曾明月，郭鵬翔，王季石

（貴州省人民醫(yī)院血液科，貴陽(yáng)550002）

急性髓系白血病（AML）是由于造血干／祖細(xì)胞發(fā)生惡性變，失去進(jìn)一步分化、成熟的能力，使細(xì)胞阻滯在不同的造血階段，從而導(dǎo)致的一組異質(zhì)性造血系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)逐漸上升，以成人多見(jiàn)［1］。AML以骨髓中白血病細(xì)胞惡性克隆為特征，快速增殖的白血病細(xì)胞抑制骨髓造血功能以致正常的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板顯著減少，如果不及時(shí)治療，許多患者很快死于感染、出血等并發(fā)癥。目前，治療AML（非M3型）最好的方法是聯(lián)合使用蒽環(huán)類(lèi)藥物和嘧啶堿類(lèi)似物［2－5］。這些藥物非選擇性地抑制DNA及RNA合成，從而在他們發(fā)揮抗白血病效應(yīng)的同時(shí)也會(huì)損傷正常細(xì)胞。隨著分子學(xué)技術(shù)的提高，部分血液腫瘤分子學(xué)機(jī)制已被闡明，并開(kāi)發(fā)出了分子靶向治療藥物應(yīng)用于臨床，如針對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病BCR／ABL融合基因的伊馬替尼。但針對(duì)AML的分子靶向藥物尚未廣泛應(yīng)用于臨床，所以化療仍是治療AML的主要方法。然而由于患者身體條件、經(jīng)濟(jì)能力等諸多因素，許多患者不能接受正規(guī)化療。本研究對(duì)各種原因?qū)е虏荒芑煹幕颊撸褂脙r(jià)格低廉的苯扎貝特聯(lián)合醋酸甲羥孕酮治療，觀察其對(duì)不同危險(xiǎn)分層組的AML患者生存時(shí)間的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年6月至2013年6月本科收治的AML（非M3型）患者，所有患者均符合AML診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。共40例，其中試驗(yàn)組（苯扎貝特聯(lián)合醋酸甲羥孕酮治療）6例、對(duì)照組（化療）28例、放棄治療組（未接受任何治療）6例。試驗(yàn)組入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)濟(jì)條件差，不能接受化療；（2）一般情況差或高齡，不允許聯(lián)合化療；（3）不愿接受聯(lián)合化療；（4）復(fù)發(fā)患者，拒絕其他治療。每個(gè)病例結(jié)合細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)及不良預(yù)后因素［7］將患者分為低危組、中危組、高危組。本試驗(yàn)通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查，所有病例在治療前均簽署知情同意書(shū)并留聯(lián)系方式以便隨訪。試驗(yàn)組患者至少治療4周；對(duì)照組患者按照2009版AML中國(guó)診療指南在取得緩解后采取鞏固化療；放棄治療組患者自愿不接受任何治療。所有病例都隨訪至患者死亡或試驗(yàn)終止為止。根據(jù)國(guó)家癌癥研究所常見(jiàn)的毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCICTC）評(píng)估不良反應(yīng)。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)組用藥方案 試驗(yàn)組均為自動(dòng)出院患者，該組患者接受苯扎貝特（200mg每天2次或400mg每天1次，德國(guó)寶靈曼中國(guó)有限公司，每片200mg）聯(lián)合醋酸甲羥孕酮（250 mg每天2次或500mg每天1次，法瑪西亞普強(qiáng)中國(guó)有限公司，每片500mg），維生素A 2 000～4 000U每天1次、維生素D 200～400U每天1次。所有病例均服用治療藥物大于4周，每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)。

1.2.2 對(duì)照組用藥方案 對(duì)照組病例均為住院患者，在白細(xì)胞高時(shí)先接受羥基脲降細(xì)胞治療，必要時(shí)配合成分輸注紅細(xì)胞、血小板及抗感染治療。采用DA（柔紅霉素、阿糖胞苷）；HAD（高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、柔紅霉素）；TA（吡柔比星、阿糖胞苷）；FLAG（氟達(dá)拉濱 、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子）；HA（高三尖杉酯堿、阿糖胞苷）；CAG（阿柔比星、阿糖胞苷、粒細(xì)胞集落刺激因子）。

1.2.3 隨訪 電話隨訪和門(mén)診隨訪，共隨訪39個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存時(shí)間應(yīng)用Kaplan－Meier計(jì)算并用對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 試驗(yàn)組治療結(jié)果 試驗(yàn)組患者的中位年齡為38歲，中位生存時(shí)間為15周。其中，1例患者接受治療7周，治療期間白細(xì)胞及血紅蛋白較治療前無(wú)明顯變化，血小板進(jìn)行性下降，最終因血小板降低致顱內(nèi)出血死亡。1例患者接受治療10周，在第2周中性粒細(xì)胞及血小板輕度上升，血紅蛋白上升不明顯，在第10周因嚴(yán)重肺部感染致病情惡化死亡。1例患者接受治療15周，治療期間白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板升高，在第14周病情逐漸惡化，最終嚴(yán)重衰竭死亡。1例患者接受治療16周，在第3周中性粒細(xì)胞及血紅蛋白升高，未見(jiàn)明顯血小板升高，在第15周病情惡化，死于顱內(nèi)出血。其余2例患者接受治療18周，在治療第2周血紅蛋白及血小板升高，白細(xì)胞無(wú)明顯變化，分別于17、18周病情加重，死于嚴(yán)重肺部感染。試驗(yàn)組在治療期間，4例在治療后2～3周均有不同程度的血象改善，1例無(wú)明顯改變，1例血小板進(jìn)行性下降，而白細(xì)胞、血紅蛋白較治療前無(wú)明顯變化。所有病例均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。此外，試驗(yàn)組內(nèi)無(wú)低危組病例，高危組與中危組的生存時(shí)間無(wú)明顯差別，見(jiàn)表1。

2.2 對(duì)照組治療結(jié)果 該組患者的中位年齡為41歲，中位生存時(shí)間為24周。其中7例患者仍存活，定期返院化療，見(jiàn)表2。

2.3 放棄治療組一般資料及結(jié)果 放棄治療組均為自動(dòng)出院患者，自愿不接受任何治療，該組患者的中位年齡為50歲，中位生存時(shí)間為8周，死亡原因?yàn)閲?yán)重感染或出血，見(jiàn)表3。

表1 試驗(yàn)組

表2 對(duì)照組

2.4 3組生存曲線分析結(jié)果 見(jiàn)圖1。

表3 放棄治療組

圖1 3組生存曲線分析結(jié)果

3 討 論

苯扎貝特是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR－α）的合成配體。PPAR具有多種生物效應(yīng)，可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化和脂肪生成，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)體內(nèi)糖平衡，抑制炎癥因子生成及炎性反應(yīng)，影響腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)心血管產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)［8－10］。醋酸甲羥孕酮為黃體酮衍生物，研究證明甲羥孕酮大劑量使用具有抗癌作用，其作用機(jī)制與抑制雌激素作用有關(guān)。目前，甲羥孕酮片劑廣泛應(yīng)用于激素敏感性惡性腫瘤的輔助治療及姑息治療，可使乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌和卵巢癌等癌癥癥狀得到有效緩解［11－12］。近年來(lái)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，苯扎貝特聯(lián)合醋酸甲羥孕酮能有效延長(zhǎng)AML患者的生存時(shí)間［4］。在體外試驗(yàn)中，觀察到苯扎貝特與醋酸甲羥孕酮、維生素A與維生素D均能誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化，將其聯(lián)合使用通過(guò)藥物相互間的互補(bǔ)效應(yīng)則效果更佳，而對(duì)正常的髓系祖細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響［5］。Murray等［4］使用苯扎貝特聯(lián)合醋酸甲羥孕酮，配合人體每天基本需要量的維生素A及維生素D治療老年及復(fù)發(fā)的AML，使他們的生存時(shí)間延長(zhǎng)到平均5個(gè)月，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。如果這些患者不接受治療，預(yù)計(jì)生存時(shí)間平均在2個(gè)月內(nèi)。所以，在本研究中試驗(yàn)組病例也加用人體每天基本需要量的維生素A及維生素D。本試驗(yàn)將AML（非M3型）患者分為試驗(yàn)組、對(duì)照組、放棄治療組，結(jié)果顯示對(duì)照組患者的中位生存時(shí)間最長(zhǎng)，其次為試驗(yàn)組，再次為放棄治療組。這說(shuō)明苯扎貝特聯(lián)合醋酸甲羥孕酮的治療或能延長(zhǎng)AML患者的生存時(shí)間。該研究同時(shí)顯示了苯扎貝特聯(lián)合醋酸甲羥孕酮治療AML（非M3型）無(wú)明顯不良反應(yīng)，患者耐受性、依從性較好。臨床上有很多患者因各種原因（如經(jīng)濟(jì)條件差，不能接受化療；一般情況差或高齡，不允許聯(lián)合化療；不愿接受聯(lián)合化療；復(fù)發(fā)患者，拒絕其他治療）不能化療時(shí)，可以選擇該種治療方法。

本研究結(jié)果與Murray等［4］的報(bào)道相符。但由于本試驗(yàn)只有一個(gè)研究中心且病例數(shù)較少，所以還需要更多研究中心收集病例進(jìn)行大樣本的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步觀察苯扎貝特聯(lián)合醋酸甲羥孕酮治療AML（非M3型）的臨床效果及不良反應(yīng)。

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