10月20日至11月02日

焦點(diǎn)

基因測(cè)序的第一戰(zhàn)

田鵬/文

來自多方的消息證實(shí)，深圳華大基因科技有限公司（下稱華大基因）旗下的科技服務(wù)和醫(yī)學(xué)板塊正在謀求2015年在港上市。

華大基因以基因測(cè)序起家。實(shí)際上，中國(guó)基因測(cè)序行業(yè)中的幾家主要企業(yè)都處于產(chǎn)業(yè)鏈的中游，以向下游的終端用戶提供基因測(cè)序服務(wù)為主。

基因測(cè)序，是讀取生物編碼在DNA（或RNA）分子中堿基序列的信息。當(dāng)前的主流技術(shù)路線是高通量測(cè)序，即測(cè)序儀每次運(yùn)行可以獲得數(shù)十億條序列片段的信息，使得基因測(cè)序的時(shí)間和物料成本快速下降，應(yīng)用范圍日益寬泛。尤其是在基因檢測(cè)方面，將帶來人類健康預(yù)防與疾病治療的革命，未來發(fā)展空間巨大。

用在何處

利用基因測(cè)序，能夠從血液或唾液中分析測(cè)定基因全序列，預(yù)測(cè)罹患多種疾病的可能性，如癌癥或白血病，尤其在無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)，已應(yīng)用頗為成熟，在中國(guó)大陸已有超過40萬(wàn)例的臨床應(yīng)用，獲得醫(yī)生和孕婦的認(rèn)可，

正常的人體細(xì)胞中含有23對(duì)（46條）染色體。染色體在數(shù)目或結(jié)構(gòu)上的改變會(huì)發(fā)生染色體疾病。其中，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)某染色體的數(shù)目不是正常的兩條而是三條，就會(huì)導(dǎo)致三體綜合征，如唐氏綜合征（21號(hào)染色體三體）、愛德華氏綜合征（18號(hào)染色體三體）和帕陶氏綜合征（13號(hào)染色體三體）。唐氏綜合征又稱先天愚型，60%患兒在胎內(nèi)早期即流產(chǎn)，存活者有明顯的智能落后、特殊面容、生長(zhǎng)發(fā)育障礙和多發(fā)畸形。

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)是針對(duì)這三種綜合征的產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)。這一技術(shù)抽取孕婦的外周血，分離其中的游離DNA，用高通量基因測(cè)序技術(shù)分析每條染色體比例的變化，來判斷胎兒是否為染色體三體的技術(shù)，其準(zhǔn)確率可達(dá)99%以上。

相較于現(xiàn)有的血清學(xué)和超聲產(chǎn)前篩查，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)有更簡(jiǎn)單、更準(zhǔn)確和更快捷的優(yōu)勢(shì)，而相對(duì)于羊水穿刺等產(chǎn)前診斷技術(shù)則有無創(chuàng)，沒有造成流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)。

在無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)出現(xiàn)之前，孕婦們多只能選擇有創(chuàng)產(chǎn)前診斷，其中最常用的羊水穿刺技術(shù)有0.5%—1%的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)而言，羊水穿刺除有造成流產(chǎn)、引發(fā)醫(yī)患糾紛的風(fēng)險(xiǎn)之外，還有定價(jià)不高等因素，其推廣始終不順利。粗略估計(jì)，中國(guó)每年約有30萬(wàn)高危孕婦，而中國(guó)一年的羊水穿刺手術(shù)量不足10萬(wàn)例。

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)只是篩查手段，還有后續(xù)診斷檢驗(yàn)其結(jié)果，而且孩子出生后，檢測(cè)結(jié)果是否準(zhǔn)確一目了然，需方可獲得較充分的信息。經(jīng)過醫(yī)院、孕婦和保險(xiǎn)公司的選擇，檢測(cè)的準(zhǔn)確性才有所保證。而且，這項(xiàng)技術(shù)為無創(chuàng)技術(shù)。因此，各家公司提供的服務(wù)在質(zhì)量和安全方面的風(fēng)險(xiǎn)總體比較低，競(jìng)爭(zhēng)就側(cè)重于提高流程中各個(gè)環(huán)節(jié)的效率，降低價(jià)格。

技術(shù)局限

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)的安全性和準(zhǔn)確性已得到驗(yàn)證。不過，它也不是一項(xiàng)完美的技術(shù)，即需要較大的數(shù)據(jù)量，且也會(huì)受到母體的影響。

根據(jù)貝瑞和康一份尚未公開發(fā)表的數(shù)據(jù)，檢測(cè)的151186份樣品中，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)共發(fā)現(xiàn)了1142例唐氏綜合征胎兒。每位檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的孕婦都通過羊水穿刺進(jìn)行了驗(yàn)證。其中，發(fā)現(xiàn)了46例假陽(yáng)性（無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)結(jié)果顯示為是三體綜合征，但實(shí)際上不是），假陽(yáng)性率為0.03%。共發(fā)現(xiàn)了4例假陰性（胎兒是三體綜合征，但無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)）；準(zhǔn)確率為99.65%。4例假陰性當(dāng)中，2例分娩，生出了唐氏綜合征患兒，2例在妊娠過程總發(fā)生了流產(chǎn)。其中，有2例是體外受精（出現(xiàn)染色體異常的概率高）。在此之前，公開發(fā)表的學(xué)術(shù)文章中的臨床試驗(yàn)結(jié)果也證明了無創(chuàng)產(chǎn)前技術(shù)的準(zhǔn)確性。

不過，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)亦有其局限性。首先，就技術(shù)原理而言，無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)的檢測(cè)內(nèi)容并不是胎兒的DNA而是胎盤的DNA。少數(shù)情況下，胎兒和胎盤的基因型并不一致。其次，母體對(duì)檢測(cè)結(jié)果也會(huì)有影響，比如，母親是三體嵌合體（身體中的一部分細(xì)胞染色體異常），或罹患癌癥（癌細(xì)胞常有染色體異常）等因素，也會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

測(cè)序的數(shù)據(jù)量也會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。在孕婦的外周血里，胎盤DNA含量的浮動(dòng)范圍很大。根據(jù)貝瑞和康15萬(wàn)份的樣品統(tǒng)計(jì)，中國(guó)人群的平均值為11.3%。但有0.3%的人群胎盤DNA含量會(huì)少于4%，這是通常的測(cè)序數(shù)量（1000萬(wàn)）可能無法檢測(cè)出胎兒的三體綜合征，出現(xiàn)假陰性。如果無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)的測(cè)序數(shù)量偏低（少于1000萬(wàn)），則可能會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。