.56±4.68d心功能Ⅳ級組組別 例數(shù)50 179.63±43.72abc86.78±28.16d27.19±4.18abc10.89±2.89d41.32±4.63abc50.65±6.85d58.53±4.16abc56.85±4.57d

2 結(jié)果

2.1 慢性心力衰竭組和健康對照組患者CA125、TNF-α水平及心臟結(jié)構(gòu)比較 與對照組比較，CHF各組患者血清CA125、TNF-α水平均明顯升高（P＜0.05），LEVF 水平明顯降低（P＜0.05），LVEDD 明顯增高（P＜0.05）。CHF各組間比較顯示，隨NYHA心功能分級的增高，CA125、TNF-α水平及LVEDD逐漸升高，心功能Ⅳ級組CA125和TNF-α水平高于心功能Ⅲ級組（P＜0.05），Ⅲ級組高于Ⅱ級組（P＜0.01）；LVEF水平逐漸降低，心功能Ⅳ級組LVEF低于心功能Ⅲ級組（P＜0.05），Ⅲ級組低于Ⅱ級組（P＜0.05）。見表 1。

2.2 慢性心力衰竭組治療前、后血清CA125、TNF-α、LVEF及LVEDD比較 與治療前相比，治療后各組血清 CA125、TNF-α水平均顯著下降（P＜0.05），LVEF 水平上升（P＜0.05），LVEDD 無規(guī)律可循，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 不同心功能分級組血清CA125、TNF-α水平與LVEF及LVEDD相關(guān)性分析 CHF患者血清CA125與 TNF-α、LVEDD呈正相關(guān)（r值分別為0.487及 0.369，P＜0.05），與 LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r值為-0.453，P＜0.05）；血清 TNF-α 與 LVEDD 呈正相關(guān)（r值為 0.297，P＜0.05），與 LVEF呈負(fù)相關(guān)（r值為-0.315，P＜0.05）。

2.4 不同心力衰竭病因組血清CA125與TNF-α比較和相關(guān)性 不同病因心力衰竭患者血清CA125水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其濃度擴張型心肌病＞冠心?。靖哐獕盒呐K?。撅L(fēng)濕性心臟?。ū?）；而TNF-α在不同病因組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步將CA125與TNF-α進(jìn)行相關(guān)分析顯示，血清CA125與TNF-α在冠心病、高血壓心臟病、風(fēng)濕性心臟病中呈正相關(guān)（r值分別為 0.526、0.473 及 0.398，P＜0.05），在擴張型心肌病中無相關(guān)性（r值為0.457，P=0.36）。

表2 不同病因心力衰竭患者CA125、TNF-α 含量比較（±s）

表2 不同病因心力衰竭患者CA125、TNF-α 含量比較（±s）

注：與風(fēng)濕性心臟病比較，aP＜0.01；與高血壓心臟病比較，bP＜0.05；與冠心病比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) CA125（U/ml） TNF-α風(fēng)濕性心臟病 11 32.27±5.62 17.34±4.08高血壓心臟病 38 78.12±13.58a20.79±3.89冠心病 59 112.83±28.62ab25.58±4.45擴張型心肌病 20 189.45±41.96abc24.86±4.73

3 討論

心力衰竭時體內(nèi)多種血清生化標(biāo)志物隨機體病理生理變化而產(chǎn)生相應(yīng)動態(tài)變化[1-3]。CA125是存在于胎兒體腔上皮的糖蛋白抗原，在健康人體內(nèi)含量微小，最初被廣泛作為診斷卵巢癌的標(biāo)志性抗原，隨后發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤（胰腺癌、胃癌等）的診斷中也具有較高的應(yīng)用價值[9,10]。Nagele等[11]最先于1999年發(fā)現(xiàn)CA125水平與慢性心力衰竭有關(guān)，認(rèn)為血清CA125水平升高反映了心功能受到損害，提出血清CA125可作為臨床判斷心功能改變及心力衰竭嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一。近年國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭患者體內(nèi)CA125水平會升高，CA125與慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4-7]。本研究發(fā)現(xiàn)，各組心力衰竭患者血清CA125水平顯著高于對照組，并且隨心功能分級的增高而增大，心力衰竭控制后血清CA125水平顯著下降，這與Ordu等[12]、Vizzardi等[13]及王曉瑛等[14]學(xué)者的研究結(jié)果一致，提示血清CA125水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度有密切關(guān)系。究其原因及機制可有以下幾點：①心力衰竭患者常有體液潴留，導(dǎo)致容量擴張等物理變化，從而引發(fā)間皮細(xì)胞產(chǎn)生CA125高表達(dá)連鎖反應(yīng)，導(dǎo)致CA125水平升高。②在慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中，由于器官組織炎性反應(yīng)及缺血導(dǎo)致上皮細(xì)胞分泌CA125，引起血清CA125增高。

炎癥反應(yīng)近年來被證明是多種心血管疾病的重要發(fā)病機制之一。炎性細(xì)胞因子的釋放活化與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系[8]。炎性細(xì)胞因子可影響心肌細(xì)胞的收縮性，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，參與心室重構(gòu)，從而影響心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。TNF-α是由激活的單核巨噬細(xì)胞分泌的一種炎癥因子，具有負(fù)性肌力作用，可促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，誘發(fā)心室重構(gòu)。國內(nèi)外研究顯示，TNF-α在慢性心力衰竭患者中有高表達(dá)，可能是心力衰竭診斷與評價嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。本研究檢測了各組心力衰竭患者的TNF-α水平，與健康對照組相比濃度均顯著升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其升高程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表明TNF-α在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。

血清CA125與TNF-α、LVEDD呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)；血清TNF-α與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與LVEDD呈正相關(guān)，即心功能分級等級越高，左心室舒張末期內(nèi)徑越大，左心室射血分?jǐn)?shù)越低，血清CA125水平越高，血清TNF-α水平也越高，與Davutoglu等[15]研究一致。其原因為：①心力衰竭患者體內(nèi)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活改變，TNF-α等炎性細(xì)胞因子活化，細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路改變，導(dǎo)致心室重構(gòu)，促使心力衰竭不斷發(fā)展變化，是CA125與TNF-α呈正相關(guān)的原因。②CA125可協(xié)調(diào)TNF-α等細(xì)胞因子促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化、壞死甚至凋亡，從而使心肌活性及功能受損，左心室持續(xù)擴大及心功能不全不斷加重。

本研究中發(fā)現(xiàn)，不同基礎(chǔ)病因心力衰竭患者體內(nèi)血清TNF-α水平均升高，各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；CA125水平有變化，其中在擴張型心肌病組中最高，冠心病組中次之，高血壓心臟病中再次之，風(fēng)濕性心臟病最低，各組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時CA125與TNF-α與冠心病、高血壓心臟病、風(fēng)濕性心臟病呈正相關(guān)，而與擴張型心肌病無相關(guān)性。推測其原因可能為：①炎癥反應(yīng)是不同基礎(chǔ)病因心力衰竭的共同發(fā)病機制之一，因此TNF-α在不同原因心力衰竭患者體內(nèi)濃度均升高，但各組間無明顯差異。②擴張型心肌病是由于感染、中毒、代謝等原因造成不可逆的心肌細(xì)胞壞死凋亡，是由細(xì)胞因子所介導(dǎo)的可逆性心肌抑制，原發(fā)于心肌損害及心功能障礙，從而繼發(fā)血流動力學(xué)改變，最終導(dǎo)致心力衰竭。高血壓心臟病和冠心病是由于左心室壓力負(fù)荷過重及血流異常而繼發(fā)心肌細(xì)胞壞死，從而導(dǎo)致心臟擴大、心功能不全。③TNF-α異常表達(dá)是反映心肌細(xì)胞生物結(jié)構(gòu)的變化，而CA125的變化則是反映心肌細(xì)胞的壞死凋亡及心室重構(gòu)的變化。④CA125與心室擴張、心室容量負(fù)荷及壓力大小有很大關(guān)系，而不同基礎(chǔ)病因心力衰竭所造成的心室擴張程度、心室容量負(fù)荷和壓力大小卻不盡相同，造成相關(guān)性不同。⑤與本試驗樣本量偏小有關(guān)。尤其以不同基礎(chǔ)病因分組，造成各組病例數(shù)更小，從而導(dǎo)致無相關(guān)性可循。

本研究對128例慢性心力衰竭患者治療前后血清CA125、TNF-α、LVEF及LVEDD進(jìn)行了監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者治療后CA125及TNF-α水平下降，LVEF水平上升，提示CA125與TNF-α可以作為觀察慢性心力衰竭患者治療效果的指標(biāo)。治療后LVEDD沒有明顯減小，考慮此是因為慢性心力衰竭患者心室擴張是個長期慢性過程，經(jīng)過治療后，心力衰竭癥狀雖緩解，但心室舒張末期容積并不一定會立刻減小，而是在長期的治療緩解中才可能觀察到。

綜上所述，血清CA125和TNF-α水平對慢性心力衰竭患者疾病的嚴(yán)重程度有著極高的臨床指導(dǎo)意義，但其與不同基礎(chǔ)病因心力衰竭患者心功能的關(guān)系，則需進(jìn)一步研究闡明。

［1］閆寧，藏好晶，雷敬輝，等.心力衰竭時中樞鹽皮質(zhì)激素受體通過促炎因子發(fā)揮交感興奮作用.中國心血管病研究，2013，11：620-626.

［2］Mark Richards A.New biomarkers in heart failure：applications in diagnosis，prognosis，and guidance of therapy.Rev Esp Cardiol，2010，63：635-639.

［3］陸小平，盧全興，朱劍剛，等.BNP與CA125聯(lián)合測定診斷慢性心力衰竭的臨床價值.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12：68-70.

［4］Huang F，Chen J，Liu Y，et al.New mechanism of elevated CA125 in heart failure：the mechanical stress and inflammatory stimuli initiate CA125 synthesis.Med Hypoheses，2012，79：381-383.

［5］莊庭怡，毛靜遠(yuǎn).冠心病心絞痛與腫瘤壞死因子-α、白介素-1β及白介素-6關(guān)系的研究概況.中國心血管病研究，2007，5：613-615.

［6］Yilmaz MB，Nikolaou M，Cohen Solal A.Tumour biomarkers in heart failure； is there a role for CA125.Eur J Heart Fail，2011，13：579-583.

［7］ Hamdy NM.Relationship between pro-anti-inflammatory cytokine，T-cell activation and CA125 in obese patients with heart failure.Med SciMonit，2011，7：174-179.

［8］Soma L，Allen M，Tobin L，et al.CA125 concentrations in patents awaiting cardiac transplantation.Clin Chem，2012，48：2289-2290.

［9］Kabawat SE，BastRc Jr，Bhan AK，et al.Tissues discountion of coelomiceptheliam related antigen recognized the monoclonal antibody OC125.Int J Gynecol Pathol，1983，2：275-285.

［10］Miralles C，Orea M，Espana P，et al.Cancer antigen 125 associated with multiple benign and malignant pathologies.Ann Surg Oncol，2003，10：150-154.

［11］Nagele H，Bahlo M，Klapdor R，et al.CA125 and its relation to cardiac function.Am Heart J，1999，137：1044-1049.

［12］Ordu S，Ozhan H，Alemdar R，et al.Carbohydrate antigen-125 and N-terminal probrain natriuretic peptide levels：compared in heart failure prognostication.Texas Heart Institute，2012，39：30-35.

［13］Vizzardi E，Nodari SD，Aloia A，et al.CA125 tumoral marker plasma levels relate to systolic and diastolic ventricular function and to the clinical status of patients with chronic heart failure.Echocardiography，2008，25：955-960.

［14］王曉瑛，王聲旺，林克強.慢性充血性心力衰竭患者CA125測定及其意義.浙江實用醫(yī)學(xué)，2011，16：87-88.

［15］ Davutoglu V，Yildirim C，Kucukaslan H，et al.Prognostic value of pleural effusion，CA125 and NT-pro BNP in patients with acute decompensated heart failure.Kardiol Pol，2010，68：771-778.

The clinical significance to the changes of CA125 and TNF-α levels in patients with chronic heart failure

WANG Ling，WANG Rui-ying，ZHANG Yan-li，et al.Department of Cardiology，the Second Hospital，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

Objective To investigatethe relationship betweenserum carbohydrate antigen-125（CA125），tumor necrosis factor-α（TNF-α）levels and heart function in chronic heart failure（CHF）patients.Methods Collecting CHF patientswith 128 cases as the observation group，divided by the NYHA standard to the cardiac functionⅡ，gradeⅢ and gradeⅣ.Alternatively collect the same period 42 cases of healthy people as a control group.The levels of serum CA125 were measured by using microparticle enzyme immunoassay chemiluminescence in all patients.The concentrations of TNF-α was measured by using Enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.While the left ventricular ejection fraction （LVEF）and left ventricular end-diastolic diameter（LVEDD）were assessed by color Doppler ultrasound.Results ⑴Compared with the control group，the levels of TNF-α，CA125，and LVEDD in different cardiac function patients with CHF significantly increased，LVEF was significantly decreased（P＜0.05）.The levels of TNF-α and CA125 increased with heart function classification.After treatment，TNF-α and CA125 level was significantly decreased with the improve of heart function，and LVEF increased significantly with the improve of heart failure.⑵CA125 and TNF-αwere negatively correlated with LVEF and was positively correlated with LVEDD（P＜0.05）.⑶The level of TNF-αin different causes of chronic heart failure has no statistically significant，but the level of CA125 was statistically significan（tdilated cardiomyopathy＞CHD＞hyper－tensive heart disease＞rheumatic heart disease）（P＜0.05）.Conclusion The levels of serum CA125 and TNF-αincrease with the severity of chronic heart failure，may be used as indicators of heart failure.

Heart failure； Carbohydrate antigen-125； Tumor necrosis factor-α； Cardiac function；Left ventricular ejection fraction；Left ventricular diastolic diameter

WANG Rui-ying，E-mail：wangruiying9@sina.com

王瑞英，E-mail：wangruiying9＠sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2014.08.015

R541.6

A

1672-5301（2014）08-0724－04

2014-05-07）