李必君

婦女的妊娠期是一個比較慢長的過程，在這個過程中，難免會因各種因素產(chǎn)生一些癥狀或疾病，如發(fā)熱、感染、出血等，或本身所患疾病復(fù)發(fā)或加重，如哮喘、甲亢、糖尿病等。因治療疾病，補充營養(yǎng)，必然會用到一定的藥物，而胎兒是通過胎盤來吸收營養(yǎng)的，部分藥物可通過胎盤屏障，可能會對胎兒造成影響，有些影響還是十分嚴重的，如果因此造成胎兒流產(chǎn)、畸形等，不僅會造成家庭的痛苦，同時也增加了社會的負擔(dān)。還有些患者因意外懷孕不慎用藥，在是否引產(chǎn)中糾結(jié)，造成精神痛苦。目前行醫(yī)環(huán)境以及信息不對稱，稍有不慎就會導(dǎo)致醫(yī)療糾紛，因此妊娠期婦女用藥需十分謹慎。要做到這一點，需了解藥物對妊娠各期的影響，從而做到合理選擇用藥。

1 妊娠期用藥原則

妊娠期女性濫用藥物比較危險。首先，藥物可能會損害孕婦自身的健康，影響能否繼續(xù)妊娠。其次，有些藥物直接損害胎兒的發(fā)育。幾乎所有違禁藥物，如海洛因和可卡因，均對孕婦構(gòu)成危險。乙醇、煙草，甚至處方藥和非處方藥，也可能是有害的。孕期患病必須用藥時，應(yīng)根據(jù)孕婦病情需要選用有效且對胎兒比較安全的藥物并咨詢醫(yī)師或藥師[1]。

2 妊娠期藥物安全性分級

藥物對胎兒的影響，可參考美國食品藥品管理局（FDA）按照藥物對胎兒的危險性把藥物分為A、B、C、D、X五個危害等級[2]。

A類：在有對照組的研究中，在妊娠3個月的婦女未見到對胎兒危害的跡象（并且也沒有對其后6個月的危害性的證據(jù)），可能對胎兒的影響甚微。此類藥物對胎兒的不良反應(yīng)小，是最安全的一類。

B類：在動物繁殖性研究中（并未進行孕婦的對照研究），未見到對胎兒的影響。在動物繁殖性研究中表現(xiàn)有不良反應(yīng)，有些不良反應(yīng)并未在妊娠3個月的婦女得到證實（也沒有對其后6個月的危害性的證據(jù)）。

C類：對動物的研究證明它有對胎兒的不良反應(yīng)（致畸或殺死胚胎），但并未在對照組的婦女進行研究，或沒有在婦女和動物并行地進行研究。本類藥物只有在權(quán)衡了對孕婦的好處大于對胎兒的危害之后，方可應(yīng)用。

D類：有對胎兒的危害性的明確證據(jù)，盡管有危害，但孕婦用藥后有絕對的好處（例如孕婦受到死亡的威脅或患有嚴重的疾病，因此需用它，如應(yīng)用其他藥物雖然安全但無效），需求性超過危害性。

X類：在動物或人的研究表明它可使胎兒異常?；蚋鶕?jù)經(jīng)驗認為在人或在動物是有危害性的。在孕婦應(yīng)用這類藥物顯然是無益的。本類藥物禁用于妊娠或?qū)⑷焉锏幕颊摺?/p>

3 妊娠期常見癥狀或疾病用藥分析

3.1 發(fā)熱 是臨床最常見的癥狀之一，若妊娠期長期高熱，可影響胎兒的生長發(fā)育，有時需用到解熱鎮(zhèn)痛藥。阿司匹林過去認為可引起腭裂和心臟畸形，但大樣本研究證實早孕期應(yīng)用不增加致畸率，但孕晚期應(yīng)用，影響孕婦血凝并可致羊水過少胎兒動脈導(dǎo)管過早關(guān)閉，故妊娠最后3個月及哺乳期婦女慎用。對乙酰氨基酚為B類藥，不增加胎兒畸形的發(fā)生率，也無阿司匹林的副作用，相對安全。也有觀點認為對乙酰氨基酚可致胎兒腎損傷、腎功能衰竭、先天性白內(nèi)障，羊水過多癥等。孕婦及哺乳期婦女仍應(yīng)慎用[3]。消炎痛、布洛芬：孕早期B級，孕晚期D級。而吲哚美辛可致新生兒肺高壓癥、心肺適應(yīng)性障礙、唇裂、腭裂、嬰兒死亡，應(yīng)禁用。

3.2 感染 也是臨床常見的癥狀，有時需行抗病毒、抗細菌、抗真菌等的治療。

抗病毒藥利巴韋林唑為X類藥，動物實驗發(fā)現(xiàn)，有致畸和殺死胚胎的作用，孕期禁用。無環(huán)鳥苷（阿昔洛韋）：為B類藥，用于皰疹病毒感染，孕早期慎用。干擾素孕期應(yīng)慎用。金剛烷胺致單心室，肺閉鎖，骨骼畸形，禁用。

抗細菌藥如青霉素類，為B類藥，毒性小，是對孕婦最安全的抗感染藥物。頭孢菌素類為B類藥，此類藥可通過胎盤，但無致畸的報道，孕期可用，第一代有頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑林、頭孢替唑等；第二代有頭孢呋辛、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢替安等；第三代有頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢唑肟、頭孢地嗪、頭孢匹胺、頭孢曲松等。大環(huán)內(nèi)酯類，多為B類，如紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素。但克拉霉素、螺旋霉素則屬C類，孕期慎用。氨基糖甙類，屬C類或D類藥，此類藥物易通過胎盤，對胎兒有危害，腎、耳毒性較常見，可致耳聾、前庭損害等，孕期慎用或禁用。其中丁胺卡那霉素、慶大霉素，屬C類；鏈霉素、妥布霉素屬D類。壯觀霉素屬B類孕期可用。潔霉素類中潔霉素、克林霉素屬B類無對胚胎不良影響的記錄，在孕期可以使用。硝基咪唑類：甲硝唑過去分為C類，近來FDA將其列為B類，孕晚期可用。替硝唑?qū)貱類孕期不用?；前奉惗酁镃類，可致定氧血紅蛋白、出血、貧血、黃疸，分娩前禁用。呋喃類多為C類，呋喃坦啶、呋喃唑酮，引起新生兒溶血及黃疸、變性血紅蛋白血癥，孕期避免使用，孕晚期慎用。喹諾酮類多為C類，諾氟沙星，氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等，此類藥物可影響胎兒的軟骨發(fā)育，孕期禁用。氯霉素大劑量時可致造血功能障礙，孕晚期用可引起“灰嬰綜合征”（以呼吸功能不全、發(fā)紺、腹脹為特征）。四環(huán)素引起牙齒染黃，釉質(zhì)發(fā)育不全，骨生長遲緩，及囪隆起或死胎。新生霉素抑制肝酶活性，致高膽紅素血癥。均應(yīng)禁用。

抗真菌類藥，克霉唑、制霉菌素屬B類，孕期可用。咪康唑（達克寧栓）則屬C類，孕早期以后謹慎使用。而口服的伊曲康唑、氟康唑也屬C類，在孕期和哺乳期一般不用。灰黃霉素致骨骼畸形、眼缺陷、中樞功能障礙，禁用。

3.3 妊娠高血壓 臨床常見，有時需降壓處理。硫酸鎂：安全對胎兒無致畸作用，分娩前大量應(yīng)用可致新生兒肌張力低下，嗜睡及呼吸抑制，應(yīng)慎用。甲基多巴為B類藥，廣泛用于妊娠期高血壓的治療，尤其妊娠合并原發(fā)性高血壓，未發(fā)現(xiàn)對胎兒有嚴重不良影響。普萘洛爾致低血糖，心動過緩，呼吸暫停，產(chǎn)程延長，低鈣血癥，宮內(nèi)生長延緩，分娩期窒息，慎用。硝普鈉對胎兒有毒性作用，不宜在孕期使用。硝苯地平動物實驗有致畸作用，孕早期慎用。酚妥拉明適用于妊娠期高血壓疾病合并左心衰竭者，孕期可用。拉貝洛爾在人類中無致畸報道，但靜脈注射，可致胎盤血流量減少，孕期不宜靜注。ACEI類可導(dǎo)致胎兒生長受限、胎兒畸形、新生兒呼吸窘迫綜合征，孕期禁用。利血平致鼻充血及流涕，嗜眠，體溫降低，心動過緩，使新生兒出生后近日內(nèi)嗜睡、鼻塞、呼吸梗阻、厭食、脈緩等，孕晚期禁用。

3.4 水腫 孕期也比較常見，利尿藥有消腫、減輕心臟負荷作用。噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪為C類藥，可致低鎂血癥，血小板減少癥，低血糖，電解質(zhì)紊亂。乙酰唑胺電解質(zhì)紊亂，血象變化，上肢缺陷。呋塞米為C類藥，無致畸報道，可使母血流量減少，影響胎盤灌注，長期應(yīng)用可致胎兒發(fā)育遲緩，或電解質(zhì)紊亂。故應(yīng)慎用。

3.5 糖尿病 治療糖尿病時使用降糖藥，部分口服降糖藥可致死胎、流產(chǎn)、多發(fā)性畸形、新生兒低血糖，故孕期不用口服降糖藥。因糖尿病本身也可致畸形，所以尚無一致定論。胰島素分子量大，不易通過胎盤，對胎兒影響小，為孕期首選。

3.6 甲亢 甲巰咪唑（他巴唑）為D類藥，很少與血漿蛋白結(jié)合，易通過胎盤，可致胎兒畸形。丙基硫氧嘧啶（PUT）為D類藥，抑制甲狀腺素合成，致甲狀腺代償性腫大，但出生后多自行消失。人類應(yīng)用有致胎兒畸形的個案報道。乳汁內(nèi)密度低，哺乳期可用。碘制劑可通過胎盤，長期應(yīng)用含碘藥物或同位素碘檢測甲狀腺功能，可使胎兒甲狀腺功能低下或出生后智力低下。甲狀腺素及左甲狀腺素為A類藥，不通過胎盤，對胎兒無影響。

3.7 癲癇 苯妥英鈉可引起唇、腭裂、骨畸形、先天性心臟病，孕婦禁用；撲米酮（撲癇酮）除致畸形外還可引起凝血障礙；丙戊酸鈉（抗癲靈）也應(yīng)慎用。

3.8 抗結(jié)核 利福平動物試驗可致畸；雷米封的代謝產(chǎn)物可引起胎兒肝中毒，均屬孕期慎用藥。

3.9 止咳平喘 茶堿可引起心動過速，嘔吐，畸胎形成。氨茶堿致心動過速，張口，嘔吐，神經(jīng)質(zhì)，角弓反張，肢端缺陷。非諾特羅、特布他林、沙丁胺醇、異克舒令引起胎兒心率增加，胎兒心律失常，胎兒高血糖，低血壓。右旋美沙芬則有呼吸抑制，戒斷癥狀。可待因致唇裂，腭裂，戒斷癥狀，骨化遲緩。

3.10 抗組胺 苯海拉明、撲爾敏有潛在的致畸作用，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

3.11 鎮(zhèn)靜、催眠及抗抑郁藥 苯巴比妥、水合氯醛、速可眠、溴化物、眠爾通、利眠寧可使新生兒抑制，有些可致凝血障礙，發(fā)育遲緩及畸形，孕期慎用。安定可引起唇、腭裂，產(chǎn)前應(yīng)用使新生兒最初體溫降低、低血壓、呼吸抑制，但近年來臨床廣泛用于促宮頸成熟，未發(fā)現(xiàn)對胎兒及新生兒有不良影響。氯丙嗪、奮乃靜可使胎兒視網(wǎng)膜發(fā)生病變，腦發(fā)育不全。反應(yīng)停致四肢短缺畸形、海豹兒。

抗抑郁藥：在早孕期用藥可致畸，可引起體位性低血壓，減少子宮的血流灌注。

抗精神病藥：氯丙嗪并不增加先天畸形的發(fā)生率。但分娩中應(yīng)用應(yīng)注意對新生兒呼吸產(chǎn)生抑制作用，及對新生兒肌張力的影響。

3.12 止痛 大量普魯卡因可使新生兒神經(jīng)抑制及引致變性血紅蛋白血癥；利多卡因使心動過速；嗎啡及杜冷?。篎DA分為C級，但長期大量使用為D級；不增加致畸率，但能通過胎盤使胎兒成癮，可致新生兒呼吸抑制，長期使用出現(xiàn)戒斷現(xiàn)象。杜冷丁于胎兒娩出前1 h以上可使用。

3.13 抗凝血 華法令，過量易致出血。妊娠后期3個月應(yīng)用可引起母體及胎兒出血及死胎，因此妊娠期禁用本品。肝素的圍產(chǎn)期兒及新生兒死亡率高于華法令。

3.14 維生素 維生素A過多可致自然流產(chǎn)，腦積水，心臟畸形，行為及學(xué)習(xí)能力低下，出生后生長遲緩。維生素D引起瓣上性主動脈狹窄，鬼樣面容，智力低下，胎兒死亡率增加，骨骼畸形。維生素B6致驚厥。

3.15 激素 可的松可致死產(chǎn)、早產(chǎn)、無腦畸形、腎上腺皮質(zhì)功能不全等；雄激素及孕激素可使女胎男性化、陰蒂增大、假性半陰陽人；雌激素可使女胎生殖器官發(fā)育異?；蚯啻浩诨缄幍馈m頸腺癌的比率增大。孕期禁用性激素?？诜茉兴幙墒古咛ト旧w畸變，故避孕失敗時應(yīng)人工終止妊娠。

3.16 抗腫瘤 此類藥對生長旺盛的胚胎組織有毒性作用，可致死胎與畸形。如環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、苯丁酸氮芥、氮芥、氨基嘌呤、白消安、巰嘌呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羥基脲、絲裂霉素、丙卡巴肼、長春新堿等可抑制細胞分裂，致胎兒發(fā)育異常、腭裂，四肢、外耳、腎、輸尿管等多發(fā)畸形。

4 孕期用藥注意事項

（1）患者應(yīng)注意自己的月經(jīng)情況，避免因意外懷孕而導(dǎo)致不慎用藥的發(fā)生。（2）醫(yī)師詢問病史要仔細，育年期婦女尤其要詢問未次月經(jīng)的情況。（3）孕早期應(yīng)盡量少用藥，尤其是在妊娠的前3個月，必須用藥時，應(yīng)選用有效且對胎兒比較安全的藥物。（4）因疾病有用藥指征時也應(yīng)打消顧慮及時用藥，以免延誤病情。產(chǎn)生先天性畸形不僅有藥物的影響，同時與環(huán)境因素、遺傳因素、病毒感染、理化因素、母親疾病、高齡初產(chǎn)等密切相關(guān)。及時合理用藥可減少母親疾病及并發(fā)癥給胎兒帶來的潛在威脅，保障母嬰安全。（5）能用單藥，就避免聯(lián)合用藥。盡量選用已有結(jié)論對胎兒安全的藥物，避免使用無肯定是否對胎兒有影響的新藥。（6）嚴格控制藥物的劑量及用藥療程。（7）因病情需要使用可能對胎兒有影響的藥物時，應(yīng)向患者及家屬交待清楚，權(quán)衡利弊。（8）慢性病患者應(yīng)待疾病治愈后再考慮妊娠。（9）口服避孕藥，應(yīng)停藥半年后再受孕。

綜上所述，妊娠期沒有絕對安全的藥，產(chǎn)生先天性畸形不僅有藥物的影響，同時與環(huán)境因素、遺傳因素、病毒感染、理化因素、母親疾病、高齡初產(chǎn)等密切相關(guān)。孕早期應(yīng)盡量避免用藥，而因疾病必須用藥時則應(yīng)盡早用藥。在藥物的選擇上，能用單藥，就避免聯(lián)合用，盡量選用已有結(jié)論對胎兒安全的藥物，避免使用無肯定是否對胎兒有影響的新藥，并嚴格控制藥物的劑量及用藥療程，使治療效果與胎兒安全效能最大化。

[1]中國國家處方集組委會.中國國家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷.兒童版）[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2013：19-38.

[2]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：21-25，960-980.

[3]師海波，王克林.最新臨床藥物手冊[M].第3版.北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2012：338.