張林 葉鵬 王永素

丙型肝炎病毒(HCV)屬于黃病毒科丙型肝炎病毒屬, 是丙型病毒性肝炎(丙肝)的致病病原體。人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)屬于反轉(zhuǎn)錄病毒科慢病毒屬, 是人類(lèi)獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的致病病原體。兩者傳播途徑相似, 臨床上HCV/HIV混合感染的情況較為常見(jiàn)。高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的開(kāi)展, 使HIV/AIDS患者壽命延長(zhǎng), 因此部分HCV/HIV混合感染者對(duì)丙型病毒性肝炎的治療期望增強(qiáng)。本研究通過(guò)采用聚乙二醇(PEG)化干擾素α(PEG-IFNα)聯(lián)合利巴韋林對(duì)HCV/HIV混合感染者抗HCV治療情況的觀察,來(lái)進(jìn)一步了解該治療方案對(duì)HCV/HIV混合感染者白細(xì)胞及CD4細(xì)胞的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年10月～ 2012年4月在本科共有12例HCV/HIV混合感染者接受PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林片進(jìn)行抗病毒治療。其中, 男性5例(41.7%), 女性7例(58.3%), 平均年齡43.1歲, 均為正在接受HAART治療者, 采用AZT+3TC+NVP方案治療者2例, 采用D4T+3TC+NVP方案治療者4例, 采用AZT+3TC+EFV方案治療者3例, 采用TDF+3TC+LPV/r方案治療者3例。HIV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)符合我國(guó)《國(guó)家艾滋病免費(fèi)抗病毒治療手冊(cè)》第2版［1］制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HCV感染診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)制定的《丙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 HCV-RNA定量、基因分型、白細(xì)胞及CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)所有研究對(duì)象HCV RNA定量結(jié)果均>1×103拷貝/ml?；蚍中蜑棰馼型?？笻CV治療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)均>4.0×109/L, 基礎(chǔ)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)均>350個(gè)/μl。

1.3 治療方案 聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣)180 μg 1次/周,皮下注射。聯(lián)合利巴韋林片800～1200/d, 分3次口服。

1.4 隨訪時(shí)間 初始2個(gè)月, 每周復(fù)查一次血常規(guī)。2個(gè)月后, 每2周復(fù)查一次血常規(guī)。隨訪時(shí)間最長(zhǎng)者12個(gè)月, 最短者4個(gè)月, 平均7.5個(gè)月

1.5 判定標(biāo)準(zhǔn) 因中性粒細(xì)胞為白細(xì)胞的主要成分, 判定白細(xì)胞減少程度是依據(jù)中性粒細(xì)胞減少程度作為參考的。根據(jù)中性粒細(xì)胞減少程度可分為輕度≥1.0×109/L、中度(0.5～1.0)×109/L和重度<0.5×109/L［2］。對(duì)于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L, 給予粒細(xì)胞集落刺激因子針75 μg, 1次/d, 肌內(nèi)注射,連續(xù)使用3 d, 進(jìn)行干預(yù)。對(duì)于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.75×109/L,同時(shí)給予減量使用PEG-IFNα-2a, 1～2周后復(fù)查, 如恢復(fù),逐漸增加至原劑量。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L, 給予停藥。CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)減少0～100個(gè)/μl為輕度減少, 100～200個(gè)/μl為中度減少, 200～300個(gè)/μl為重度減少。

2 研究結(jié)果

12例接受PEG-IFNα-2a聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療者,均出現(xiàn)不同程度的白細(xì)胞及CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)減少, 白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度減少者1例(8.3%), 中度減少者6例(50%), 重度減少者5例(41.7%)?？笻CV治療結(jié)束后CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度減少者2例(16.7%), 中度減少者8例, 重度減少者2例(16.7%),見(jiàn)表1, 其中重度減少者CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值至112個(gè)/μl。于抗HCV治療第3周開(kāi)始出現(xiàn)白細(xì)胞的減少者3例(25%),于第4周開(kāi)始減少者4例(33.3%), 第5周開(kāi)始減少者3例(25%), 第6周開(kāi)始減少者2例(16.7%), 于第3～ 5周開(kāi)始減少者占據(jù)比例較大, 10例(83.3%)。12例患者中白細(xì)胞減少的最低值為0.9×109/L, 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少最低值為0.3×109/L。白細(xì)胞減少達(dá)到最低值出現(xiàn)的時(shí)間分布為：第8周2例(16.7%),第10周2例(16.7%), 第12周3例(36%), 第14周3例(36%),第16周1例(8.3%), 第18周1例(8.3%), 第8～ 14周占10例(83.3%)。其中因白細(xì)胞重度減少停止抗HCV治療者2例(16.7%), 其余10例(83.3%)?？笻CV治療療程>6個(gè)月, 最長(zhǎng)者達(dá)12個(gè)月。需要使用粒細(xì)胞集落刺激因子針干預(yù)升高白細(xì)胞者11例(占91.7%)。其中使用含有齊多夫定的HAART方案的5例患者均發(fā)生白細(xì)胞重度減少, 且該5例患者中CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)也發(fā)生明顯減少, 其中發(fā)生重度減少2例, 中度減少3例。

表1 白細(xì)胞及CD4細(xì)胞減少程度及例數(shù)［n (%)］

3 討論

在中國(guó), 大約59%的HIV感染者合并HCV感染, 在靜脈吸毒及經(jīng)血液感染人群中該比例可高達(dá)70% ～90%［3］。在接受HAART治療過(guò)程中, HCV / HIV合并感染者更容易發(fā)生肝損害, 部分甚至可發(fā)展為危及生命的重癥肝炎［4］。Dear等［5］發(fā)現(xiàn)HCV RNA的水平直接與艾滋病的病程及艾滋病相關(guān)的死亡有關(guān)。根據(jù)《丙型肝炎防治指南》2004年版, 聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林已成為抗HCV的主要方法,它具有更高的抗病毒應(yīng)答率。聚乙二醇干擾素是在普通的IFN-2a蛋白上附著一個(gè)大的聚乙二醇分子, 即長(zhǎng)效IFN可以延長(zhǎng)吸收時(shí)間, 延長(zhǎng)半衰期48 h或者65 h［6］。該方案多被應(yīng)用于單純HCV感染者, 同樣也可以將其應(yīng)用于HCV/HIV感染者。

通過(guò)對(duì)本次的研究發(fā)現(xiàn), HCV/HIV混合感染時(shí)抗HCV治療可導(dǎo)致所有患者不同程度的白細(xì)胞及CD4細(xì)胞下降, 尤其對(duì)于使用含有齊多夫定片的HAART方案者下降更為明顯,重者影響繼續(xù)抗HCV治療。使用抗HCV藥物后83.3%的患者白細(xì)胞于第3～5周開(kāi)始下降, 83.3%的患者于第8～14周可達(dá)最低值。同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗HCV治療結(jié)束后有66.7%的患者CD4細(xì)胞中度減少, 重者CD4細(xì)胞可減少至<200個(gè)/μl。分析原因可能為：①HIV/AIDS患者外周血CD4淋巴細(xì)胞的破壞, 基礎(chǔ)白細(xì)胞數(shù)量偏低。② 干擾素可引起骨髓抑制, 導(dǎo)致白細(xì)胞生成障礙。③部分患者應(yīng)用的抗HIV藥物齊多夫定片也存在骨髓抑制的副作用, 也可引起白細(xì)胞的生成障礙。④白細(xì)胞的生成障礙也可引起CD4細(xì)胞的生成減少。最終HIV/HCV混合感染者在抗HCV治療過(guò)程中白細(xì)胞及CD4細(xì)胞數(shù)量均出現(xiàn)減少。

因此在臨床上對(duì)HIV/HCV混合感染者抗HCV治療時(shí)除了應(yīng)監(jiān)測(cè)HCV-RNA, 了解抗病毒治療效果外, 在治療的最初3個(gè)月尤其應(yīng)密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞的變化, 同時(shí)在治療過(guò)程中也應(yīng)監(jiān)測(cè)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化, 以防止因白細(xì)胞及CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)過(guò)低而導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生, 進(jìn)而影響抗HCV治療的進(jìn)程, 甚至危及患者生命。同時(shí)在抗HCV治療前應(yīng)盡可能更換含有齊多夫定片的HAART治療方案。因本次研究的標(biāo)本量較少, 尚需要大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。

［1］張福杰.國(guó)家免費(fèi)抗病毒藥物治療手冊(cè).北京:人民衛(wèi)生出版社, 2008.

［2］陸再英, 鐘南山.內(nèi)科學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社, 2008:594.

［3］He N, Chen L, Lin HJ, et al.Multiple viral coinfections among HIV/AIDS patients in China.Biosci Trends, 2011, 5(1):1-9.

［4］Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D: A: D)Study Group.Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D: A: D Study.Aids, 2010,24(10): 1537-1548.

［5］Dear ES, Lynn H, Donfield S, et al.Hepatitis C virus load is associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs.J Infect Dis, 2001, 183(4):589-595.

［6］Bernard Gonik.The Role of Obstetrician/Gynecologists in the Management of Hepatitis C Virus Infection.Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologY, 2008(1155):374-377.