李姍等

[摘要] 再生障礙性貧血主要是由T細(xì)胞免疫異常，損傷造血細(xì)胞，抑制造血而引起的。而環(huán)孢素（Cs）是一種具有多種生物活性的環(huán)狀十一氨基酸多肽，能選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞的功能，從而有效達(dá)到治療再生障礙性貧血的目的。但Cs在治療時易產(chǎn)生腎毒性及其他不良反應(yīng)，所以應(yīng)注意Cs在與其他藥物聯(lián)用時產(chǎn)生的相互作用，還應(yīng)加強對Cs的血藥濃度監(jiān)測并實行個體給藥。

[關(guān)鍵詞] 環(huán)孢素；再生障礙性貧血；免疫抑制；合理用藥

[中圖分類號] R556.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）08（b）-0195-03

[Abstract] Aplastic anemia is mainly referable to suppression of hematopoiesis，which is caused by T cell immune dysfunction and injury of hematopoietic cells.Cyclosporin （Cs） is a cyclic undecapeptide with a variety of biological activities including immunosup-pressive，anti-in ammatory，antifungal and antiparasitic properties.Cs can selectively inhibit the function of T lymphocyte so as to effectively treat aplastic anemia.But in the treatment of renal Cs produces toxicity and other adverse reactions，so attention should be paid to the interaction of Cs in combination with other drugs.The blood concentration monitoring of Cs and implementation of individual administration should also be strengthened.

[Key words] Cyclosporin；Aplastic anemia；Immunosuppression；Rational drug use

環(huán)孢素（cyclosporin，Cs）是新一代的免疫抑制劑藥物，也是第一個運用免疫藥理學(xué)方法調(diào)控免疫反應(yīng)并且證實其可行性的藥物。Cs的發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著選擇性淋巴細(xì)胞抑制時代的到來，它使臨床移植免疫生物學(xué)知識可應(yīng)用于實際，并使移植技術(shù)煥然一新[1]。再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一組由化學(xué)、物理、生物等因素引起的骨髓造血功能衰竭征，以骨髓脂肪化、造血增生低下和外周血全血細(xì)胞減少為特征?，F(xiàn)認(rèn)為AA的發(fā)生機制主要與T細(xì)胞免疫異常有關(guān)[2]。造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）和免疫抑制治療（immunosuppressive therapy，IST）是治療AA的重要手段，根據(jù)歐洲骨髓移植協(xié)作組（EBMT）2000～2009年的數(shù)據(jù)，采用人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相合HSCT的AA患者的5年生存率為80% 左右，而抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodies，ATG）聯(lián)合Cs的IST治療方案為75%左右，兩者療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義[3]。目前，Cs針對T淋巴細(xì)胞功能異常進(jìn)行的IST已得到充分肯定。

1 Cs治療AA的機制

1.1 IST

IST是指在避免免疫缺陷并發(fā)癥的條件下，通過藥物對機體的免疫系統(tǒng)進(jìn)行干擾，使機體的免疫應(yīng)答能力下降的方法[4]。免疫抑制劑是一類通過降低人體自身的特異和非特異性免疫抑制人體免疫系統(tǒng)的藥物，但這類藥物大多數(shù)具有細(xì)胞毒性。針對不同的位點，對免疫抑制劑進(jìn)行了分類（表1）。Cs能在眾多免疫抑制劑中脫穎而出的重要因素是其對細(xì)胞的抑制作用是可逆的，停藥后作用消失，不會引起骨髓毒性或使造血干細(xì)胞受損，也不會影響吞噬細(xì)胞的免疫功能。

1.2 T淋巴細(xì)胞功能異常所致AA的發(fā)病機制

AA的引發(fā)因素有很多，這些因素激活DC細(xì)胞，促進(jìn)Th1細(xì)胞極化，激活CD8+T淋巴細(xì)胞。細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞能直接殺傷造血干細(xì)胞，同時Th1細(xì)胞和CD8+細(xì)胞能分泌多種免疫分子，如干擾素γ（IFN-γ），腫瘤壞死因子α（TNF-α），巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1（MIP-1）和IL-2、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-23。這些細(xì)胞因子構(gòu)成了一個介導(dǎo)造血干細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，引發(fā)造血干細(xì)胞數(shù)量減少，造血功能減弱，以及由缺少基質(zhì)或細(xì)胞因子而產(chǎn)生的骨髓衰竭。之后造血干細(xì)胞被大量的脂肪細(xì)胞和淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及肥大細(xì)胞取代，導(dǎo)致造血能力顯著受損，進(jìn)而導(dǎo)致骨髓發(fā)育不良和外周血全血細(xì)胞減少，最終造成骨髓嚴(yán)重?fù)p傷[5]，如圖1。Gross等[6]的最新研究結(jié)果表明，個體易感性對于AA同樣具有重大的影響。

1.3 Cs治療AA的機制研究

Cs屬激酶和磷酸酶的抑制劑，進(jìn)入細(xì)胞后，能與Cs結(jié)合蛋白即親環(huán)素結(jié)合成復(fù)合物，調(diào)節(jié)Ca2+或鈣調(diào)蛋白依賴的磷酸酶的活性，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群CD4+/CD8+比例，抑制IL-2等淋巴因子的產(chǎn)生，同時間接提高粒單核細(xì)胞集落形成和生長，抑制由T細(xì)胞生成IFN、TNF和IL-2，從而抑制上述淋巴因子對造血功能的負(fù)調(diào)控作用[7-8]；Cs和Ca2+協(xié)同誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分泌TGF-β，TGF-β和Ca2+協(xié)同觸發(fā)T和B淋巴細(xì)胞凋亡，使骨髓細(xì)胞能夠正常造血。endprint

1.4 藥動學(xué)

Cs在血液中的分布取決于其活性物的濃度，在血漿中，約90%的Cs與蛋白質(zhì)結(jié)合（主要為脂蛋白）。Cs代謝的主要部位是細(xì)胞色素P4503A4依賴型-氧化物酶系統(tǒng)，主要代謝途徑為不同分子部位的一羥基化合反應(yīng)、二羥基化合反應(yīng)和N-脫甲基化反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)影響細(xì)胞色素P4503A4依賴型酶系統(tǒng)的藥物，它們能增加或降低血液中Cs的水平。人體中Cs的藥代動力學(xué)不易控制，而且在不同醫(yī)院之間和同一醫(yī)院內(nèi)不同患者間的藥代動力學(xué)參數(shù)變化差異大，使Cs的應(yīng)用情況比較復(fù)雜[9]。因此，在口服或靜注給藥后需要持續(xù)觀察血液中Cs濃度的變化情況，并根據(jù)患者的具體情況實行個體化合理用藥。

2 通過聯(lián)合用藥與濃度監(jiān)測解決Cs副作用

隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，聯(lián)合應(yīng)用IST極大改善了HLA不相合的重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）患者的預(yù)后。

他克莫司屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其體外免疫效應(yīng)是Cs的10～100倍，作用機制與Cs類似，具有極強的免疫抑制作用。研究表明，低濃度的他克莫司可對大鼠脊髓背根神經(jīng)元生長產(chǎn)生促進(jìn)和保護作用，以1 nmol/L為最宜，當(dāng)濃度達(dá)到10 nmol/L時，他克莫司對神經(jīng)元具有抑制作用[10]。他克莫司主要的副作用是神經(jīng)毒性，多為震顫、失眠等，曾有報道稱他克莫司引起外周神經(jīng)毒性產(chǎn)生肌無力的病例。故針對他克莫司的應(yīng)用，應(yīng)進(jìn)行實時濃度檢測。國內(nèi)外普遍認(rèn)同的聯(lián)合免疫之一療法還有應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）與Cs聯(lián)用，IST中主要的免疫抑制劑ATG有馬、兔、豬等不同來源，國際上公認(rèn)h-ATG聯(lián)合Cs是治療AA的一線治療方案[11]。但是r-ATG作為二線治療藥物同樣可起到不錯的治療作用，同時Feng等[12]發(fā)現(xiàn)，在體外研究實驗中，相比于h-ATG，r-ATG可通過增加FOXP3的表達(dá)提高外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和功能，從而有利于SAA的治療。在ATG和Cs聯(lián)用的同時，還可加入大劑量丙種球蛋白，以提高治療效果[13]。曾有人在Ⅱ期多中心臨床試驗中，聯(lián)用氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺和ATG對SAA患者進(jìn)行器官移植前治療，并取得了令人滿意的結(jié)果[14]。

血液及血清中Cs的濃度監(jiān)測作為減少腎毒性或避免不恰當(dāng)?shù)乃幬餄舛认嚓P(guān)風(fēng)險的手段。對血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測方法主要是用直接免疫熒光法和流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血淋巴細(xì)胞亞群及CD4+/CD8+比值[15]。

3 討論

3.1 端粒酶學(xué)說

近些年有人針對于AA的機制提出了端粒酶學(xué)說，端粒長度縮短和端粒酶相關(guān)基因突變可導(dǎo)致造血干細(xì)胞衰老[16]，嚴(yán)重影響造血干細(xì)胞的植入效率，引發(fā)骨髓衰竭性疾病[17-18]。王婷等[19]研究表明，SAA患者CD3+細(xì)胞端粒長度明顯短于對照組并與T細(xì)胞亞群呈顯著正相關(guān)，表明SAA患者T細(xì)胞存在端粒長度及端粒酶結(jié)合蛋白表達(dá)異常，且與病情密切相關(guān)。

研究結(jié)果表明，雄性激素聯(lián)用Cs的療效明顯高于單用Cs的療效[20]。雄激素可使內(nèi)源性紅細(xì)胞生成素（EPO）增加刺激紅系造血細(xì)胞，并可直接作用于造血干/祖細(xì)胞，使三系造血細(xì)胞（粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、巨核細(xì)胞）增加。近年研究顯示雄激素可通過雌激素受體作用，增加人體內(nèi)淋巴細(xì)胞及CD34+細(xì)胞端粒酶活性，并促進(jìn)造血祖細(xì)胞增殖，從而恢復(fù)骨髓造血功能。Calado等[21]報道，雄激素可通過與端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動因子受體結(jié)合，提高端粒酶的活性及提高TERT基因的表達(dá)，從而促進(jìn)造血。

3.2 超說明書用藥

長期連續(xù)Cs治療能夠引發(fā)腎損害，而且已證明實腎毒性與治療時間，累積劑量成正比[22]。目前在應(yīng)用Cs的治療方案中常存在超說明書用藥現(xiàn)象的原因主要有：①說明書自身；②醫(yī)生；③藥師[23-24]。因而Cs的應(yīng)用比較復(fù)雜，常常存在超說明書用藥。針對這種現(xiàn)象，應(yīng)當(dāng)盡快更新相應(yīng)的說明書，同時規(guī)范醫(yī)師合理正確應(yīng)用Cs，使其既能治療疾病，又不至于引起其他不良反應(yīng)。

3.3 聯(lián)合免疫抑制

聯(lián)合IST通過同時應(yīng)用多種藥物，并運用這些藥物的相互作用，不僅可降低一些藥物的應(yīng)用劑量和毒性，同時可提高藥物的生物利用度，并減少不良反應(yīng)。針對于Cs，通過與ATG或雄激素的聯(lián)合應(yīng)用，可有效治療SAA，提高治愈率，同時降低Cs的應(yīng)用劑量和用藥時間，減小其腎毒性[25]。但聯(lián)合IST不僅需要醫(yī)師和患者對于藥物作用性質(zhì)有所了解，同時還應(yīng)加強血藥濃度監(jiān)測，對于出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，應(yīng)及時采取相應(yīng)的救治措施。規(guī)范聯(lián)合IST的藥物選擇、具體應(yīng)用方法，尤其是不良反應(yīng)的防治，具有極其重要的現(xiàn)實意義。

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（收稿日期：2014-06-16 本文編輯：郭靜娟）endprint