劉仁斌　陳玉鳳　趙光恒　田書芳

關(guān)鍵詞：地龍；心腦血管；綜述

中圖分類號(hào)：R282.74文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2014）03-0066-03

地龍俗稱蚯蚓，為鉅蚓科動(dòng)物參環(huán)毛蚓，通俗環(huán)毛蚓、威廉環(huán)毛蚓或櫛盲環(huán)毛蚓的干燥體。在我國已有數(shù)千年的用藥歷史，早在《詩經(jīng)》中有了關(guān)于蚯蚓的記錄，如《禮記.月令》中所述孟夏之月“蚯蚓出”，仲冬之月“蚯蚓結(jié)”的觀察記載。最早的本草學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載地龍藥性咸、寒，歸肝、脾、膀胱經(jīng)，具有清熱定驚、通絡(luò)、平喘、利尿的功效。用于高熱神昏，驚癇抽搐，關(guān)節(jié)麻痹，肢體麻木，半身不遂，肺熱喘咳，水腫尿少等[1]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)地龍還有抗血栓、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、降壓、抗心律失常、鎮(zhèn)痛消炎等作用[2]，其藥用價(jià)值越來越受到重視，臨床應(yīng)用也日益廣泛。由于當(dāng)前血栓性疾病發(fā)病率上升，又缺乏理想的治療藥物，因此研究該類藥物具有重要意義。近年來，出現(xiàn)了不少關(guān)于地龍的復(fù)方制劑及單味地龍的臨床實(shí)驗(yàn)研究，為闡明地龍的療效機(jī)制，不少學(xué)者對(duì)地龍的藥理作用進(jìn)行了大量深入研究，其新的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn)，積累了豐富資料，同時(shí)也為臨床準(zhǔn)確、有效地使用地龍?zhí)峁┝艘罁?jù)，筆者就地龍治療心腦血管疾病的研究簡要綜述如下。

1降壓作用

研究證實(shí)，腎素—血管緊張素—醛固醇系統(tǒng)（RAAS）通過2條途徑來調(diào)控血壓：一條是ACE和AngII；另一條是ACE2和Ang（1-7）。前一條途徑引起高血壓，導(dǎo)致心臟和血管重構(gòu)、靶器官損害與臨床事件；后一條是途徑則起拮抗作用，使血壓下降，并對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)效應(yīng)。這兩條途徑的作用互相對(duì)抗，從而動(dòng)態(tài)地調(diào)節(jié)人體的血壓水平。在ACE2相對(duì)缺乏時(shí)，AngII作用便占優(yōu)勢(shì)引起高血壓。

研究已證實(shí)，RAAS在高血壓的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用，RAAS是維持體內(nèi)水、電解質(zhì)、血壓穩(wěn)定的重要體系之一，該系統(tǒng)是由血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）、腎素、AngI、ACE、AngII、AngII受體等組成，可分為循環(huán)血漿RAAS與局部組織RAAS兩大類，ACE可使AngI轉(zhuǎn)化為具有很強(qiáng)收縮血管作用的AngII，對(duì)血壓具有重要的調(diào)節(jié)作用[3～4]。李承德等[5]采用專利技術(shù)從地龍中提取出地龍降壓蛋白，一種具有抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）活性及降壓作用的蛋白質(zhì)，并測(cè)定其體外ACE抑制活性。將地龍降壓蛋白單次靜脈注射，采用頸動(dòng)脈插管法觀察對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠血壓的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果表明：地龍降壓蛋白對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠有顯著降壓作用，其降壓機(jī)制可能與降低血漿中AngII含量有關(guān)。

2溶栓作用

1983年Mihara等首次發(fā)現(xiàn)Lumbr icidae 科蚯蚓水提物中的“蚓激酶”，發(fā)現(xiàn)該酶具有溶解纖維蛋白、激活纖溶酶原的作用。健康人口服本品后，采用纖維蛋白平板法測(cè)量外周血優(yōu)球蛋白的纖溶活性，結(jié)果表明其纖溶活性明顯增高，明顯縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，認(rèn)為“蚓激酶”可望發(fā)展為新型溶栓劑[6]。此后，對(duì)地龍中提取物活性成分的探究空前活躍，我國不少科研機(jī)構(gòu)及學(xué)者對(duì)地龍抗栓及溶栓作用進(jìn)行了較為系統(tǒng)的一系列實(shí)驗(yàn)研究。何執(zhí)中等[7]研究蚯蚓纖溶酶的抗血栓活性結(jié)果表明，蚯蚓纖溶酶體內(nèi)抗血栓形成活性比尿激酶作用更顯著，達(dá)到相同的血栓抑制作用，尿激酶的用量是蚯蚓纖溶酶用量的5倍以上。近年發(fā)現(xiàn)中藥地龍?zhí)崛∥锪己萌芩ㄐ?，并開發(fā)出口服制劑如蚓激酶膠囊（主要成分是纖維蛋白水解酶）用于臨床[8]。地龍凍干粉針（DFDP）是在此基礎(chǔ)上研發(fā)的新型制劑，以鮮地龍為原料，含有纖維蛋白溶解酶和纖溶酶原激活物，酶活性比蚓激酶活性多兩倍以上。陳軍霞等[9]研究地龍凍干粉針對(duì)家兔血液流變學(xué)的作用，研究顯示地龍干凍粉針能明顯降低血漿黏度、全血高切和低切黏度，提示該藥血液稀釋作用較強(qiáng)，可明顯抑制紅細(xì)胞集聚，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，有效抑制血栓生成。地龍干凍粉針研發(fā)目的是開發(fā)急性溶栓藥物，該藥明顯改善血液流變學(xué)特性將有助其發(fā)揮溶栓作用作為中藥現(xiàn)代化的典型體現(xiàn)，該制劑具有良好發(fā)展前景。

3抗凝作用

凝血時(shí)間能反映機(jī)體血液凝固的功能狀態(tài)。陳學(xué)東等[10]研究地龍對(duì)人體凝血功能的影響發(fā)現(xiàn)，地龍組的出血時(shí)間、凝血時(shí)間均比對(duì)照組明顯延長（P<0.01），說明地龍能延緩人類生理性止血和凝血過程。何紅等[11]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地龍?zhí)崛∥锟擅黠@延長小鼠出血時(shí)間及家兔離體血漿復(fù)鈣時(shí)間，提示地龍取物能抑制內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，具有抗凝血作用。地龍?zhí)崛∥锖?9 種游離氨基酸，總量達(dá)26%以上，游離的谷氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸和組氨酸或是神經(jīng)遞質(zhì)或是遞質(zhì)的前體物質(zhì)，且質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高的幾種氨基酸纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸為腦內(nèi)的能源物質(zhì)，上述物質(zhì)易通過血腦屏障，具有促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞更新、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)代謝、維護(hù)神經(jīng)功能及抗腦組織缺氧等作用。另外量較高的苯丙氨酸、賴氨酸和精氨酸在心血管方面也有重要的作用[12]。苯丙氨酸能預(yù)防某些有高血壓病家族史“易感者”發(fā)病，降低心血管疾病的發(fā)病率，還可對(duì)抗自由基，防治缺血-再灌注損傷[13]。賴氨酸是優(yōu)良的血栓預(yù)防劑，與蛋氨酸合用能抑制重高血壓病[14]。精氨酸是人體非必需氨基酸，可通過 L-Agr-NO 途徑擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、減少氧自由基損傷，用于治療缺血性心臟病、高血壓、肺動(dòng)脈高壓癥、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病[15]。綜上所述，推測(cè)地龍?zhí)崛∥镏兴械挠坞x氨基酸可能是地龍抗凝血作用的主要有效成分。

4神經(jīng)保護(hù)作用

腦血管性疾病無論是腦梗塞還是腦出血，其導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷主要為缺血缺氧。腦缺血往往會(huì)導(dǎo)致腦水腫、顱內(nèi)壓升高，會(huì)進(jìn)一步使得腦血管供血受阻，引起腦部微循環(huán)障礙，而腦缺血超過一定時(shí)限的恢復(fù)血流反而會(huì)加重病情，即發(fā)生再灌注損傷。另一方面，在大腦缺血再灌注損傷過程中，腦內(nèi)氧自由基、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物等有毒代謝產(chǎn)物增多，對(duì)腦組織具有明顯的損傷作用[16]。能引起一系列的炎癥因子表達(dá)，使炎性細(xì)胞浸潤，進(jìn)而加重神經(jīng)元的損傷，又能誘導(dǎo)一系列促凋亡基因表達(dá)，使神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生凋亡[17]。炎性細(xì)胞因子中TNF-α、IL-1β起很重要的作用。TNF-α可使白細(xì)胞與血管壁的黏附性增加，導(dǎo)致微血管遲發(fā)性低灌注，并對(duì)毛細(xì)血管有直接毒性作用，參與神經(jīng)元損傷。另外TNF-α能夠誘導(dǎo)敏感細(xì)胞發(fā)生以細(xì)胞腫脹、溶解為特征的壞死，以細(xì)胞核破裂、細(xì)胞器皺縮為特征的凋亡[18]。IL-1β可通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)、激活內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種組織因子、增加興奮性氨基酸、NO、氧自由基的釋放等參與腦缺血損傷過程[19]。所以，治療腦缺血應(yīng)改善受阻的大腦微循環(huán)，與此同時(shí)還應(yīng)減少腦內(nèi)氧自由基、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物、炎性細(xì)胞因子等有毒代謝產(chǎn)物的損傷。故清除自由基、炎性細(xì)胞因子、減輕氧應(yīng)激損傷是臨床腦血管疾病治療和腦缺血性實(shí)驗(yàn)研究中重要的措施之一。endprint

5調(diào)節(jié)脂代謝紊亂

高血脂是導(dǎo)致心腦血管疾病的一個(gè)重要原因，飽和與不飽和脂肪酸都直接關(guān)系到人體多種脂肪酸的代謝、血液脂質(zhì)水平和動(dòng)脈粥樣病灶的發(fā)生，能有效調(diào)節(jié)血脂降低膽固醇、預(yù)防動(dòng)脈硬化、預(yù)防心腦血管疾病及改善大腦機(jī)能等。肖寄平等[20]采用皂化法提取地龍中脂肪酸，并采用氣相色譜法對(duì)地龍的脂肪酸成分進(jìn)行研究，結(jié)果表明皂化法提取地龍中肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚烯酸和次亞油酸相對(duì)含量較高。二十碳五烯酸（EPA）/花生四烯酸（AA）的相對(duì)含量比值為1.78，地龍中多不飽和脂肪酸（PUFA）相對(duì)含量為20.07%。該研究證實(shí)地龍有顯著調(diào)節(jié)血脂作用，且無任何毒副作用。

6降低血液黏稠度、改善微循環(huán)

曹曉嵐等[21]觀察復(fù)方地龍膠囊治療腦卒中的臨床療效，結(jié)果顯示復(fù)方地龍膠囊除能顯著改善中風(fēng)病病人的臨床癥狀、體征外，對(duì)腦卒中病人的血液流變學(xué)有明顯的改善作用，能較好地降低病人血漿比黏度、紅細(xì)胞比容、纖維蛋白原，降低中風(fēng)病患者的血液黏稠度、改善微循環(huán)，可調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，改善患者高血壓狀態(tài)，同時(shí)能減小腦部病灶，促進(jìn)病灶修復(fù)。地龍具有明顯的活血化淤、溶栓抗凝、改善血液循環(huán)、降血壓等作用，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有減輕缺血性腦卒中癥狀，使降低了的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)增高和抗驚厥、鎮(zhèn)靜等作用。羅海彥等[22～23]運(yùn)用大鼠大腦中動(dòng)脈局灶性腦缺血∕再灌注損傷模型，觀察了水蛭地龍萃取液對(duì)大腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)水蛭地龍萃取液可以上調(diào)急性腦缺血再灌注損傷syndecan-1的表達(dá)，syndecan-1上調(diào)能調(diào)節(jié)了血管的通透性，減少或延遲炎性細(xì)胞的遷移、浸潤，從而發(fā)揮抗炎、抗凋亡作用。

7討論

目前關(guān)于地龍?bào)w內(nèi)成分的研究非?；钴S，現(xiàn)代藥理分析結(jié)果表明，中藥地龍的主要活性成分為高度不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)、脂類、核苷酸、酶類、微量元素等，其主要的藥理作用廣泛，包括調(diào)節(jié)心血管、調(diào)節(jié)血液循環(huán)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)肝臟功能、調(diào)節(jié)腎臟功能、抗腫瘤、抗氧化。其運(yùn)用于心腦血管，主要功效為降壓、溶栓、抗凝、神經(jīng)保護(hù)、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂、降低血液黏稠度并改善微循環(huán)等。作為臨床醫(yī)生，對(duì)中藥地龍的主要活性成分和相應(yīng)的藥理作用進(jìn)行充分的了解和掌握，對(duì)臨床正確合理用藥有著積極的意義，可以針對(duì)病人的病情進(jìn)行對(duì)癥和有效的治療，幫助患者早日擺脫病魔多帶來的困擾.綜上所述，地龍應(yīng)用于心腦血管系統(tǒng)疾病前景廣闊，必將吸引更多學(xué)者對(duì)其進(jìn)行研究的興趣。

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