王穎琳，趙泉，劉玉濤，孫忠實(shí)（.煙臺毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部，山東煙臺 64000；.煙臺市煙臺山醫(yī)院藥學(xué)部，山東煙臺 64000；3.海軍總醫(yī)院，北京 00048）

艱難梭菌（難辨梭狀芽孢桿菌）是一種產(chǎn)芽孢的厭氧性革蘭陽性細(xì)菌，是引起醫(yī)院抗生素相關(guān)腹瀉的最常見細(xì)菌，大多寄生在人體腸道內(nèi)，主要通過產(chǎn)生兩種致毒因子（毒素A和毒素B）而發(fā)揮毒性。艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）是由腸道內(nèi)的艱難梭菌引起的，通常是過度使用廣譜抗生素造成腸道菌群失調(diào)的結(jié)果，是導(dǎo)致老年住院患者發(fā)病和死亡的主要原因［1-2］。CDAD可表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、發(fā)熱和白細(xì)胞增多，從而誘導(dǎo)腸黏膜炎癥（結(jié)腸炎）。后者可惡化，最終導(dǎo)致偽膜性結(jié)腸炎、巨結(jié)腸癥、腸穿孔、敗血癥和中毒性休克［2］。目前，CDAD的抗菌藥物治療包括萬古霉素和甲硝唑，但這兩種藥物對嚴(yán)重病例的治療效果均有限，且近年來復(fù)發(fā)率已上升至30%［3］，甲硝唑的耐藥情況也不容樂觀［4-5］。近30年來，只有一種新型抗生素——非達(dá)霉素被批準(zhǔn)用于該適應(yīng)證，對急性CDAD感染的治療效果與萬古霉素相當(dāng)，復(fù)發(fā)率也較低。然而，對于流行性傳染病，包括艱難梭菌劇毒菌株NAP1/BI/027，非達(dá)霉素的復(fù)發(fā)率仍然偏高（24%）［6］，對于CDAD再發(fā)病例的治療復(fù)發(fā)率為20%［7］。另一方面，在CDAD的治療中，由于萬古霉素等廣譜抗菌藥物的廣泛使用導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，已出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌［8-10］。上述這些不斷增加的感染威脅和持續(xù)的復(fù)發(fā)風(fēng)險，促使一些公司尋求替代性的治療方法。由瑞士Actelion公司開發(fā)的治療CDAD的新藥——卡達(dá)唑胺（Cadazolid），目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，該公司于2014年2月底宣布，美國FDA已授予新型抗菌藥物卡達(dá)唑胺合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）認(rèn)定和快速通道地位，將該藥開發(fā)應(yīng)用于CDAD的治療。本文就此新藥的相關(guān)情況作一綜述。

1 卡達(dá)唑胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式與理化特性

卡達(dá)唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥物，是一種嵌合抗菌藥物［11］。嵌合抗菌藥物是將兩種具有不同作用機(jī)制的抗菌藥物相化合，在噁唑烷酮結(jié)構(gòu)上增加了一個氟喹諾酮的側(cè)鏈，使其具有活性強(qiáng)、耐藥率低的特點(diǎn)。其結(jié)構(gòu)式見圖1。本品呈中度親脂性，偏酸性，水溶性差。

圖1 卡達(dá)唑胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

2 卡達(dá)唑胺的作用機(jī)制

卡達(dá)唑胺的作用機(jī)制主要是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，干擾艱難梭菌細(xì)胞蛋白翻譯，此外還有一個較弱的作用是抑制DNA的合成［12］。對細(xì)菌細(xì)胞壁以及肽聚糖的合成無抑制作用。

3 卡達(dá)唑胺的抗菌活性

3.1 卡達(dá)唑胺的體外抗菌活性

Chilton CH等［13］研究了卡達(dá)唑胺對100株艱難梭菌菌株的體外活性，以及在人腸道模型艱難梭菌感染（CDI）中的有效性。試驗(yàn)通過瓊脂培養(yǎng)法測定了卡達(dá)唑胺、甲硝唑、萬古霉素、莫西沙星及利奈唑胺對100株艱難梭菌的最低抑菌濃度（MIC），包括30株耐甲硝唑的傳染性菌株、2株耐利奈唑胺菌株以及2株耐莫西沙星菌株。建造了體外人腸道模型CDI，通過比較給予兩個劑量的卡達(dá)唑胺灌注方案（250 mg/L和750 mg/L，bid，7 d）后微生物總數(shù)、艱難梭菌總活菌數(shù)、孢子和細(xì)胞毒素以及耐藥性，評估卡達(dá)唑胺的體外抗菌活性。結(jié)果表明，卡達(dá)唑胺對所有艱難梭菌菌株（包括耐利奈唑胺和耐莫西沙星）均敏感。90%的菌株MIC（MIC90）為0.125 mg/L，MIC范圍為0.03～0.25 mg/L。MIC分別低于莫西沙星、利奈唑胺、甲硝唑和萬古霉素的152、16、9和7倍。對30株耐甲硝唑的艱難梭菌菌株也顯示出了較好的抗菌活性（MIC≤0.125 mg/L）。這一結(jié)果與2013年Rashid MU等［14］對133株艱難梭菌菌株的體外抗菌活性的研究結(jié)果相一致。兩個劑量的卡達(dá)唑胺對模擬CDI的有效性無明顯差異。研究表明，卡達(dá)唑胺對腸道菌群的作用很小，除雙歧桿菌外，脆弱擬桿菌和乳酸菌均不受影響，在試驗(yàn)過程中也沒有復(fù)發(fā)或耐藥情況的出現(xiàn)。研究中發(fā)現(xiàn)，灌注給藥后卡達(dá)唑胺的濃度可持續(xù)在MIC之上（＞0.06 mg/L）14 d，這或許與其較差的水溶性致其自非水相至水相中釋放緩慢有關(guān)，而持久的抗菌活性則可能是卡達(dá)唑胺阻止CDI復(fù)發(fā)的原因。

另一項對卡達(dá)唑胺體外抗菌活性的研究［15］是采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法測定毒素A和毒素B在靜止期的濃度，用利奈唑胺和莫西沙星作對照，探討卡達(dá)唑胺對艱難梭菌毒素生成和孢子形成的作用。結(jié)果表明，卡達(dá)唑胺對所有艱難梭菌有效，MIC范圍為0.125～0.5 μg/ml，卡達(dá)唑胺、萬古霉素、甲硝唑、莫西沙星、利奈唑胺的MIC90分別為0.25、1、1、16、16 μg/ml，相應(yīng)的MIC值見表1?？ㄟ_(dá)唑胺對4株耐利奈唑胺的菌株和耐氟喹諾酮的菌株（包括劇毒菌株NAP1/BI/027）的MIC值穩(wěn)定，抗菌活性良好［*包含15株歐洲臨床隨機(jī)分離菌株（基因分型027，078，001，002，005，012，014，106）以及表中列出的8株菌株。r：耐藥；FQ：氟喹諾酮；LZD：利奈唑胺］。

表1 卡達(dá)唑胺及其他抗菌藥物對艱難梭菌的體外抗菌活性

卡達(dá)唑胺在體外對艱難梭菌毒素生成有較強(qiáng)的抑制作用，能較好地抑制毒素A和毒素B生長。有報道顯示，萬古霉素（作用于細(xì)菌細(xì)胞壁）和甲硝唑（參與細(xì)菌DNA代謝）對抑制艱難梭菌毒素生成的作用較弱［16-17］?？ㄟ_(dá)唑胺在0.25倍MIC（0.06 μg/ml）時對艱難梭菌的抑制作用較強(qiáng)，MIC和4倍MIC時抑制作用最強(qiáng)，而同樣條件下萬古霉素、甲硝唑、莫西沙星均無明顯效果。研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素和莫西沙星在低于MIC的濃度下有促進(jìn)毒素增長的趨勢；利奈唑胺在4倍MIC濃度下與卡達(dá)唑胺抑制毒素生成作用相當(dāng)［15］。此外，卡達(dá)唑胺還可抑制艱難梭菌孢子的形成，較萬古霉素有很強(qiáng)的抑制作用和延緩作用（0.5倍MIC）。在時間-殺菌動力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，卡達(dá)唑胺對艱難梭菌顯示出較強(qiáng)的殺菌作用，24 h內(nèi)可殺死至少99.9%的細(xì)菌，較萬古霉素多。

此外，有研究表明卡達(dá)唑胺對其他革蘭陽性菌如金葡菌和腸球菌也有良好的抗菌活性，對大多數(shù)革蘭陰性菌活性較弱或幾乎沒有活性［18］。幾乎不破壞腸道菌群，尤其是擬桿菌屬［13］?？咕V窄的特點(diǎn)可能是卡達(dá)唑胺臨床治愈率高、復(fù)發(fā)率低的一個重要因素。

一項體外耐藥性研究［12］顯示，卡達(dá)唑胺對于艱難梭菌耐藥率很低（＜10-10），低于利奈唑胺、莫西沙星、萬古霉素和非達(dá)霉素，尤其對于艱難梭菌劇毒菌株NAP1/027/BI，耐藥率最低（見表2）。此外，卡達(dá)唑胺對耐氟喹諾酮的菌株和耐利奈唑胺的菌株均有較好的活性，無交叉耐藥性（表中，Qr：耐氟喹諾酮；LZDr：耐利奈唑胺）。

表2 卡達(dá)唑胺與對照抗菌藥物對艱難梭菌的天然耐藥率

3.2 卡達(dá)唑胺的體內(nèi)抗菌活性

Locher HH等［15］報道了在大鼠和小鼠的CDAD模型中，卡達(dá)唑胺的抗菌活性、殺菌效應(yīng)、毒素和孢子形成。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡達(dá)唑胺能夠明顯降低和預(yù)防感染CDAD大鼠和小鼠的死亡風(fēng)險，并與劑量相關(guān)，與萬古霉素相似。

4 卡達(dá)唑胺的藥動學(xué)［19］

該藥的Ⅰ期臨床試驗(yàn)包括單劑量遞增（SAD）試驗(yàn)（AC-061-101）和多劑量遞增（MAD）試驗(yàn)（AC-061-102）。

4.1 SAD試驗(yàn)

健康成年男性（n＝40）單劑量口服卡達(dá)唑胺（30、100、300、1000和3000 mg）后，其主要藥動學(xué)參數(shù)見表3（表中，NC：未算出；an＝4；bn＝5）。

4.2 MAD試驗(yàn)

健康成年男性（n＝24）多劑量口服卡達(dá)唑胺（300、1000和3000 mg，bid，10 d）后，其主要藥動學(xué)參數(shù)見表4。

表3 卡達(dá)唑胺SAD試驗(yàn)的藥動學(xué)參數(shù)

表4 卡達(dá)唑胺MAD試驗(yàn)的藥動學(xué)參數(shù)

4.3 吸收

本品口服生物利用度低，符合嵌合抗菌藥物的特點(diǎn)［11］，單劑量空腹給藥后，全身吸收少，2 h達(dá)峰值，血藥濃度低，不超過3.3 ng/ml，且只能測至24 h。血藥濃度與劑量不相關(guān)，在3個劑量下，cmax與AUC的增長均小于劑量的增長比例。在MAD研究中，2～3 h達(dá)峰濃度，給藥后第1天血藥濃度不超過3.6 ng/ml，第10天不超過6.9 ng/ml，t1/2范圍在13.0～14.2 h之間，這與SAD試驗(yàn)中的高劑量組（3000 mg）的t1/2一致。tmax無顯著性差異（P＞0.05）。食物對卡達(dá)唑胺的吸收率與吸收程度均有影響，單劑量300 mg給藥時，進(jìn)食可增加cmax，由0.73 ng/ml增至 1.87 ng/ml，AUC0-t由 3.13 ng·h/ml增至 15.69 ng·h/ml。

4.4 代謝和排泄

本品口服后大部分在腸道分布，血漿中幾乎無代謝產(chǎn)物，清除率（CL）和表觀分布容積（V）都很高。主要以原形經(jīng)糞便排泄，糞中回收率高，單劑量30 mg組為86.1%，3000 mg組為81%。在MAD研究中，糞藥濃度與劑量呈正相關(guān)。

5 卡達(dá)唑胺的藥效學(xué)

卡達(dá)唑胺已于2012年年底完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)（AC-061A201），84例患者采用隨機(jī)、雙盲、多中心對照實(shí)驗(yàn)，評估3個劑量卡達(dá)唑胺（250、500、1000 mg，po，bid）的有效性、安全性和耐受性，用萬古霉素（125 mg，po，qid）作對照，為期10 d。結(jié)果表明，所有劑量的卡達(dá)唑胺治療效果相似，CDAD治愈率和維持治愈率均優(yōu)于萬古霉素。其中，治愈率的定義為無腹瀉，并且在最后一次治療劑量后24～72 h治愈監(jiān)測期內(nèi)不需要進(jìn)一步的CDAD治療。持續(xù)治愈率的定義為治療后4周以上無腹瀉復(fù)發(fā)。由于該研究樣本大小所限，沒有進(jìn)行卡達(dá)唑胺和萬古霉素的統(tǒng)計學(xué)比較。

6 卡達(dá)唑胺的安全性和耐受性

卡達(dá)唑胺的安全性和耐受性良好。Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，在SAD與MAD的兩組研究中安全性和耐受性均較好，最常見的不良反應(yīng)是頭痛，且無劑量相關(guān)性［18］。在SAD組40例患者中有12例發(fā)生不良反應(yīng)，其中6例表現(xiàn)為頭痛：單劑量100 mg、1000 mg及安慰劑組各2例，其中1例在給藥后5 h內(nèi)發(fā)生，其余病例在給藥后8～22 h內(nèi)發(fā)生。共有4例發(fā)生腹瀉：單劑量30、1000、3000 mg和安慰劑組各有1例。在MAD組24例患者中有8例發(fā)生ADR，6例表現(xiàn)為頭痛：300 mg組2例，1000 mg組3例，安慰劑組1例。其中，3例在給藥后2 h內(nèi)發(fā)生，其余病例在給藥后6～10 h之內(nèi)發(fā)生。此外，300 mg組發(fā)生1例與用藥相關(guān)的食欲減少，MAD組病例中無1例發(fā)生腹瀉，所有ADR均為輕微反應(yīng)。

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