景云佳 沈建平

摘要：血管內(nèi)皮損傷與冠心病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，內(nèi)皮功能損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮（NO）舒張血管，減少內(nèi)皮素-1（ET-1）的合成達(dá)到治療目的，主要藥物是他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等。中藥主要通過(guò)活血化瘀、益氣養(yǎng)陰等改善內(nèi)皮功能。本文主要從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病內(nèi)皮功能損傷的治療進(jìn)行概述，總結(jié)近年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病內(nèi)皮功能損傷的最新研究進(jìn)展，為深入研究提供參考。

關(guān)鍵詞：冠心?。粌?nèi)皮功能損傷；中西醫(yī)結(jié)合

中圖分類號(hào)：R541.4 R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2014.04.052

文章編號(hào)：1672-1349（2014）04-0489-03

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病，CHD）的發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。冠心病的主要危險(xiǎn)因素是年齡、性別、血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙及家族史等。血管內(nèi)皮是心血管疾病危險(xiǎn)因子作用的靶器官。近年來(lái)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多種危險(xiǎn)因素最終都損傷動(dòng)脈內(nèi)膜，而粥樣硬化的形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)膜損傷作出反應(yīng)的結(jié)果?，F(xiàn)就中西醫(yī)治療冠心病內(nèi)皮功能損傷（ED）的研究進(jìn)展做一闡述。

1 血管內(nèi)皮功能與冠心病

血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）是分布于血管內(nèi)側(cè)的單層縱向排列的細(xì)胞，它不僅是血管壁與血液間的機(jī)械屏障，而且是人體最大且功能異?；钴S的內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌代謝器官，可以分泌幾十種生物活性物質(zhì)，如①血管舒張因子：前列環(huán)素（PGI2）、內(nèi)皮源性舒張因子（EDRF）；②血管收縮因子：內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ；③凝血纖溶物質(zhì)：血小板激活因子（PAE）、纖溶酶原激活物（包括tPA，uPA）、von Wd1ebrand因子（vWF）；④細(xì)胞黏附因子：血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）；⑤生長(zhǎng)因子：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）等^[1]。

缺血、脂質(zhì)沉積及血流動(dòng)力學(xué)的機(jī)械損傷等因素均能致EC功能受損，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷。ED可致血管舒縮異常，血管張力增加，血小板黏附聚集、血栓形成及動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖。因此，ED對(duì)冠心病的發(fā)生、發(fā)展具有始動(dòng)和促進(jìn)作用。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療冠心病內(nèi)皮功能受損

2.1 他汀類藥物 他汀類藥物屬于3-羥-3甲基戊二醇輔酶A還原酶抑制劑，除強(qiáng)效降脂作用外，其抗炎、激活一氧化氮合酶（NOS）、增加低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）氧化阻力等改善血管內(nèi)皮功能的作用也日益受到關(guān)注。

他汀類藥物可以增加血管舒張因子一氧化氮（NO）的釋放，減少血管收縮因子內(nèi)皮素（ET）-1的合成。Rosenson等^[2]通過(guò)研究提出他汀類藥物可抑制超氧陰離子產(chǎn)生，抑制單核細(xì)胞趨化、平滑肌細(xì)胞遷移、增生、血小板性血栓形成，還可上調(diào)NOS表達(dá)，從而改善血管內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。Kaesemeyer等^[3]認(rèn)為，普伐他汀和辛伐他汀可以激活內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（eNOS），引起內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放，產(chǎn)生血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)。譚剛等^[4]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀干預(yù)組可以顯著增加NO濃度，降低內(nèi)皮素濃度，改善內(nèi)皮功能，并且高劑量組這種獲益更加顯著。其機(jī)制可能是他汀類藥物直接激活eNOS，引起主動(dòng)脈血管的內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞NO的迅速合成和釋放，并抑制ET釋放。他汀類藥物還可以增加LDL-C的氧化阻力。Ma等^[5]發(fā)現(xiàn)氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）通過(guò)時(shí)間依賴性模式降低內(nèi)皮細(xì)胞NOSmRNA及蛋白水平，他汀類藥物可完全阻止ox-LDL對(duì)NOS的下調(diào)。Bocan等^[6]將阿托伐他汀用于已形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的兔頸動(dòng)脈內(nèi)膜上，發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)VSMC的凋亡，使粥樣斑塊面積減少67%，這提示了他汀類藥物還具有抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移的作用。

2.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） ACEI可減少ET-1的合成。王敏蓮等^[7]通過(guò)彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定肱動(dòng)脈對(duì)加壓刺激和含服硝酸甘油的舒張性反應(yīng)，檢測(cè)患者血中ET-1濃度變化。結(jié)果表明經(jīng)福辛普利治療8個(gè)月的老年冠心病患者血清ET-1濃度降低，肱動(dòng)脈內(nèi)皮壓力依賴性舒張反應(yīng)明顯改善，表明福辛普利治療可改善老年冠心病患者內(nèi)皮功能。徐文娟等^[8]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，卡托普利通過(guò)保護(hù)血管壁二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH活性），減少內(nèi)源性血清非對(duì)稱性二甲基精氨酸（ADMA）蓄積來(lái)抗高脂飼養(yǎng)致動(dòng)脈粥樣硬化（AS）家兔血管形態(tài)和功能損害；此外還發(fā)現(xiàn)，卡托普利治療對(duì)高脂飼養(yǎng)兔血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的保護(hù)作用與體外轉(zhuǎn)染DDAH2基因?qū)S家兔血管內(nèi)皮依賴性舒張功能損害的逆轉(zhuǎn)效果相當(dāng)。表明卡托普利治療與血管壁DDAH過(guò)表達(dá)均可增加內(nèi)皮細(xì)胞合成、釋放NO。血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放的NO已被廣泛認(rèn)為是一種內(nèi)源性抗AS分子，而內(nèi)源性NOS抑制物ADMA升高則被認(rèn)為是血管內(nèi)皮功能損傷以及AS形成的生物標(biāo)志。根據(jù)這些研究可以認(rèn)為，卡托普利抗AS形成的重要機(jī)制在于增加血管壁DDAH活性，從而減少內(nèi)源性ADMA蓄積。

2.3 鈣通道阻滯劑（CCB） 鈣參與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程，如平滑肌增生、脂質(zhì)沉積和纖維化，CCB通過(guò)以下機(jī)制干擾動(dòng)脈粥樣硬化：①減少鈣內(nèi)流，減輕了鈣離子超載所造成的動(dòng)脈壁損害；②抑制平滑肌增殖和動(dòng)脈基質(zhì)蛋白質(zhì)的合成，增加血管壁順應(yīng)性；③抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞；④增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）含量，提高溶酶體酶及膽固醇酯的水解活性，有助于動(dòng)脈壁脂蛋白的代謝。

洪虹等^[9]研究表明糖基化低密度脂蛋白（AGE-LDL）可上調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、VCAM-1的表達(dá)，促進(jìn)MCP-1的分泌，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)膜炎癥反應(yīng)的發(fā)生。而經(jīng)氨氯地平（Am）+AGE-LDL處理的內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1及VCAM-1的表達(dá)明顯下降，MCP-1的分泌亦明顯降低。表明氨氯地平通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1及VCAM-1基因的表達(dá)，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮功能障礙方面產(chǎn)生一定的修復(fù)及保護(hù)作用。Yoshii等^[10]將L-型鈣通道阻滯劑藥物氨氯地平用于阻止高血脂動(dòng)物模型的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，研究表明氨氯地平可減少氧化應(yīng)激和血管炎癥，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化病灶的形成。

2.4 抗血小板藥物 張煥軼等^[11]研究氯吡格雷對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮功能的影響，通過(guò)肱動(dòng)脈超聲測(cè)定可反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)。結(jié)果顯示與未服用氯吡格雷的對(duì)照組相比，長(zhǎng)期口服氯吡格雷的患者在反應(yīng)性充血狀態(tài)下的肱動(dòng)脈舒張末期內(nèi)徑、平均血流速度、血流量增加，外周阻力降低。于曉玲等^[12]將日本大耳白兔隨機(jī)分為正常組（普通飼料喂養(yǎng)）、高脂組（高脂飼料喂養(yǎng)）、阿司匹林組（高脂飼料喂養(yǎng)同時(shí)口服阿司匹林），結(jié)果顯示阿司匹林組能明顯減輕AS斑塊，降低ET、非對(duì)稱二甲基精氨酸和C反應(yīng)蛋白（CRP），提高NO水平，但膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等未見明顯改善，表明阿司匹林可通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制炎癥反應(yīng)達(dá)到抗AS作用。

3 中醫(yī)治療冠心病內(nèi)皮功能受損

中醫(yī)藥對(duì)AS血管內(nèi)皮的保護(hù)作用主要涉及幾個(gè)方面：①提高NO水平，降低ET水平，恢復(fù)NO/ET的平衡，維持血管舒縮功能的穩(wěn)定；②降低丙二醛（MDA）水平，提高NOS、超氧化物歧化酶（SOD）活性，改善紊亂的NOS系統(tǒng)，增強(qiáng)抗氧化作用；③降低高血脂水平，調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，減少脂蛋白對(duì)血管內(nèi)皮的損傷；降低vWF、組織型纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）及PAI-1/t-PA水平，改善血液高凝狀態(tài)等。

3.1 單味中藥 吳相鋒等^[13]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能損傷的模型組大鼠血清NO含量下降，血漿ET高，主動(dòng)脈組織形態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）表達(dá)增強(qiáng)，薤白提取物可明顯降低血漿ET水平，升高血清NO水平，抑制GRP78蛋白的表達(dá)，達(dá)到保護(hù)血管內(nèi)皮功能的目的。諸葛麗敏等^[14]觀察川芎嗪對(duì)急性心肌梗死（AMI）溶栓治療后血管內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)經(jīng)川芎嗪治療2周后患者肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)血管舒張（FMD）明顯上升，表明川芎嗪可改善血管內(nèi)皮功能，且與血脂水平無(wú)關(guān)。王立杰等^[15]研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能明顯升高AS家兔血NO及6-酮-前列腺素Fla（6-keto-PGFla）水平，這兩種由血管內(nèi)皮釋放的舒張血管物質(zhì)，均能維持血管舒張性，抑制血小板黏附，減輕AS家兔血管損傷，抑制AS的形成和發(fā)展。張艷軍等^[16]研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B能降低AS家兔血漿血栓素B2（TXB2）、ET濃度，增加6-keto-PGFla濃度，從而起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的效應(yīng)。

3.2 中醫(yī)復(fù)方 李佳川等^[17]研究葛根-丹參組方（乙酸乙酯部位，1∶1）對(duì)鵪鶉動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)葛根-丹參組方能夠升高血清NO的含量和NOS的活性，降低ET-1含量，改善ET/NO比值，恢復(fù)NO與ET之間的平衡，表明其具有一定改善血管內(nèi)皮功能，阻止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展的作用。巫瑩鋼等^[18]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液能夠改善變異型心絞痛患者ET-1水平。陳煥清等^[19]探討復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者血管內(nèi)皮功能的干預(yù)及其作用機(jī)制，研究表明冠心病患者經(jīng)復(fù)方丹參滴丸治療后，ET和NO分別較前降低和升高（P<0.05）；且與測(cè)FMD的改善趨于一致，說(shuō)明復(fù)方丹參滴丸可能通過(guò)選擇性抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生ET，以及升高血漿NO、調(diào)節(jié)ET/NO的失衡，進(jìn)而減輕病變血管的收縮和痙攣，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)，調(diào)整心肌細(xì)胞的代謝狀態(tài)，減輕心肌損傷，改善血管內(nèi)皮功能。盧健棋等^[20]觀察補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)支架植入術(shù)后急性心肌梗死患者血管內(nèi)皮功能的影響。觀察表明，治療組FMD較對(duì)照組改善更為明顯；治療組與對(duì)照組在治療后均表現(xiàn)為血漿ET-1和神經(jīng)肽Y（NPY）水平下降，血漿NO水平升高，而治療組改變更為顯著。該實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)陽(yáng)還五湯明顯提高內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，改善內(nèi)皮功能相關(guān)血管活性物質(zhì)水平紊亂，具有改善血管內(nèi)皮功能，改善心肌缺血的作用。

4 展 望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO舒張血管，減少ET-1的合成從而達(dá)到治療的目的，主要是他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。中藥主要通過(guò)活血化瘀，益氣養(yǎng)陰來(lái)改善內(nèi)皮功能，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與西藥相似，但仍需進(jìn)一步研究。中藥和西藥在改善內(nèi)皮功能上應(yīng)該是有相通之處的，可以用西藥的相關(guān)研究來(lái)指導(dǎo)中藥研究，亦可以用相關(guān)的中藥研究來(lái)拓寬西藥研究思路。在臨床上要根據(jù)患者實(shí)際情況，權(quán)衡各方面因素，選擇合適西藥或中藥，或中西醫(yī)結(jié)合治療，以達(dá)到最滿意的治療效果。

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