張彥 王軍華 孫紅 張忠新 張星霖 韓真真 袁勝利

內(nèi)分泌治療是受體陽性晚期乳腺癌的常用治療手段。常用藥物包括：①選擇性雌激素受體, 如他莫昔芬(TAM), 該藥是經(jīng)典的內(nèi)分泌治療藥物。②芳香化酶抑制劑, 代表性藥物阿那曲唑、來曲唑, 對絕經(jīng)后MBC有較好療效。③雌激素受體(ER)拮抗劑及受體下調(diào)劑,代表性藥物氟維司群(FUL),和ER結(jié)合后即可以阻斷ER信號傳導(dǎo)通路, 又迅速下調(diào)和降解腫瘤ER, 且無雌激素樣作用［1］。 由于其獨特的作用機制,氟維司群在晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療中也是一個可行的選擇。本文分析本院 2011 年以來應(yīng)用氟維司群的24例患者的資料,評價其應(yīng)用于晚期乳腺癌的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2011年9月～2013年9月, 本院收治的24例接受氟維司群治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床資料。全組患者體力狀況(ECOG)評分0～2分, 原發(fā)腫瘤均經(jīng)病理確診為乳腺癌, 轉(zhuǎn)移灶經(jīng)X線、CT、MR或骨ECT等證實。全組中位年齡：57歲(44～70歲)。中位DFS： 38個月(20～97個月)。22例術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療, 2例未輔助治療。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后氟維司群初始治療3例, 非初始治療19例,解救內(nèi)分泌治療包括三苯氧胺(TAM)、抗炎藥(AI)、孕激素、丙酸睪丸酮等, 解救內(nèi)分泌線數(shù)1～5線, 中位3線。自然絕經(jīng)21例, 卵巢去勢1例, 絕經(jīng)前2例。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移18例, 骨及軟組織轉(zhuǎn)移6例。具體基線特征見表1。

表1 24例患者的基線特征(n, %)

1.2 治療方法 24例患者氟維司群250 mg負荷劑量, 即0、14、28 d各肌內(nèi)注射250 mg, 隨后每28天肌內(nèi)注射250 mg 1次。絕經(jīng)前患者聯(lián)合戈舍瑞林3.6 mg每28天注射1次, 每4周隨訪1次, 每8周評價療效1次, 直至病情進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。

1.3 療效及毒性評價標(biāo)準 按照實體瘤的療效評價標(biāo)準(RECIST)對療效進行評價。①完全緩解(complete remission , CR) ：所有目標(biāo)病灶消失；②部分緩解(partial remission, PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30% ；③疾病進展(progressive disease , PD)：基線病灶長徑總和增加≥20% 或出現(xiàn)新病灶；④穩(wěn)定(stable disease , SD)：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。主要研究終點為TTP(氟維司群治療開始到腫瘤進展的時間)。次要終點包括客觀有效率(objective response rate , ORR), 臨床獲益率(clinical benefit response rate, CBR)CR、PR或SD≥24周為臨床獲益。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 客觀有效率8.3%(2/24), 臨床獲益率(CR+PR+SD≥24周)25.0%(6/24), 其中完全緩解0例 , 部分緩解2例,疾病穩(wěn)定4例, 疾病進展18例。中位疾病進展時間(TTP)4.4個月。

2.2 療效的影響因素 由表2可知, CBR與DFS及解救治療線數(shù)有關(guān), 而年齡、ER、PR表達狀態(tài)、是否有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與氟維司群的TTP無關(guān)。6例臨床獲益的患者均是DFS>2年,3線以內(nèi)治療的CBR 50.0%, 而3線以上者只有7.1%。

表2 療效的影響因素

2.3 不良反應(yīng) 本組研究中, 最常見的不良反應(yīng)是潮熱41.6%(10/24)、乏力33.3%(8/24)、肌肉關(guān)節(jié)骨骼疼痛12.5%(3/24)、注射部位疼痛不適16.7%(4/24)、肝功能損傷8.3%(2/24)。值得一提的是, 本組中出現(xiàn)了1例青光眼4.2%(1/24)。

3 討論

氟維司群是一種新型的雌激素受體拮抗劑, 具有如下特點：①無部分雌激素受體激動作用, 和ER結(jié)合后可以阻斷ER信號傳導(dǎo)通路, 迅速下調(diào)和降解腫瘤ER, 同時也使PR的表達水平明顯下調(diào)；②腫瘤中ER的下調(diào)具有劑量依賴性。關(guān)于用氟維司群治療晚期乳腺癌患者一直存在的關(guān)鍵問題是, 它作為幾線替代治療的效果最佳。目前的臨床研究證實,氟維司群在一線解救治療與他莫西芬療效相當(dāng)［2］, TAM治療失敗后療效與非甾體AI相當(dāng)［3］, 非甾體AI治療失敗后療效與甾體類AI相當(dāng)［4］。國內(nèi)有學(xué)者對氟維司群治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌進行了研究［5,6］。本文總結(jié)了24例受體陽性晚期乳腺癌患者接受氟維司群治療后的療效, 客觀有效率 8.3%(2/24),臨床獲益率(CR+PR+SD≥24周)25.0%(6/24), 其中完全緩解0例、部分緩解2例, 疾病穩(wěn)定4例, 疾病進展18例。中位疾病進展時間4.4個月。與國內(nèi)外研究結(jié)果類似。檢驗結(jié)果顯示, 患者的術(shù)后DFS、氟維司群解救治療的線數(shù)等是影響氟維司群療效的重要因素。有研究也證實, 氟維司群一線治療的TTP較二線治療更長, TTP分別為12個月和6個月［7］。Robertson等［8］進行了氟維司群治療原癌基因人類表皮生長因子受體2 Her-2過表達激素受體陽性晚期乳腺癌患者的臨床研究, 共102例患者入組, 臨床獲益率為 42%, 有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者的臨床獲益率為40%, 該研究提示, 對于Her-2過表達且激素受體陽性晚期乳腺癌患者氟維司群有較好的療效。本組Her-2過表達3例, 與曲妥珠單抗聯(lián)合應(yīng)用后CBR 32%結(jié)果類似。但結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義, 可能與樣本量小有關(guān)。氟維司群的最佳劑量也是值得探討的問題。藥代動力學(xué)顯示,氟維司群激素受體下調(diào)作用具有劑量依賴性。FINDER研究比較了氟維司群250 mg/月, 但首月增加負荷劑量及每月500 mg在MBC二線治療的療效。主要研究終點ORR,次要研究終點TTP, 結(jié)果顯示, 在亞洲人群中, 3組療效無差異［9］,在西方人群中, 500 mg劑量組在ORR及TTP均優(yōu)于250 mg組［10］。CONFIRM研究比較了氟維司群500 mg與250 mg的療效, 主要研究終點是TTP, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)500 mg組TTP為6.5個月, 250 mg組5.5個月, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義［11］。最近剛剛公布了對總生存期(OS)的結(jié)果, 250 mg組22.3個月, 500 mg組26.4個月, 兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［12］。上述研究顯示,500 mg劑量氟維司群療效更好。本研究入組時CONFIRM研究對OS的結(jié)果尚未公布, 入組患者均為250 mg負荷劑量組,現(xiàn)已停止入組250 mg組。

氟維司群與AI聯(lián)合應(yīng)用能否提高療效也是研究者關(guān)注的熱點。從理論上講, 絕經(jīng)后女性應(yīng)用AI后雌激素水平降低,氟維司群與雌激素競爭性結(jié)合阻斷并降解ER, 兩藥聯(lián)合可能具有協(xié)同效應(yīng)。SWOG 0226比較了氟維司群250 mg負荷劑量聯(lián)合阿那曲唑與單用阿那曲唑, 發(fā)現(xiàn)特定的患者可能有TTP(15 VS 13.5)和OS(47.7 VS 41.3)獲益［13］。而FACT研究也比較氟維司群聯(lián)合阿那曲唑, 與單用阿那曲唑用于一線解救治療, 在 TTP(10.8 VS 10.2)和 3年總生存率(37.8 VS 37.2)上兩組并無顯著性差異［14］。SOFEA研究提示非甾體類AI失敗后, 聯(lián)合組與單藥及依西美坦三組PFS(4.4 VS 4.8 VS 3.4)及OS無差異［15］。本研究有2例聯(lián)合阿那曲唑, 1例SD 50周,提示聯(lián)合用藥可能會有獲益。

氟維司群不良反應(yīng)輕, 主要以潮熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)疼痛為主要表現(xiàn), 與其他內(nèi)分泌治療藥物相似。值得注意的是,本研究中出現(xiàn)1例青光眼, 既往未見類似報道, 具體導(dǎo)致青光眼的機制未明。

總之, 氟維司群是治療受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的有效內(nèi)分泌治療藥物, 且安全性較好, 是MBC內(nèi)分泌治療的新選擇。

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