孫忠實(shí)（海軍總醫(yī)院，北京 100037）

“今天不采取行動(dòng)，明天將無(wú)藥可用”。

2014年4月30日，世界衛(wèi)生組織（WHO）第一次發(fā)布了關(guān)于全球性抗菌藥物耐藥性的評(píng)估報(bào)告［1］。報(bào)告主題為《抗菌藥物耐藥：全球監(jiān)測(cè)報(bào)告》，內(nèi)容涉及全球各大洲共144個(gè)國(guó)家的抗菌藥物耐藥性情況，結(jié)果令人到非常擔(dān)憂：一個(gè)潛在的巨大威脅正在變成事實(shí)，即抗菌藥物的耐藥性正嚴(yán)重威脅著全球的公共健康，除非眾多的利益相關(guān)者協(xié)調(diào)一致，采取緊急行動(dòng)堅(jiān)決抵御細(xì)菌耐藥性，否則世界將走向“后抗菌藥時(shí)代”，這意味著到那個(gè)時(shí)候，在過(guò)去幾十年來(lái)可以治愈的普通感染和輕傷等，或再次面臨無(wú)藥可用而引發(fā)災(zāi)難性的、致命性的打擊。WHO還重申，這種嚴(yán)重的威脅已經(jīng)不僅僅是一種預(yù)測(cè)，而是現(xiàn)實(shí)存在于世界的每一個(gè)地區(qū)，甚至是每一個(gè)人，無(wú)論其年齡或者來(lái)自哪個(gè)國(guó)家，都有可能受到影響!本文擬對(duì)近年來(lái)抗菌經(jīng)物的耐藥情況及其應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行介紹。

1 抗菌藥物的耐藥情況

WHO在報(bào)告中明確指出，中國(guó)的抗菌藥物耐藥率居全球之冠，1994—2000年其抗菌藥物的耐藥率已高達(dá)22%，比排名第2位的科威特的17%要高出5%（1999—2003年），比排名第3位的美國(guó)的6%要高出16%（1999—2002年）；在中國(guó)醫(yī)院獲得性感染的平均耐藥率高達(dá)41%（23%～77%），社會(huì)獲得性感染的平均耐藥率為26%（15%～39%），這些數(shù)據(jù)確實(shí)令人震驚，也正是我國(guó)政府有關(guān)部門為什么在近幾年來(lái)大刀闊斧整治不合理使用抗菌藥物的根本原因［1］。

眾所周知，青霉素的發(fā)現(xiàn)拯救了人類，改變了世界，使人類亨受現(xiàn)代文明生活成為可能。據(jù)WHO估計(jì)，抗菌藥物使我們的預(yù)期壽命提高了24歲（從52歲延長(zhǎng)至76歲），包括醫(yī)療衛(wèi)生和農(nóng)、林、牧、副、漁等非醫(yī)療應(yīng)用，減少的經(jīng)濟(jì)損失數(shù)以千億計(jì)。同樣，抗菌藥物的不合理使用，也導(dǎo)致了人力、物力資源的巨大損失。大量“超級(jí)細(xì)菌”（Superbugs）的產(chǎn)生，使得20世紀(jì)80年代投入臨床的抗菌藥物，目前在許多國(guó)家已對(duì)半數(shù)以上的患者失去了作用。據(jù)歐洲藥品管理局的數(shù)據(jù)顯示，歐洲每年有2.5萬(wàn)人死于耐藥菌感染，由此每年增加花費(fèi)15億歐元。美國(guó)耐藥菌感染每年達(dá)205萬(wàn)人次，其中有2.3萬(wàn)人死亡［2］。另?yè)?jù)美國(guó)2000年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，細(xì)菌耐藥性使每例患者的住院時(shí)間延長(zhǎng)了6.4～12.7 d；每例患者因此而額外負(fù)擔(dān)18588～29069美元；政府每年不得不為此多支出200億美元；耐藥菌感染患者的死亡率是非耐藥菌死亡率的2倍（6.5%）；如果將耐藥率降低20%，即可節(jié)省32～52億美元［3］。

WHO在2011年4月7日的“世界衛(wèi)生日”曾發(fā)出警告：耐藥性正變得愈發(fā)嚴(yán)重，很多傳染病難以治愈；我們的世界正處于一個(gè)多災(zāi)多難的時(shí)代，我們不能容許失去基本藥物、數(shù)百萬(wàn)人得到治愈的關(guān)鍵藥物——抗菌藥物，否則將成為下一個(gè)全球性危機(jī)［4］。WHO為此極力呼吁：“要堅(jiān)決抵御耐藥性：今天不采取行動(dòng)，明天就無(wú)藥可用”。美國(guó)政府高瞻遠(yuǎn)矚，每年擬投入3千萬(wàn)美元，為期5年，誓將6種常見致病菌的耐藥率分別降低25%～50%。

事實(shí)表明，細(xì)菌耐藥性的發(fā)生與蔓延，主要與抗菌藥物的用量成正比，即是大量使用的“壓力”壓出來(lái)的；同理，抗菌藥物的不良反應(yīng)也與其用量呈正相關(guān)。如在使用抗菌藥物較多的門診患者中，細(xì)菌耐藥性的發(fā)生率可高達(dá)20%。在美國(guó)，每年因艱難梭菌感染（CDI）性腹瀉而住院者達(dá)25萬(wàn)人次，其中至少1.4萬(wàn)名患者死亡，直接耗資達(dá)10億美元。為此，近年來(lái)一個(gè)古老的療法——糞便菌群移植（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）法枯木逢春，其療效居然優(yōu)于抗菌藥物。又如，2011年最棘手的多藥耐藥的金黃色葡萄球菌（MRSA）感染患者達(dá)80461例次，其中死亡患者有11258例［2］。所以，減少細(xì)菌耐藥性和不良反應(yīng)的關(guān)鍵就是少用抗菌藥物。大半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，新抗菌藥物的問(wèn)市與細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性之間，正在進(jìn)行一場(chǎng)曠日持久的、馬拉松式的激烈競(jìng)爭(zhēng)（見圖1）。臨床實(shí)踐表明，迄今，抗菌藥物僅呈微弱的領(lǐng)先地位［2］。今天，人類生活確實(shí)已離不開抗菌藥物，但也絕不能對(duì)其所帶來(lái)的附加損害（耐藥性）視而不見，更不能放縱不管，否則必將搬起石頭砸自已的腳。

圖1 抗菌藥物上市時(shí)間與細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的時(shí)間對(duì)比

2 抗菌藥物應(yīng)用可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)

2.1 阿奇霉素會(huì)增加心血管疾病患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)

抗菌藥物并非“靈丹妙藥”，應(yīng)一分為二地看，其有利亦有弊。曾經(jīng)風(fēng)傳一時(shí)的、2008年10月美國(guó)勞倫斯·威爾森醫(yī)師發(fā)表的網(wǎng)絡(luò)文章《抗菌藥物的10大“罪狀”》就是最好的概括：（1）會(huì)增加罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)；（2）導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)；（3）解構(gòu)腸內(nèi)有益菌叢，破壞腸內(nèi)的“微生態(tài)”平衡；（4）增加微生物的耐藥性；（5）遲滯免疫功能；（6）多種非致病菌如念珠菌過(guò)度生長(zhǎng)而引起腸道更有害的感染；（7）導(dǎo)致慢性疲勞綜合征；（8）破壞體內(nèi)的益生菌叢，阻礙腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，從而使患者發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良；（9）療效虛假，有些疾病不用抗菌藥物也能痊愈；（10）成本太高。盡管勞倫斯闡述得較為全面，但還是缺少了最重要的一項(xiàng)——抗菌藥物還可增加患者的死亡率。

基于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》2012年5月17日發(fā)表的、由美國(guó)著名的范德堡醫(yī)學(xué)院、藥物流行病學(xué)系與預(yù)防醫(yī)學(xué)系的Ray WA教授等的論著“阿奇霉素及其心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)”一文之結(jié)論：即使短期（5 d）應(yīng)用阿奇霉素，亦可小幅增加心血管疾病導(dǎo)致患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，其風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為2.88［95%置信區(qū)間（CI）為1.79～4.63，P＜0.001］，約是對(duì)照組（未用藥）患者的2倍［5］，尤其是原有心血管疾病的患者的風(fēng)險(xiǎn)更高。美國(guó)FDA于2012年3月15日與2012年5月17日，先后發(fā)表了關(guān)于“阿奇霉素有增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的警示和監(jiān)查公告［6-7］。該公告的發(fā)布令全球醫(yī)藥界為之震驚!一個(gè)最有代表性的、被業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為最具市場(chǎng)前景的抗菌藥物，也是當(dāng)今劑型最多、應(yīng)用最廣、銷售金額占全球前10位的抗菌藥物之一，怎么一夜之間突然被告知有增加心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)呢？然而，這畢竟是事實(shí)!阿奇霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，但其具有增加嚴(yán)重心律失常等風(fēng)險(xiǎn)，包括Q-T間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（Tosades de points，Tdp），以及非Q-T間期延長(zhǎng)的多型性室性心動(dòng)過(guò)速。在美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫(kù)中，已有至少20例阿奇霉素致Tdp的病例報(bào)告，且易導(dǎo)致患者死亡。值得強(qiáng)調(diào)的是，靜脈滴注大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物發(fā)生Q-T間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)更高，故靜脈滴注時(shí)速度應(yīng)緩慢（＞20 min），同時(shí)應(yīng)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)以策安全。2013年3月12日，美國(guó)FDA再次公示，肯定了廣泛應(yīng)用的阿奇霉素可能引起致命性心律失常，因此在使用該藥時(shí)，需對(duì)患者進(jìn)行仔細(xì)篩查［8］。

關(guān)于阿奇霉素增加心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)的最新證據(jù)，是來(lái)自2014年3～4月美國(guó)哥倫比亞南卡羅里納大學(xué)Rao GA教授等再次進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究［9］，經(jīng)匯集1999年11月至2012年4月的資料，患者平均年齡56.6歲，其中服用阿奇霉素者594792例，療程1～5 d；服用阿莫西林者979380例，服用左氧氟沙星者201798例，療程至少10 d。結(jié)果表明，阿奇霉素組患者與阿莫西林組患者相比，前者會(huì)顯著增加用藥前5 d的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，HR為1.48（95%CI為1.05～ 2.09，P＝0.003），嚴(yán)重心律失常的 HR 為 1.77（95%CI為 1.20～2.62，P≤0.001）；繼續(xù)服用6～10 d，則風(fēng)險(xiǎn)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另與阿莫西林組患者相比，療程1～5 d，左氧氟沙星組患者亦顯著增加心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)，HR為2.49（95%CI為1.70～3.64，P≤0.001）；嚴(yán)重心律失常的HR為 2.43（95%CI為 1.56～3.79，P≤0.001）；療程6～10 d的風(fēng)險(xiǎn)仍很顯著，HR 為1.95，（95%CI為1.32～2.88，P≤0.001），嚴(yán)重心律失常的HR 為1.75（95%CI為1.09～2.82，P＝0.039）［9］。

2.2 頭孢吡肟可能增加心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)

美國(guó)FDA的“阿奇霉素與心血管死亡險(xiǎn)風(fēng)報(bào)告”，再次警示我們絕對(duì)要慎用抗菌藥物。同時(shí)，在觀察評(píng)價(jià)任何藥物的優(yōu)劣時(shí)均應(yīng)以金指標(biāo)——患者死亡率為準(zhǔn)繩，絕不能僅以近期療效論“英雄”。這樣的教訓(xùn)早已屢見不鮮，如2007年5月Yahav D等對(duì)57個(gè)臨床研究進(jìn)行Meta分析［10］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)第四代頭孢菌素——頭孢吡肟（Cefepime）較其他β-內(nèi)酰胺類藥顯著增加患者的全因死亡率達(dá)26%（95%CI為1.08～1.49），尤其是對(duì)于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥患者增加更為顯者（RR為1.42；95%CI為1.09～1.84），初步分析可能與其所具有的神經(jīng)毒作用包括腦病、非驚厥性癲癇樣狀態(tài)以及急性腎功能衰竭較多有關(guān)。同年11月14日，美國(guó)FDA發(fā)出警告，稱頭孢吡肟較其他β-內(nèi)酰胺類藥顯著增加患者的全因死亡率。2010年4月，美國(guó)FDA藥品評(píng)價(jià)中心等4個(gè)有關(guān)抗菌藥物管理辦公室的官員們，又對(duì)頭孢吡肟是否會(huì)增加患者的全因死亡率再次進(jìn)行Meta分析［11］，一是按試驗(yàn)水平分析，共納入88個(gè)研究、服用頭孢吡肟者9467例，對(duì)照組8288例，隨訪30 d，結(jié)果患者的全因死亡率頭孢吡肟組為6.21%（588/9467）；對(duì)照組為6.00%（497/8288）；不良反應(yīng)按每百萬(wàn)人發(fā)生率比較，頭孢吡肟組為5.38（95%CI為1.53～12.28）；另一是按患者水平分析，共納入35個(gè)研究、服用頭孢吡肟者5058例，對(duì)照組3976例，隨訪30 d，結(jié)果患者的全因死亡率頭孢吡肟組為5.63%（285/5058）；對(duì)照組為5.68%（226/3936）；不良反應(yīng)按每百萬(wàn)人發(fā)生率比較，頭孢吡肟組為4.83（95%CI為－4.72～14.38）。由此得出結(jié)論，從兩個(gè)方法進(jìn)行的Meta分析表明，頭孢吡肟與其他抗菌藥物相比，增加患者的死亡率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管此結(jié)論與以往證據(jù)稍有差異，但美國(guó)FDA仍然提請(qǐng)醫(yī)師注意：對(duì)于肌酐清除率≤60 ml/min的患者，即應(yīng)調(diào)整頭孢吡肟的使用劑量。大多數(shù)情況下，癲癇狀態(tài)是可逆的，頭孢吡肟停藥或血液透析后病情即可緩解。如果患者在頭孢吡肟治療期間發(fā)生癲癇狀態(tài)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)考慮暫停頭孢吡肟用藥或?qū)δI功能不全患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整。

2.3 替加環(huán)素可能增加患者的死亡率

替加環(huán)素（Tigecycline）是第一個(gè)甘氨酰環(huán)素類新型抗菌藥物，臨床常作為治療高度耐藥菌的后備藥物。如2010年10月11日原衛(wèi)生部發(fā)布的《產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南（試行版）》（NDM-1是新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶的簡(jiǎn)稱），就將替加環(huán)素作為首選治療超級(jí)細(xì)菌感染的藥物。但在2010年9月1日，美國(guó)FDA就靜脈注射替加環(huán)素的安全性問(wèn)題發(fā)布警示［12］。警示指出，通過(guò)對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素與其他抗菌藥物相比存在更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，其原因尚未完全闡明，可能與其抗菌效價(jià)較低、療效較差以及引發(fā)二重感染較多有關(guān)。對(duì)該藥的適應(yīng)證應(yīng)予以關(guān)注，即美國(guó)FDA僅批準(zhǔn)替加環(huán)素用于治療復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI）、復(fù)雜性腹內(nèi)感染（cIAI）和社區(qū)獲得性肺炎（CABP）；而尚未被批準(zhǔn)用于醫(yī)院獲得性肺炎（HAP，包括呼吸機(jī)肺炎）或糖尿病足感染（DFI）。但通過(guò)對(duì)13個(gè)Ⅲ期臨床研究、4項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素不論是在適應(yīng)證范圍內(nèi)還是超適應(yīng)證使用方面，均可能引起死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)，與對(duì)照組相比患者的全因死亡率為4.0%（3788例中有150例），對(duì)照組患者應(yīng)用抗菌藥物的死亡率為3.0%（3646例中有110例），HR為1.29（95%CI為-1.02～1.64）；調(diào)整后兩組患者的全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)差異為0.6%（95%CI為0.1～1.2）。

2013年9月27日，美國(guó)FDA再次要求修改替加環(huán)素的說(shuō)明書，增加黑框警告和注意事項(xiàng)［13］。因?yàn)槊绹?guó)FDA對(duì)2010年后發(fā)表的10個(gè)臨床研究、3個(gè)批準(zhǔn)的適應(yīng)證（cSSSI、cIAI、CABP）的資料進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示替加環(huán)素組患者較對(duì)照組患者具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，分別為2.5%（66/2640）：1.8%（48/2628），調(diào)整后兩組患者的全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)差異為0.6%（95%CI為0.1～1.2）。替加環(huán)素對(duì)心血管高風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)制與阿奇霉素相同。

2.4 左氧氟沙星可能增加患者的死亡率

左氧氟沙星于1987年首先在歐洲上市，1996年12月20日美國(guó)FDA批準(zhǔn)其在美國(guó)上市，是氟喹諾酮類藥中性能最佳者之一，頗受臨床與患者的青睞。但從上述Ray WA教授等和Rao GA教授等的報(bào)告以及美國(guó)FDA多次警告，可知左氧氟沙星也可能增加患者的死亡率。另外，從eHealthMe網(wǎng)站最新的統(tǒng)計(jì)資料可知，截至2014年5月13日，共收到左氧氟沙星不良反應(yīng)病例報(bào)告5421份，其中死亡63例，發(fā)生率為1.16%；若按處方534083人次計(jì)，則發(fā)生率為0.01%；大部分出現(xiàn)在用藥的第1個(gè)月，占90.91%，其中又以＞65歲患者居多，為68.18%（見圖2）。

圖2 1998—2013年左氧氟沙星致患者死亡的病例統(tǒng)計(jì)

鑒于此，美國(guó)FDA特別強(qiáng)調(diào)應(yīng)合理應(yīng)用左氧氟沙星，如果涉及原有Q-T間期延長(zhǎng)病史、低血鉀、心動(dòng)過(guò)緩、近期心肌缺血以及糖尿病患者應(yīng)慎用，也不能與ⅠA類抗心律失常藥的奎尼丁、普魯卡因胺或Ⅲ類抗心律失常藥的胺碘酮、索他洛爾等聯(lián)用；＜6個(gè)月的小兒禁用。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，上述事例告誡我們，一定要高度關(guān)注抗菌藥物的兩面性，處方時(shí)不僅要瞻前還要顧后，從長(zhǎng)計(jì)議，堅(jiān)持科學(xué)、合理、權(quán)衡利弊的個(gè)體化給藥。各相關(guān)部門、醫(yī)療單位都要采取各種措施，堅(jiān)決突破抗菌藥物處方的1/3法則［14］，即1/3的住院患者處方抗菌藥物；1/3的門診患者處方抗菌藥物；1/3～1/2的患者處方抗菌藥物不合理；1/3以上的手術(shù)患者預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物不合理；1/3的醫(yī)院藥房收入是抗菌藥物。此外，廣大百姓也要正確對(duì)待抗菌藥物，把“鋼”用在刀刃上。

［1］WHO.抗菌藥物耐藥：2014全球監(jiān)測(cè)報(bào)告［S］.2014-04-30.

［2］U.S.Centers for Disease Control and Prevention.Antibiotic resistance threats in the United States［S］.2013-03-23.

［3］Roberts RR，Hota B，Ahmad I，et al.Hospital and societal costs of antimicrobial-resistant infections in a chicago teaching hospital：implications for antibiotic stewardship［J］.Clin Infect Dis，2009，49（8）：1175-1184.

［4］WHO.抗菌素耐藥性：今天不采取行動(dòng)，明天就無(wú)藥可用［S］.2011-03-10.

［5］Ray WA，Murray KT，Hall K，et al.Azithromycin and the risk of cardiovascular death［J］.N Engl J Med，2012，366（20）：1881-1890.

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［12］FDA.Tygacil（tigecycline）：label change-increased mortality risk［EB/OL］.［2014-06-25］.http：//www.drugs.com/fda/tygacil-tigecycline-label-change-increased-mortality-risk-12797.html.

［13］U.S.Food and Drug Administration.FDA Drug Safety Communication：FDA warns of increased risk of death with IV antibacterial tygacil（tigecycline） and approves new boxed warning［EB/OL］.［2014-06-25］.http：//www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm369580.htm.

［14］Dilip Nathwani.Scottish antimicrobial prescribing group（SAPG）：development and impact of the scottish national antimicrobial stewardship programme［EB/OL］.［2014-06-25］.http：//www.researchgate.net/publication/51072093_Scottish_Antimicrobial_Prescribing_Group_%28SAPG%29_development_and_impact_of_the_Scottish_National_Antimicrobial_Stewardship_Programme.