張香菊，龔子?xùn)|

(1．河南省開(kāi)封市隴海醫(yī)院，河南 開(kāi)封 475003;2．河南省醫(yī)藥學(xué)校，河南 開(kāi)封 475001)

肺炎是指終未氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥，可由病原微生物、理化因素、免疫損傷、過(guò)敏及藥物所致[1]17。難治性肺炎是指雖使用了抗菌藥物仍達(dá)不到治療效果的細(xì)菌性肺炎，患者大多為60歲以上的老年人，大多有多次應(yīng)用抗菌藥物治療的經(jīng)歷，易使病原菌出現(xiàn)多重耐藥(MDR)和泛耐藥(PDR)現(xiàn)象。磷霉素治療耐藥菌感染具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，除抗菌作用外，還有抗炎、抗過(guò)敏、免疫增強(qiáng)、抗菌增效等效應(yīng);與其他抗菌藥物聯(lián)用時(shí)，采用時(shí)間差療法可起到協(xié)同治療作用[2]。筆者現(xiàn)將該療法與傳統(tǒng)療法進(jìn)行對(duì)比分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取2010年1月至2013年1月我院入住的難治性肺炎患者126例，均為男性;年齡60～89歲，平均(75±9．5)歲;慢性支氣管炎合并肺部感染65例，肺癌合并肺部感染20例，氣管切開(kāi)合并吸入性肺炎37例，其他3例;均符合細(xì)菌性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]15－29。所有患者取痰和血標(biāo)本送檢，進(jìn)行病原學(xué)檢查和藥物敏感性試驗(yàn)。將126例患者隨機(jī)分為A組和B組，各63例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法

A組采用時(shí)間差療法，磷霉素聯(lián)合其他抗菌藥物，先予磷霉素針1～2 g溶于5%葡萄糖注射液40 mL中靜脈注射，每12 h 1次，1 h后再靜脈滴注其他抗菌藥物，具體品種視病原菌不同而定。B組采用傳統(tǒng)序貫療法，將磷霉素1～2 g加入0．9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每12 h 1次，然后續(xù)接應(yīng)用其他抗菌藥物靜脈滴注，其他與時(shí)間差療法相同。觀察兩組治療前后患者的血、尿、大便3大常規(guī)，肝、腎功能，心電圖、胸部正側(cè)位X線攝片及CT變化，血培養(yǎng)。治療期間每日記錄患者的體溫、咳嗽、咳痰等情況，聽(tīng)診肺部羅音及哮鳴音和心臟情況，并進(jìn)行比對(duì)。

1．3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]

用藥7～10 d進(jìn)行療效判斷。治愈:咳痰、咳嗽、喘悶癥狀消失，體溫正常，肺部干濕羅音消失，實(shí)驗(yàn)室檢查正常，胸部影像學(xué)檢查顯示病灶近乎完全吸收;顯效:偶有咳嗽、咳痰、喘悶、體溫正常，肺部干濕羅音及哮鳴音基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)，胸部影像學(xué)檢查可見(jiàn)病灶明顯吸收;有效:咳痰、氣喘有所好轉(zhuǎn)，體溫接近正常，胸部無(wú)干濕羅音，哮鳴音較入院時(shí)有所減少，實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)，胸部影像學(xué)檢查可見(jiàn)病灶有吸收;無(wú)效:咳嗽、咳痰、氣喘無(wú)好轉(zhuǎn)或加重，體溫未降至正常，肺部仍有干濕羅音及哮鳴音，實(shí)驗(yàn)室檢查及胸部影像學(xué)檢查無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。前三者合計(jì)為總有效。

1．4 安全性評(píng)價(jià)

用藥期間觀察有無(wú)藥品不良反應(yīng)，因果關(guān)系評(píng)價(jià)依據(jù)原衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心制定的四級(jí)分型標(biāo)準(zhǔn)?？隙?用藥時(shí)間順序合理，不良反應(yīng)與已知的藥物不良反應(yīng)相符合，停藥后反應(yīng)停止，重新用藥反應(yīng)再現(xiàn);很可能:時(shí)間順序合理，該反應(yīng)與已知藥物不良反應(yīng)相符，停藥后反應(yīng)停止，無(wú)法用患者疾病來(lái)合理解釋;可能:時(shí)間順序合理，該反應(yīng)與已知藥品不良反應(yīng)相符，患者疾病或其他治療也可造成這樣的結(jié)果;可疑:不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的。前2項(xiàng)計(jì)為藥品不良反應(yīng)，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率。此外，全部病例均在治療前后各做1次實(shí)驗(yàn)室檢查，影像學(xué)檢查，以比較病情的變化。

2 結(jié)果

2．1 病原學(xué)檢查及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果

126例患者痰、血標(biāo)本累計(jì)檢出病原菌154株，其中革蘭陽(yáng)性(G+)菌7種68株，革蘭陰性(G－)菌6種85株，真菌(白色念珠菌)1株。藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示，所檢出的G+菌除對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧敏感外，對(duì)其他的抗菌藥物幾乎耐藥;G－菌除對(duì)多黏菌素、亞胺培南西司他汀、頭孢哌酮敏感外，對(duì)其他抗菌藥物幾乎耐藥。

2．2 臨床療效

結(jié)果見(jiàn)表1和表2?？梢?jiàn)，A組總有效率高于B組(P＜0．05)。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

表2 兩組患者治療過(guò)程及細(xì)菌清除率比較

2．3 安全性

A組有4例藥品不良反應(yīng)(6．35%)，主要為輕度胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、胃納減退、中上腹不適、輕度腹瀉，其中1例出現(xiàn)皮疹。B組有藥品不良反應(yīng)3例(4．76%)，2例為輕度消化系統(tǒng)反應(yīng)，主要癥狀為惡心、腹部不適、稀便或輕度腹瀉;1例為注射部位輕微的刺激性反應(yīng)。由于兩組不良反應(yīng)癥狀較輕，不影響繼續(xù)治療。

3 討論

難治性感染是針對(duì)感染，雖然使用了適宜的抗菌藥物，仍不能達(dá)到治療效果的感染[4]。其原因是難治性肺炎患者普遍年齡60歲以上、病情嚴(yán)重、病原菌種類復(fù)雜、耐藥菌株多，病情難以控制;臨床癥狀以膿痰多、咳嗽、喘悶等為主，伴有發(fā)熱、白細(xì)胞增多、肺部影像學(xué)檢查異常。

導(dǎo)致難治性肺炎的原因較多，主要有:1)患者方面，有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、肺部腫瘤、腦血管意外、動(dòng)靜脈內(nèi)留置導(dǎo)管等;嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)，如年齡較大、長(zhǎng)期臥床、營(yíng)養(yǎng)不良等;接受有創(chuàng)性治療或不恰當(dāng)?shù)暮粑委?，如氣管切開(kāi)、呼吸機(jī)輔助呼吸等。2)致病菌方面[5]，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌(VRSA)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐藥性肺炎鏈球菌(DRSP)、多重耐藥的銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和頭孢菌素酶(AmpC)的腸桿菌以及泛耐藥菌等。3)治療措施方面，抗菌藥物選擇不當(dāng)、抗菌譜覆蓋面不足、濫用抗菌藥物等，隨著抗菌藥物用量的逐漸增加，細(xì)菌耐藥率也呈上升趨勢(shì)，且臨床分離的G－菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥現(xiàn)象較嚴(yán)重。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)[6]結(jié)果一致。對(duì)于多重耐藥MDR及PDR所致的難治性感染，目前臨床治療方案均以聯(lián)合用藥為主。

磷霉素具有其他抗菌藥物無(wú)法比擬的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)優(yōu)勢(shì)。其藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì):化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特，分子中含有一個(gè)環(huán)氧丙基，結(jié)構(gòu)非常簡(jiǎn)單，相對(duì)分子質(zhì)量小(鈉鹽為180．2)，滲透性強(qiáng);較少產(chǎn)生耐藥性，結(jié)構(gòu)在體內(nèi)穩(wěn)定，滅活酶對(duì)其作用甚微，與其他抗菌藥物沒(méi)有交叉耐藥性，由于滲透性強(qiáng)，其他耐藥機(jī)制如細(xì)菌外膜通透性改變及外排因素對(duì)其影響不大;組織分布良好，磷霉素血漿蛋白結(jié)合率很低(＜5%)，在組織、體液中分布廣泛，肺中濃度較高，并可進(jìn)入胸腔積液、淋巴液和支氣管分泌物中;藥動(dòng)學(xué)參數(shù)穩(wěn)定、均衡，靜脈注射1 g和2 g后峰濃度分別為46 mg/L和90 mg/L，之后下降迅速，1 h后下降約為峰濃度的50%;主要以原型經(jīng)腎小球慮過(guò)排泄，幾乎沒(méi)有腎小管的排泄和重吸收，非腎排泄量很小，僅0．5%經(jīng)膽汁排泄，因此腎功能減退患者應(yīng)用時(shí)一般不需調(diào)整劑量;此外，磷霉素的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)老年人與年輕人相仿，故老年人無(wú)需調(diào)整劑量。藥效學(xué)優(yōu)勢(shì):磷霉素干擾細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽合成的第1步反應(yīng)(胞質(zhì)內(nèi)合成階段);磷霉素不易被細(xì)菌轉(zhuǎn)化為菌體內(nèi)有用的物質(zhì)，為廣譜殺菌性抗菌藥;磷霉素治療耐藥菌感染有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，除抗菌作用外，還有抗炎、抗過(guò)敏、免疫增強(qiáng)、抗菌增效等效應(yīng)。

采用時(shí)間差療法，先用磷霉素，再用其他抗菌藥物，使藥物峰濃度相差1 h，此時(shí)殺菌效果最強(qiáng)，抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)也最長(zhǎng)，臨床療效明顯。其作用機(jī)制是，先用磷霉素后，細(xì)菌細(xì)胞壁變薄、通透性增大，從而有利于其他抗菌藥物進(jìn)入菌體而產(chǎn)生抗菌作用。時(shí)間差療法明顯優(yōu)于傳統(tǒng)療法，其優(yōu)點(diǎn)為:抗菌譜覆蓋完全，可覆蓋G+菌和G－菌;抗菌作用互相協(xié)同，抗菌作用靶點(diǎn)不同，分別針對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁合成的不同環(huán)節(jié)，從而徹底阻抑細(xì)菌細(xì)胞壁合成;抗菌作用途徑改變，磷霉素破壞了細(xì)菌外層結(jié)構(gòu)，改變了聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)入菌體的途徑，使藥物在菌體內(nèi)易于富集，從而出現(xiàn)良好的協(xié)同作用;磷霉素具有抗菌增效作用，與多種β－內(nèi)酰胺類、氨基苷類、喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)用，體外抗菌活性較各藥單用高數(shù)倍至數(shù)十倍[7];加速細(xì)菌的清除，磷霉素具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可抑制炎性因子的產(chǎn)生，加速細(xì)菌的清除;減少耐藥菌株的變異，磷霉素能防止細(xì)菌在感染部位形成細(xì)菌膜樣結(jié)構(gòu)，從而減少耐藥菌株的變異，降低耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，因耐藥機(jī)制產(chǎn)生的主要原因即外膜蛋白(OprD)的缺失與變異形成的藻酸鹽類物質(zhì)共同作用，形成藥物無(wú)法滲透的生物被膜[8]，從而敏化耐藥性的產(chǎn)生。

綜上所述，采用磷霉素時(shí)間差療法治療難治性肺炎患者，臨床治療效果滿意，不良反應(yīng)少且輕微，不需作特殊處理，僅需適當(dāng)減慢輸液速度，癥狀即可緩解和消失，不影響繼續(xù)治療。磷霉素的安全指數(shù)較高，對(duì)肝、腎功能未見(jiàn)明顯不良影響。

[1]陸再英，鐘南山．內(nèi)科學(xué)[M]．第7版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2008．

[2]潘麗麗，杜哲明，唐發(fā)寶．藥師參與治療臨床難治性感染案例分析[J]．中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2010，10(7):665－666．

[3]孫傳興．臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[M]．北京:人民軍醫(yī)出版社，2002:41．

[4]賈普生，李樹(shù)峰，楊大明，等．臨床藥師協(xié)助治療難治性感染的實(shí)踐與效果[J]．中國(guó)藥房，2011，22(42):4 015 －4 017．

[5]粱智明，梁碧怡．臨床藥師會(huì)診多重耐藥及泛耐藥細(xì)菌感染79例分析[J]．中國(guó)藥房，2011，22(22):2 098．

[6]梁漢欽．我院2008－2010年抗菌藥物應(yīng)用和細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)分析[J]．中國(guó)藥房，2012，23(6):539 －542．

[7]陳素治．臨床用藥問(wèn)題解答[J]．中南藥學(xué)，2003，1(2):117．

[8]文海岸，司法啟，周 碩，等．我院2009－2011年臨床常病原菌耐藥性分析[J]．中國(guó)藥房，2013，24(2):133 －135．