湯云昭+++倪長(zhǎng)霖+++汪瑋琳+等

[摘要] 目的 觀察依帕司他治療糖尿病感覺神經(jīng)病變的臨床療效。方法 選擇2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者34例。測(cè)定治療前后腓總神經(jīng)及脛總神經(jīng)傳導(dǎo)速度。 結(jié)果 61%的受試者治療前腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，治療后32%的受試者該神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；97%的受試者治療前脛總神經(jīng)感覺神經(jīng)段1傳導(dǎo)速度減慢，治療后65%的受試者該神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)治療后其神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前明顯增快，脛總神經(jīng)感覺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)節(jié)段1在治療后其神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前明顯增快。結(jié)論 口服依帕司他是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效手段之一。

[關(guān)鍵詞] 糖尿??；周圍神經(jīng)病變；依帕司他；神經(jīng)傳導(dǎo)

[中圖分類號(hào)] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）26-0055-03

糖尿病的神經(jīng)病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，病變可累及中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)，其中糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy， DPN）最常見。在糖尿病周圍神經(jīng)病變中，首先累及感覺神經(jīng)，表現(xiàn)為肢體對(duì)稱性麻木、疼痛、感覺異常、手套襪套樣改變等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者帶來巨大痛苦。本研究觀察了醛糖還原酶抑制劑依帕司他治療糖尿病感覺神經(jīng)病變的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇本院 2013 年2月1日～3月31日門診收治的2型糖尿病合并DPN患者34例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)1999年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為2型糖尿?。虎谟械湫偷闹車窠?jīng)病變的表現(xiàn)如四肢對(duì)稱性分布的麻木感、針刺樣或燒灼樣疼痛，肌萎縮無力，深感覺或淺感覺減退，生理反射如腱反射等減退或消失；③行神經(jīng)肌電圖檢查，提示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減退。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全及能導(dǎo)致末梢神經(jīng)病變的其他器質(zhì)性病變。男18 例，女16 例，平均年齡（56.23±5.67）歲，糖尿病病程（8.02±2.13）年，周圍神經(jīng)病變病程（3.05±1.18）年。分別檢測(cè)治療前及治療后血常規(guī)、肝腎功能、空腹及餐后2 h血糖、HbA1c等指標(biāo)，治療前、后患者上述各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.2 方法

入選患者在入組后停服既往使用的治療DPN的藥物2周，充分洗脫，測(cè)定腓總神經(jīng)、脛總神經(jīng)感覺神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，作為治療前的神經(jīng)電生理數(shù)據(jù)。依帕司他（江蘇揚(yáng)子江藥業(yè)，商品名：唐林）50 mg口服，3次/d，治療療程為3個(gè)月，治療結(jié)束后再次神經(jīng)電生理檢查儀（海神號(hào)NDI-200P）測(cè)量上述數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS11.1 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1神經(jīng)傳導(dǎo)速度定性測(cè)定

每名受試者均測(cè)定腓總神經(jīng)、脛總神經(jīng)感覺神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，判斷其是否存在神經(jīng)傳導(dǎo)速度的減慢，可見，上述測(cè)定的各運(yùn)動(dòng)神經(jīng)在治療前、后神經(jīng)傳導(dǎo)速度均未減慢。61%的受試者治療前腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)有傳導(dǎo)速度減慢，治療后32%的受試者該神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢（P<0.05）；97%的受試者治療前脛總神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)段1傳導(dǎo)速度減慢，治療后65%的受試者該神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢（P<0.05）；58%的受試者治療前療脛總神經(jīng)感覺神經(jīng)節(jié)段2的傳導(dǎo)速度減慢，治療后50%的受試者該神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢（P>0.05）。

2.2神經(jīng)傳導(dǎo)速度

分別測(cè)定治療前及治療后腓總神經(jīng)及脛總神經(jīng)的感覺神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)在治療后其神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前明顯增快（P<0.05），脛總神經(jīng)感覺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)節(jié)段1在治療后其神經(jīng)傳導(dǎo)速度較治療前明顯增快（P<0.05），脛總神經(jīng)感覺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)節(jié)段2治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化（P>0.05）。

3 討論

DPN 是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，由于其疼痛麻木等不適癥狀持久頑固，常引起糖尿病患者生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肢體殘疾，目前尚缺乏一種非常有效的治療方法[1-4]。目前糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，多數(shù)研究表明其是在糖代謝紊亂基礎(chǔ)上由多種因素共同作用的結(jié)果，其中局部血流微循環(huán)障礙、非酶促糖基化產(chǎn)物積聚、多元醇旁路激活、脂代謝紊亂及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等是幾個(gè)主要的致病因素。有研究表明，DPN 最主要的病理改變是神經(jīng)細(xì)胞軸突的變性萎縮，嚴(yán)重的甚至消失，可見髓鞘的節(jié)段性或彌漫性皺縮以致脫失，上述這些因素均導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變進(jìn)而發(fā)生功能障礙。依據(jù)多元醇旁路的理論，DPN 發(fā)生的重要原因，是血糖升高而導(dǎo)致體內(nèi)的葡萄糖過度積聚，不能按照機(jī)體正常的氧化分解途徑代謝，而是被醛糖還原酶催化產(chǎn)生山梨醇，進(jìn)而在山梨醇脫氫酶催化下產(chǎn)生果糖，神經(jīng)組織中缺乏果糖激酶，不能代謝果糖，因而山梨醇和果糖大量沉積于周圍神經(jīng)，從而導(dǎo)致周圍神經(jīng)發(fā)生水腫、脫髓鞘和壞死等病理改變[5-9]。依帕司他是近年來廣泛應(yīng)用于臨床的一種可逆性醛糖還原酶非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑， 可抑制醛糖還原酶的活性， 阻斷多元醇代謝旁路， 減少山梨醇生成， 并增加Na+-K+- ATP 酶的活性， 從而改善患者自覺癥狀和神經(jīng)功能， 提高其神經(jīng)傳導(dǎo)速度和自主神經(jīng)機(jī)能， 從而阻止或減緩糖尿病神經(jīng)病變。近年來Ohmura 等[10]研究發(fā)現(xiàn)， 依帕司他可顯著減少2 型糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氫過氧化物， 表明依帕司他具有抗氧化作用。甲鈷胺為維生素B12的衍生物之一， 由于在中央鈷分子中結(jié)合了1 個(gè)甲基基團(tuán)， 能參與體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)移作用與核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的代謝， 并且易轉(zhuǎn)移到神經(jīng)細(xì)胞器用于催化核酸、蛋白質(zhì)及卵磷脂的合成， 經(jīng)過刺激軸突的再生以修復(fù)損傷的神經(jīng)， 預(yù)防神經(jīng)纖維變性和脫髓鞘， 增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度， 有利于改善糖尿病周圍神經(jīng)病變的癥狀[11]。近期Nakagaki O等[12]的研究表明，依帕司他對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療作用通過上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。endprint

在我們的研究中，入選患者糖尿病周圍神經(jīng)病變的時(shí)間平均為3年左右，絕大多數(shù)患者合并有感覺神經(jīng)的損傷，而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢不明顯，這一特征基本符合糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展進(jìn)程，感覺神經(jīng)的損傷最先發(fā)生，隨病程的進(jìn)展運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生損傷，甚至肌萎縮[13，14]。入選患者經(jīng)依帕司他治療3個(gè)月后，肢體不適癥狀明顯減輕，下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯加快，同時(shí)我們監(jiān)測(cè)到在服用依帕司他前后，患者基線資料基本匹配，其血糖控制情況基本一致，因此排除了因血糖變化對(duì)療效的干擾，口服依帕司他是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效手段之一[15]。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Morales-Vidal S， Morgan C， McCoyd M， et al. Diabetic peripheral neuropathy and the management of diabetic peripheral neuropathic pain[J]. Postgrad Med，2012， 124（4）：145-153.

[2] Maladkar M， Rajadhyaksha G， Venkataswamy N， et al. Efficacy， safety， and tolerability of Epalrestat compared to Methylcobalamine in patients with diabetic neuropathy[J]. Int J Diabetes Dev Ctries，2009， 29（1）：28-34.

[3] Tesfaye S. Recent advances in the management of diabetic distal symmetrical polyneuropathy[J]. J Diabetes Investig， 2011， 2（1）：33-42.

[4] Schemmel KE， Padiyara RS， D'Souza JJ. Aldose reductase inhibitors in the treatment of diabetic peripheral neuropathy： a review[J]. J Diabetes Complications， 2010， 24（5）：354-360.

[5] Yagihashi S. Recent advances in clinical practice and in basic research on diabetic neuropathy[J]. Brain Nerve， 2011， 63（6） ： 571-582.

[6] Pop-Busui R1， Sima A， Stevens M. Diabetic neuropathy and oxidative stress[J]. Diabetes Metab Res Rev，2006， 22（4）：257-273.

[7] Kawai T， Takei I， Tokui M， et al. Effects of epalrestat， an aldose reductase inhibitor，on diabetic peripheral neuro pathy in patients with type 2 diabetes， in relation to suppression of N-carboxymethyl lysine[J]. J Diabetes Complications，2010，24（6）：424-432.

[8] Nirogi R， Kandikere V， Ajjala DR， et al. LC-MS/MS method for the quantification of aldose reductase inhibitor-epalrestat and application to pharmacokinetic study[J]. J Pharm Biomed Anal，2013， 74：227-234.

[9] Ito A， Ishii-Nozawa R， Ibuki C， et al. Examination of questionnaires regarding diabetic peripheral neuropathy in epalrestat-treated patients and their usefulness in the treatment of the patients during the treatment course[J]. Yakugaku Zasshi，2009， 129（10）：1239-1247.

[10] Ohmura C， Watade H， Azuma K， et al. Aldose reduct ase inhibit or， epalrestat， reduces lipid hydroperoxides in type 2 diabetes[J]. Endocr J， 2009， 56（1）：149-156.

[11] 趙榮生， 李曉光， 翟所迪， 等. 用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法研究甲鈷胺在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性[J].中國(guó)藥學(xué)雜志， 2007， 42（23） ： 1809-1812.

[12] Nakagaki O， Miyoshi H， Sawada T， et al. Epalrestat improves diabetic wound healing via increased expression of nerve growth factor[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes， 2013，121（2）：84-89.

[13] 許輝，葉茂，于靜. 加巴噴丁聯(lián)合依帕司他片治療糖尿病痛性神經(jīng)病變療效觀察[J]. 疑難病雜志，2012，（3）：37-39.

[14] 張貴勇.依帕司他與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（14）：3218-3219.

[15] 艾德華，田淑艷，唐立峰. 依帕司他聯(lián)合肌氨肽苷治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（5）：933-934.

（收稿日期：2014-05-14）endprint

在我們的研究中，入選患者糖尿病周圍神經(jīng)病變的時(shí)間平均為3年左右，絕大多數(shù)患者合并有感覺神經(jīng)的損傷，而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢不明顯，這一特征基本符合糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展進(jìn)程，感覺神經(jīng)的損傷最先發(fā)生，隨病程的進(jìn)展運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生損傷，甚至肌萎縮[13，14]。入選患者經(jīng)依帕司他治療3個(gè)月后，肢體不適癥狀明顯減輕，下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯加快，同時(shí)我們監(jiān)測(cè)到在服用依帕司他前后，患者基線資料基本匹配，其血糖控制情況基本一致，因此排除了因血糖變化對(duì)療效的干擾，口服依帕司他是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效手段之一[15]。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Morales-Vidal S， Morgan C， McCoyd M， et al. Diabetic peripheral neuropathy and the management of diabetic peripheral neuropathic pain[J]. Postgrad Med，2012， 124（4）：145-153.

[2] Maladkar M， Rajadhyaksha G， Venkataswamy N， et al. Efficacy， safety， and tolerability of Epalrestat compared to Methylcobalamine in patients with diabetic neuropathy[J]. Int J Diabetes Dev Ctries，2009， 29（1）：28-34.

[3] Tesfaye S. Recent advances in the management of diabetic distal symmetrical polyneuropathy[J]. J Diabetes Investig， 2011， 2（1）：33-42.

[4] Schemmel KE， Padiyara RS， D'Souza JJ. Aldose reductase inhibitors in the treatment of diabetic peripheral neuropathy： a review[J]. J Diabetes Complications， 2010， 24（5）：354-360.

[5] Yagihashi S. Recent advances in clinical practice and in basic research on diabetic neuropathy[J]. Brain Nerve， 2011， 63（6） ： 571-582.

[6] Pop-Busui R1， Sima A， Stevens M. Diabetic neuropathy and oxidative stress[J]. Diabetes Metab Res Rev，2006， 22（4）：257-273.

[7] Kawai T， Takei I， Tokui M， et al. Effects of epalrestat， an aldose reductase inhibitor，on diabetic peripheral neuro pathy in patients with type 2 diabetes， in relation to suppression of N-carboxymethyl lysine[J]. J Diabetes Complications，2010，24（6）：424-432.

[8] Nirogi R， Kandikere V， Ajjala DR， et al. LC-MS/MS method for the quantification of aldose reductase inhibitor-epalrestat and application to pharmacokinetic study[J]. J Pharm Biomed Anal，2013， 74：227-234.

[9] Ito A， Ishii-Nozawa R， Ibuki C， et al. Examination of questionnaires regarding diabetic peripheral neuropathy in epalrestat-treated patients and their usefulness in the treatment of the patients during the treatment course[J]. Yakugaku Zasshi，2009， 129（10）：1239-1247.

[10] Ohmura C， Watade H， Azuma K， et al. Aldose reduct ase inhibit or， epalrestat， reduces lipid hydroperoxides in type 2 diabetes[J]. Endocr J， 2009， 56（1）：149-156.

[11] 趙榮生， 李曉光， 翟所迪， 等. 用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法研究甲鈷胺在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性[J].中國(guó)藥學(xué)雜志， 2007， 42（23） ： 1809-1812.

[12] Nakagaki O， Miyoshi H， Sawada T， et al. Epalrestat improves diabetic wound healing via increased expression of nerve growth factor[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes， 2013，121（2）：84-89.

[13] 許輝，葉茂，于靜. 加巴噴丁聯(lián)合依帕司他片治療糖尿病痛性神經(jīng)病變療效觀察[J]. 疑難病雜志，2012，（3）：37-39.

[14] 張貴勇.依帕司他與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（14）：3218-3219.

[15] 艾德華，田淑艷，唐立峰. 依帕司他聯(lián)合肌氨肽苷治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（5）：933-934.

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在我們的研究中，入選患者糖尿病周圍神經(jīng)病變的時(shí)間平均為3年左右，絕大多數(shù)患者合并有感覺神經(jīng)的損傷，而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢不明顯，這一特征基本符合糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)展進(jìn)程，感覺神經(jīng)的損傷最先發(fā)生，隨病程的進(jìn)展運(yùn)動(dòng)神經(jīng)發(fā)生損傷，甚至肌萎縮[13，14]。入選患者經(jīng)依帕司他治療3個(gè)月后，肢體不適癥狀明顯減輕，下肢感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯加快，同時(shí)我們監(jiān)測(cè)到在服用依帕司他前后，患者基線資料基本匹配，其血糖控制情況基本一致，因此排除了因血糖變化對(duì)療效的干擾，口服依帕司他是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效手段之一[15]。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Morales-Vidal S， Morgan C， McCoyd M， et al. Diabetic peripheral neuropathy and the management of diabetic peripheral neuropathic pain[J]. Postgrad Med，2012， 124（4）：145-153.

[2] Maladkar M， Rajadhyaksha G， Venkataswamy N， et al. Efficacy， safety， and tolerability of Epalrestat compared to Methylcobalamine in patients with diabetic neuropathy[J]. Int J Diabetes Dev Ctries，2009， 29（1）：28-34.

[3] Tesfaye S. Recent advances in the management of diabetic distal symmetrical polyneuropathy[J]. J Diabetes Investig， 2011， 2（1）：33-42.

[4] Schemmel KE， Padiyara RS， D'Souza JJ. Aldose reductase inhibitors in the treatment of diabetic peripheral neuropathy： a review[J]. J Diabetes Complications， 2010， 24（5）：354-360.

[5] Yagihashi S. Recent advances in clinical practice and in basic research on diabetic neuropathy[J]. Brain Nerve， 2011， 63（6） ： 571-582.

[6] Pop-Busui R1， Sima A， Stevens M. Diabetic neuropathy and oxidative stress[J]. Diabetes Metab Res Rev，2006， 22（4）：257-273.

[7] Kawai T， Takei I， Tokui M， et al. Effects of epalrestat， an aldose reductase inhibitor，on diabetic peripheral neuro pathy in patients with type 2 diabetes， in relation to suppression of N-carboxymethyl lysine[J]. J Diabetes Complications，2010，24（6）：424-432.

[8] Nirogi R， Kandikere V， Ajjala DR， et al. LC-MS/MS method for the quantification of aldose reductase inhibitor-epalrestat and application to pharmacokinetic study[J]. J Pharm Biomed Anal，2013， 74：227-234.

[9] Ito A， Ishii-Nozawa R， Ibuki C， et al. Examination of questionnaires regarding diabetic peripheral neuropathy in epalrestat-treated patients and their usefulness in the treatment of the patients during the treatment course[J]. Yakugaku Zasshi，2009， 129（10）：1239-1247.

[10] Ohmura C， Watade H， Azuma K， et al. Aldose reduct ase inhibit or， epalrestat， reduces lipid hydroperoxides in type 2 diabetes[J]. Endocr J， 2009， 56（1）：149-156.

[11] 趙榮生， 李曉光， 翟所迪， 等. 用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法研究甲鈷胺在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和生物等效性[J].中國(guó)藥學(xué)雜志， 2007， 42（23） ： 1809-1812.

[12] Nakagaki O， Miyoshi H， Sawada T， et al. Epalrestat improves diabetic wound healing via increased expression of nerve growth factor[J]. Exp Clin Endocrinol Diabetes， 2013，121（2）：84-89.

[13] 許輝，葉茂，于靜. 加巴噴丁聯(lián)合依帕司他片治療糖尿病痛性神經(jīng)病變療效觀察[J]. 疑難病雜志，2012，（3）：37-39.

[14] 張貴勇.依帕司他與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2013，24（14）：3218-3219.

[15] 艾德華，田淑艷，唐立峰. 依帕司他聯(lián)合肌氨肽苷治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（5）：933-934.

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