張晨晨 管琳 李建寧

摘要：擴(kuò)張型心肌病主要是單側(cè)或雙側(cè)心腔擴(kuò)大，心肌收縮期功能減退，常伴有心力衰竭。該病病死率較高，發(fā)病原因不明，可能與病毒感染與自身免疫有關(guān)。目前無特異性治療方法，除常規(guī)內(nèi)外科治療外，干細(xì)胞療法及中醫(yī)治療也有較好的療效。

關(guān)鍵詞：擴(kuò)張型心肌??；病因；病毒感染；基因突變

中圖分類號(hào)：R542.2 R256.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2014.04.053

文章編號(hào)：1672-1349（2014）04-0441-03

擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）主要是單側(cè)或雙側(cè)心腔擴(kuò)大，心肌收縮期功能減退，常伴有心力衰竭。一般起病緩慢，多數(shù)患者在臨床癥狀比較明顯時(shí)方才就診，由于DCM無特異性治療方法，預(yù)后差，故尋找病因及積極治療對(duì)提高生存率、降低死亡率有重要意義?，F(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)DCM的病因和治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要概述。

1 病 因

1.1 病毒感染與自身免疫 大量研究表明DCM的發(fā)病與腸道病毒、肝炎病毒、皰疹病毒和艾滋病病毒（HIV）等病毒感染有關(guān)。Abrams等^[1]研究發(fā)現(xiàn)水痘-帶狀皰疹病毒感染可累及心臟，導(dǎo)致心臟并發(fā)癥。25%～30%的DCM患者心肌中可找到腸道病毒基因片段^[2]。持續(xù)的病毒感染使心肌線粒體腺苷酸轉(zhuǎn)位酶（ANT）成為自身抗原，啟動(dòng)自身免疫過程，產(chǎn)生特異性抗體，抗ANT抗體與ANT結(jié)合使其功能下降，而導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，損害心肌功能。故持續(xù)的病毒感染對(duì)心肌組織的持續(xù)損害及其誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的心肌組織損傷成為病毒性心肌炎進(jìn)展為DCM的一個(gè)重要機(jī)制。免疫反應(yīng)還可以導(dǎo)致DCM患者體內(nèi)約20種細(xì)胞因子和多種激素水平發(fā)生改變。這些改變直接參與了DCM心肌重塑的病理生理改變過程^[3]。而鈣拮抗劑可有效阻止這種自身抗體介導(dǎo)心肌損傷。

1.2 基因突變與遺傳性因素 遺傳性缺陷在特異性DCM發(fā)病過程中有著重要的作用。有研究表明DCM患者中20%～50%有基因變異和家族遺傳背景^[4]。Matthew等^[5]表示家族性DCM主要是由肌小節(jié)蛋白和編碼心肌細(xì)胞的骨架蛋白基因突變引起的。到目前為止，在DCM家系中已定位了362個(gè)與該病相關(guān)的染色體位點(diǎn)，并從中成功鑒定出了322個(gè)致病基因，其中90%為常染色體顯性遺傳，染色體連鎖遺傳占5%～10%，其他遺傳方式如常染色體隱性遺傳等的患者也有少量報(bào)道^[6]。Towbi（德克薩斯兒童醫(yī)院，2003）報(bào)告DCM的分子遺傳學(xué)研究成果有家族史的占20%～35%。引起DCM的其他基因包括：索蛋白、小窩蛋白和線粒體呼吸鏈等，X連鎖的DCM也是由進(jìn)行性假性肥大性肌營養(yǎng)不良基因引起。目前在我國基因篩選和診斷尚未廣泛應(yīng)用于臨床DCM領(lǐng)域。

1.3 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是由局部環(huán)境生理性或病理性刺激引起的一種受基因調(diào)控的非炎癥性死亡，異常的細(xì)胞凋亡是多種疾病的發(fā)病因素。對(duì)一般器官而言，少數(shù)細(xì)胞凋亡可能不影響組織器官的生理功能，但是由于心肌細(xì)胞是一種高度分化，接近分化末端，通常被認(rèn)為不具備再生能力的組織細(xì)胞，所以無論是宿主防御還是病毒誘導(dǎo)所致的凋亡，都將引起心肌組織的病理損傷以及心肌細(xì)胞的丟失和減少。細(xì)胞凋亡參與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾患、心律失常、擴(kuò)張型心肌病及致心律失常性右室心肌病的發(fā)病，是DCM心肌細(xì)胞丟失和心功能不全的重要機(jī)制。Haider等^[7]報(bào)道7例擴(kuò)張型心肌病伴左心功能下降患者，提示心肌凋亡與擴(kuò)張型心肌病存在一定的關(guān)系。伍偉鋒等^[8]研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡不是心力衰竭發(fā)展到晚期的伴隨事件，而是隨著心臟增大，心衰加重，又進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞凋亡程度形成惡性循環(huán)。啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的因素可能有病毒感染等，一氧化氮的高水平表達(dá)可以抑制細(xì)胞保護(hù)系統(tǒng)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。

2 治 療

對(duì)DCM的治療目前尚缺乏有效而特異的手段，臨床上對(duì)其治療的主要目標(biāo)是改善癥狀，預(yù)防并發(fā)癥和阻止或延緩病情進(jìn)展，提高生存率。除了常規(guī)治療外，國內(nèi)外學(xué)者也一直致力于新治療手段的研究。

2.1 內(nèi)科治療 內(nèi)科常規(guī)治療主要是針對(duì)抗心衰的治療，常規(guī)用藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等。陳修等^[9]表明ACEI可減輕心臟負(fù)荷，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)等機(jī)制，可有效地預(yù)防和治療心力衰竭，為目前心力衰竭治療的基本和首選的藥物。螺內(nèi)酯長期應(yīng)用時(shí)可有較好的改善心功能、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用。Malfatto等^[10]研究卡維地洛甚至有改善心衰患者存活率的作用。鈣拮抗劑可以針對(duì)DCM患者存在的心肌細(xì)胞鈣代謝紊亂，減低心肌細(xì)胞鈣離子負(fù)荷，降低血漿兒茶酚胺水平，改善左室舒張功能和射血分?jǐn)?shù)。此外由于嚴(yán)重心衰患者的體內(nèi)有多種自身抗體，如抗心肌抗體、抗β受體抗體等，所以在藥物治療的同時(shí)還可以輔以吸附自身抗體的治療。Muller等^[11]對(duì)中、重度心衰的DCM患者除藥物治療外還進(jìn)行了免疫吸附治療以消除β1-AAB。國外學(xué)者在應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑如干擾素治療DCM方面也取得了良好效果。干擾素可顯著減少心律失常及心衰次數(shù)。最近一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的免疫抑制劑治療炎癥性DCM的臨床隨訪研究表明，免疫抑制劑可以明顯提高DCM心肌活檢標(biāo)本HLA，上調(diào)患者的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），減小左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDd），改善心功能^[12]。

2.2 外科治療 近年來外科治療DCM也取得了很大的進(jìn)展，如左室減容手術(shù)、人工心臟輔助泵裝置、心臟移植等。Doenst等^[13]認(rèn)為左室減容手術(shù)對(duì)DCM的長期療效仍不確定，僅能作為心臟移植有禁忌證患者的一種可能選擇。心臟輔助泵裝置是目前較新的一種手術(shù)療法，Li等^[14]研究植入人工心臟輔助泵裝置有助于心臟功能及左室可塑性的恢復(fù)。心臟移植是公認(rèn)的晚期DCM患者最有效的外科治療方法。我國心臟移植起步較晚，自1978年上海瑞金醫(yī)院首例心臟移植成功至今，已實(shí)施心臟移植約近100例，目前最長存活者已近10年^[15]。心臟再同步（CRT）治療，2001年Cazeau等^[16]報(bào)道用多位點(diǎn)雙腔起搏器治療嚴(yán)重心衰和心室內(nèi)傳導(dǎo)延緩。2004年Komura等^[17]認(rèn)為CRT是治療DCM嚴(yán)重心衰的首選途徑。少數(shù)伴有緩慢心律失常的DCM患者，尤其合并惡性室性心律失常而需藥物干預(yù)者，安置心臟起搏器是必要的。但是起搏治療只是DCM心力衰竭內(nèi)科治療的輔助療法而非替代療法，其長期療效更有待進(jìn)一步觀察。

2.3 生物療法 隨著近年來細(xì)胞生物工程學(xué)的發(fā)展，細(xì)胞的分離純化及體外定向分化技術(shù)逐步提高，現(xiàn)已有大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床資料表明多種細(xì)胞可作為心肌細(xì)胞和新生血管的外源細(xì)胞，將其移植入心肌纖維化的域內(nèi)替代受損的心肌組織從而改善心臟功能。近來有研究報(bào)道直接向左室壁注射心肌細(xì)胞或平滑肌細(xì)胞，兩者植入后可在宿主心肌中存活。可以提高心肌局部收縮能力，抑制左室擴(kuò)張和室壁增厚，增加心輸出量，從而改善左室功能。就改善心臟功能而言，自體平滑肌細(xì)胞移植療效優(yōu)于心肌細(xì)胞移植。該新的治療方法可作為進(jìn)展期DCM一種臨床上可行的生物學(xué)治療方法^[18]。骨髓干細(xì)胞是骨髓中存在的一類具有自我復(fù)制能力的多分化潛能的成體干細(xì)胞。干細(xì)胞療法就是將骨髓干細(xì)胞移植入心肌，獲得宿主的表型并分化為心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，從而改善損傷的心肌功能和心室功能，增加射血分?jǐn)?shù)，減少心肌梗死面積。目前干細(xì)胞療法已在DCM臨床中廣泛研究，成為恢復(fù)心肌功能的一種很有前景的治療方案。

2.4 中醫(yī)治療 辨證論治是中醫(yī)藥學(xué)的特色和優(yōu)勢(shì)。根據(jù)擴(kuò)張型心肌病的不同證型，治療選用溫陽利水的真武湯、苓桂術(shù)甘湯及補(bǔ)氣生津養(yǎng)血的生脈散、炙甘草湯等療效顯著。王慶高等^[19]采用以炙甘草湯為主加味治療DCM12個(gè)月后，其療效顯著高于西醫(yī)常規(guī)治療組。郭喜軍等^[20]應(yīng)用生脈心肌湯，馮輝等^[21]應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯和五味子湯加減，與西藥組比較療效顯著。中成藥及中藥注射劑型由于方便、快捷，目前在DCM的治療也有廣泛應(yīng)用。趙冬梅等^[22]觀察穩(wěn)心顆粒治療46例擴(kuò)張型心肌病室性心律失常的臨床療效和安全性，結(jié)果顯效率58.7%，總有效率89.1%。黨潤芳等^[23，24]將擴(kuò)張型心肌病患者隨機(jī)分為黃芪注射液治療組及西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)照組，治療1個(gè)療程后，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。中醫(yī)具有調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、改善心肌代謝、副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，近年來國內(nèi)采用中西醫(yī)結(jié)合治療DCM方面也取得了明顯的效果。楊英珍等^[25]運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療DCM，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療組臨床癥狀好轉(zhuǎn)，LVEF增高，心功能分級(jí)等均明顯優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組。中西醫(yī)結(jié)合治療DCM是一種有前景的治療手段。但中醫(yī)辨證論治不規(guī)范，缺乏多中心、大樣本研究及長期隨訪觀察，所以擴(kuò)張型心肌病的中醫(yī)藥治療規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，應(yīng)是下一步的研究重點(diǎn)。

綜上所述，DCM的發(fā)病可能與病毒感染、細(xì)胞/體液免疫損傷以及遺傳因素有關(guān)。目前仍無特異性治療方法，對(duì)心力衰竭除常規(guī)內(nèi)外科治療外，外科治療及干細(xì)胞療法也有較廣泛的臨床研究。中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合治療在改善病人臨床癥狀、控制病情發(fā)展、改善心功能方面有一定療效。

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