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加味柴芍六君子湯聯(lián)合經(jīng)肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌臨床觀察

2014-11-01 06:23:48徐森華徐成興瞿春霞黃云勝
介入放射學(xué)雜志 2014年2期
關(guān)鍵詞:柴芍肝功能肝癌

徐森華, 徐成興, 瞿春霞, 黃云勝

原發(fā)性肝癌(PHC)為我國常見的惡性腫瘤之一,死亡率高,僅次于胃、食管癌,在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中居第3位。肝動脈栓塞化療(TACE)被接受為目前非手術(shù)治療的首選方法[1]。TACE往往會出現(xiàn)一系列的栓塞后綜合征,并且多數(shù)晚期患者多伴有肝功能儲備不良,代償能力較低等,影響了TACE的治療效果,影響患者的預(yù)后。單一的栓塞治療有其局限性,與化療藥同用會發(fā)生不良反應(yīng),采用中西醫(yī)結(jié)合的方法來彌補單一治療所帶來的不足,改善患者的預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2008年1月—2012年12月我科住院患者120例。所有患者均符合衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011 年版)》[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn),并符合《肝癌綜合性介入治療規(guī)范化條例(草案)》[3]對肝癌患者行TACE治療適應(yīng)證的規(guī)定。根據(jù)隨機數(shù)字表隨機分配入組,分為常規(guī)TACE組(常規(guī)組)和加味柴芍六君子湯聯(lián)合TACE組(聯(lián)合組),兩組各納入患者60例,治療期間各剔除6例,最終各有54例患者完成臨床觀察。聯(lián)合組54例中,男39例,女15例,年齡為50~68歲,平均(58±10)歲,平均病程(2.84±1.33)年;常規(guī)組 54例中,男 40例,女 14例,年齡為52~69歲,平均(57±11)歲,平均病程(2.15±2.01)年,全部患者在治療前均進行肝腎功能、血常規(guī)、凝血酶原時間、AFP檢測及心電圖檢查。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析,兩組性別、年齡、病程、臨床分期等一般資料分布均衡(P>0.05),具有可比性。隨訪時間為治療結(jié)束后6個月,108例患者均獲得隨訪。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療 應(yīng)用飛利浦FB20型DSA,Yashiro導(dǎo)管。采用Seldinger技術(shù),選擇股動脈入路,術(shù)中選用5 F RH、Yashiro導(dǎo)管依次行腹腔動脈、肝總動脈造影,明確腫瘤大小、數(shù)量、位置及血供,必要時經(jīng)腸系膜上動脈造影行間接門靜脈造影。使用同軸導(dǎo)管技術(shù)應(yīng)用2.6 F Progreat微導(dǎo)管。術(shù)中予 OXA 60~75 mg/m2,5-Fu 0.75~1.0 g/m2,表阿霉素50~60 mg行肝動脈灌注。表阿霉素10~20 mg與超液化碘油3~20 ml制成懸乳液,或(和)明膠海綿細條栓塞治療。治療結(jié)束后,予常規(guī)補液、支持、對癥治療。術(shù)后根據(jù)肝功能條件每1~2個月給予重復(fù)TACE治療。所有患者均不行全身化療。

1.2.2 加味柴芍六君子湯加減治療 聯(lián)合組在常規(guī)組治療基礎(chǔ)上在第1次介入治療結(jié)束后加用加味柴芍六君子湯加減治療?;痉剑翰窈?0 g,白芍30 g,炒白術(shù) 10 g,茯苓 10 g,黨參 10 g,制半夏 10 g,陳皮 10 g,白花蛇舌草 30 g,半枝蓮 30 g,八月扎30 g,女貞子 15 g,旱蓮草 15 g,生山楂 15 g,雞內(nèi)金10 g,生米仁30 g,炙甘草5 g。隨證加減:黃疸者加茵陳30 g,田基黃30 g;腹水者加茯苓皮30 g,車前子30 g;便干者加瓜蔞仁15 g,郁李仁15 g;出血傾向者加仙鶴草30 g,花蕊石15 g。中藥由我院中藥房提供,每日1劑,常規(guī)煎煮為300 ml,分 2次口服。常規(guī)組不給予中藥治療。服藥1個月為1療程,連服3~6個療程。

1.2.3 觀察指標(biāo)及療效評價

1.2.3.1 腫瘤客觀療效:所有患者于TACE治療前后相隔4周以上的2次增強CT(或增強MRI)檢測腫瘤病灶大小的改變。按mRECIST[4]療效評價標(biāo)準(zhǔn):基線測量肝內(nèi)病灶最長徑,多發(fā)病灶選擇2個可測量的最大病灶為靶病灶,計算2個病灶最長徑之和。TACE治療后隨診增強CT或MRI,測量靶病灶動脈期強化部分的最長徑或最長徑之和,與基線測量可不在同一軸線上,并盡可能避開液化壞死和碘油聚集區(qū)域。完全緩解(CR)指所有靶病灶動脈期強化消失;部分緩解(PR)指與基線相比,所有靶病灶存活腫瘤最長徑總和縮小30%以上;疾病進展(PD)指靶病灶存活腫瘤最長徑總和增加20%以上并長徑絕對值增加5 mm以上,和(或)出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(SD)指病灶縮小未達PR或增加未至PD??陀^反應(yīng)率為以CR+PR占患者總數(shù)的比例。

1.2.3.2 中醫(yī)癥候評估:參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進行癥狀分級及療效評定:臨床癥狀積分下降≥2/3為顯著改善,積分下降1/3~2/3為部分改善,積分下降<1/3為無改善。觀察的臨床癥狀為腹痛、發(fā)熱、嘔吐、乏力。

1.2.3.3 生存質(zhì)量評估:按照WHO制定的KPS體力狀況計分標(biāo)準(zhǔn)進行評估[6]。增加10分以上為提高,減少10分以上者為降低,增加及減少未超過10分者為穩(wěn)定。

1.2.3.4 免疫指標(biāo)的變化:所有患者在首次TACE治療前,末次TACE治療后抽取靜脈血。采用ELISA法,將標(biāo)準(zhǔn)品倍比稀釋,分別在450 nm處測吸光度(A值),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,測定各標(biāo)本A450值,從中求出每個標(biāo)本的相關(guān)因子濃度,以檢測患者外周血血清中Th1型細胞因子IFN-γ、IL-2和Th2型細胞因子IL-4、IL-10的表達。

1.2.3.5 不良反應(yīng)評估:兩組患者治療后不良反應(yīng)均按 《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》進行評估[7]。 主要觀察骨髓毒性、食欲、體溫、血象、胃腸道反應(yīng)、肝功能等。

1.2.4 隨訪 所有病例均隨訪6個月,記錄生存率及肝功能衰竭發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計。計量資料用t檢驗,等級資料用Ridit檢驗,計數(shù)資料用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 腫瘤客觀療效比較 共有108例患者順利完成3個療程的TACE術(shù)治療,并在治療結(jié)束后進行增強CT掃描,根據(jù)CT結(jié)果進行臨床療效評價。結(jié)果顯示,所有病例有不同程度的碘油沉積,肝臟腫瘤呈現(xiàn)部分或全部壞死。兩組結(jié)果見表1。

表1 腫瘤客觀療效評價

2.1.2 生存質(zhì)量評估及中醫(yī)癥候評估 治療3個療程后,兩組患者的臨床癥狀(腹痛、發(fā)熱、嘔吐、乏力)與治療前比較都有明顯改善,較治療前積分均顯著下降 (P<0.05),且聯(lián)合組明顯優(yōu)于常規(guī)組(P<0.05)。兩組患者治療后KPS評分均有所提高(P<0.05),而聯(lián)合組明顯高于常規(guī)組 (P<0.05)(見表 2)。

表2 生存質(zhì)量評估及中醫(yī)癥候評估 ±s,分)

表2 生存質(zhì)量評估及中醫(yī)癥候評估 ±s,分)

注:與治療前比較,aP<0.05,與常規(guī)組比較,bP<0.05

組別(n) KPS評分 中醫(yī)癥候積分治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組(54) 70.22±2.02 76.17±1.84ab7.00±0.40 4.56±0.26ab常規(guī)組(54) 69.38±1.18 68.22±1.65 7.21±0.42 5.13±0.35a

2.2 外周血清Th1/Th2水平比較

聯(lián)合組治療后Th1/Th2比值高于治療前 (P<0.05)。聯(lián)合組治療后Th1/Th2比值高于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 外周血Th1/Th2比值水平評估 (ng/L,s)

表3 外周血Th1/Th2比值水平評估 (ng/L,s)

注:與治療前比較,aP<0.05,與常規(guī)組比較,bP<0.05

免疫因子 聯(lián)合組 常規(guī)組治療前 治療后 治療前 治療后Th1 IFN-γ 89.94±7.85 110.54±8.96 88.62±10.65 87.75±6.54 IL-2 523.54±32.68 633.47±37.96 522.08±46.75521.37±54.21 Th2 IL-4 47.68±2.65 40.75±6.88 42.63±7.51 43.82±6.32 IL-10 138.53±13.35 130.75±23.54 123.43±8.65 125.78±10.61 Th1/Th2 3.30±0.35 4.34±0.58ab 3.72±0.46 3.71±0.72

2.3 不良反應(yīng)

經(jīng)統(tǒng)計分析,骨髓毒性方面,聯(lián)合組與常規(guī)組相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。肝功能毒性和消化道反應(yīng)及發(fā)熱、心律失常發(fā)生率方面,聯(lián)合組明顯低于常規(guī)組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表4。

2.4 隨訪

隨訪半年,聯(lián)合組生存50例,生存率為92.6%,常規(guī)組生存45例,生存率為83.3%,兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。隨訪半年聯(lián)合組未出現(xiàn)肝功能衰竭,常規(guī)組出現(xiàn)肝功能衰竭1例,兩組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 兩組患者治療后不良反應(yīng)情況比較 (例)

3 討論

PHC是我國常見的惡性腫瘤之一,治療方法較多[8-9]。TACE是中晚期不能手術(shù)切除的PHC患者首選的治療方法,廣泛應(yīng)用于臨床[10]。 沈海洋等[11]認為多次重復(fù)TACE治療可誘導(dǎo)肝外側(cè)支動脈的發(fā)生,進而影響TACE療效。短時間內(nèi)多次TACE對肝功能損傷構(gòu)成威脅,同時又會出現(xiàn)栓塞后綜合征(諸如發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛、食欲不振等癥狀)。本研究顯示,聯(lián)合組客觀反應(yīng)率為66.7%,常規(guī)組為53.7%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);且治療后聯(lián)合組患者肝功能受損明顯低于常規(guī)組 (P<0.05),提示加味柴芍六君子湯有協(xié)同增效抑制腫瘤生長作用并有助于肝功能恢復(fù)和減少消化道反應(yīng),發(fā)熱、心律失常等不良反應(yīng),改善患者生活質(zhì)量。

我科根據(jù)多年腫瘤臨床經(jīng)驗并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論概括出中晚期PHC治療大法,即“疏肝扶正,解毒抗癌”。采用的加味柴芍六君子湯中,柴胡、白芍重在疏肝柔肝,柴胡疏肝解郁,白芍柔肝止痛,二者配伍一散一收,頗符合肝的生理特性。六君子湯又能健脾和胃,與柴芍合用,共奏疏肝理氣、健脾和胃之功。配伍白花蛇舌草、半枝蓮可加強抗腫瘤療效[12]。半枝蓮含有半枝蓮多糖(SPSS),能提高化療藥物抑瘤率,提高單核吞噬細胞功能和IL-2,THF-α活性,認為對CTX的增效減毒作用可能是通過增強機體的免疫功能實現(xiàn)的[13]。此外,采用中醫(yī)辨證配合介入綜合治療,對提高肝癌的總體療效及防治不良反應(yīng)具有重要作用。

PHC患者介人治療后免疫功能狀態(tài)是另一個值得關(guān)注的問題。最近的研究還提示,HCC患者TACE治療后外周血Treg水平是判斷預(yù)后的獨立預(yù)測指標(biāo)。在機體的抗瘤免疫反應(yīng)中,Th1增強機體的抗瘤免疫反應(yīng),Th2細胞促進腫瘤細胞生長[14]。本研究應(yīng)用加味柴芍六君子湯聯(lián)合TACE術(shù)治療HCC,與單純TACE術(shù)相比,聯(lián)合組Th1/Th2比值高于治療前(P<0.05);組間比較亦有顯著性差異(P<0.05)。由此可見,加味柴芍六君子湯具有協(xié)同增效作用,能有效改善患者的臨床癥狀,特別是對術(shù)后患者出現(xiàn)的腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀,同時減少肝功能損害及心律失常的發(fā)生,對原發(fā)性肝癌患者TACE治療后的免疫功能具有保護作用,提高中晚期原發(fā)性肝癌綜合治療的效果。

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