張斌

[摘要] 該文主要介紹了慢性腎臟病-礦物質和骨代謝異常的定義和分類。重點闡述了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和低轉運骨病的發(fā)病機制及治療。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療主要根據指南推薦的靶目標值，控制高磷血癥，包括通過限制飲食中磷的攝入，使用磷結合劑（包括應用含鋁、含鈣磷結合劑及新型制劑司維拉姆和碳酸鑭），增加透析清除來降低血磷。應用活性維生素D和鈣受體激動劑，對藥物治療效果不佳的可行手術治療或無水酒精和活性維生素D注射。低轉運骨病包括骨軟化和無動力骨病。其發(fā)生主要是由于含鈣磷結合劑、骨化三醇的過度使用或者用高鈣透析液透析過度抑制PTH。因此，在治療繼發(fā)性甲旁亢的過程中，應避免治療過度，導致低轉運骨病，尤其是無動力骨病的發(fā)生?？傊?，只有使骨轉運水平維持在恰當的范圍，才能避免或減少礦物質和骨代謝異常的發(fā)生，才能提高慢性腎臟病病人的生活質量，改善其長期預后。

[關鍵詞] 腎性骨??；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；磷結合劑；慢性腎衰竭；血管鈣化

[中圖分類號] R692 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2014）06（a）-0194-03

腎臟對維持體內鈣磷代謝平衡起重要作用，隨著腎功能的減退，人體會出現(xiàn)各種礦物質和骨代謝異常，引起腎性骨病、血管鈣化和心血管不良事件增加等，降低慢性腎臟病病人的生活質量，增加其死亡率。

1 概述

慢性腎臟病-礦物質和骨代謝異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）定義為：慢性腎臟病導致的一系列礦物質和骨代謝異常，具有以下一項或多項表現(xiàn)：鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）和維生素D代謝異常；骨的轉化、礦化、容量、線性生長或強度異常；血管或軟組織的異位鈣化[1]。而腎性骨病或腎性骨營養(yǎng)不良（renal osteodystrophy，ROD）最早在1943年被我國學者所命名，特指慢性腎臟病相關的骨形態(tài)學異常。顯然，慢性腎臟病-礦物質和骨代謝異常的概念較腎性骨病更寬泛。

根據骨的轉運狀態(tài)，腎性骨病分為三類： 高轉運骨病，表現(xiàn)為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（secondary hyperparathyroidism）；低轉運骨病，包括骨軟化（osteomalacia，OM）和無動力骨?。╝dynamic bone disease ，ABD） ；混合性骨病，同時具有高轉運和低轉運骨病的特點。

2 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的發(fā)病機制

隨著腎功能減退，腎臟1-α羥化酶活性降低，肝臟來源的25-羥維生素D 不能有效羥化轉化為活性維生素D（1，25-二羥維生素D，即骨化三醇）。骨化三醇合成減少，導致胃腸道鈣磷吸收減少，血鈣降低。低鈣通過甲狀旁腺細胞表面的鈣受體（CaR）刺激甲狀旁腺細胞合成和分泌PTH。血鈣降低數分鐘之內即可見到PTH釋放增加，如果血鈣濃度持續(xù)降低數周或數月，甲狀旁腺細胞就會發(fā)生代償性增生。骨化三醇抑制PTH的合成和分泌，但甲狀旁腺細胞存在活性維生素D受體（VDR）密度下調，對骨化三醇的作用存在抵抗，也是刺激PTH分泌的另一重要因素[2]。PTH分泌增加刺激骨骼鈣磷釋放，促進腎小管鈣的重吸收，而抑制磷的重吸收，從而升高血鈣，降低血磷。PTH還增加腎臟1-α羥化酶表達，促進骨化三醇合成。

在腎小球濾過率（GFR）高于30 mL/min時，由于PTH升高，減少近端腎小管對磷的重吸收，增加尿磷的排泄，血磷仍能維持在正常范圍或輕度高于正常水平。當GFR進一步下降時，血磷開始升高，導致高磷血癥。高磷抑制骨化三醇的生成，減少腸道鈣的吸收，降低血鈣，PTH分泌增加。長期高磷會導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，軟組織和血管鈣化，心血管事件增加。有研究顯示，高磷血癥是慢性腎臟病病人心血管死亡的獨立危險因素[3]。最近發(fā)現(xiàn)的調磷因子，成纖維細胞生長因子-23（FGF-23），在腎功能減退的早期即可見其升高，可增加腎臟磷的排泄，減少骨化三醇的產生，在調節(jié)磷代謝平衡方面也發(fā)揮重要作用[4]。

上述因素的長期作用，初期會刺激甲狀旁腺細彌漫性增生（diffuse hyperplasia）。其中一些細胞，特別是 VDR和CaR表達減少的細胞，增生更明顯，會逐漸被包裹，形成結節(jié)，表現(xiàn)為結節(jié)性增生（nodular hyperplasia）[5]。結節(jié)性增生組織類似腫瘤，對藥物治療抵抗，此時可用超聲進行診斷，體積超過0.5 cm3 或直徑達到1cm有較大診斷價值。

3 低轉運骨病的發(fā)病機制

組織學改變表現(xiàn)為成骨細胞和破骨細胞數量減少和活性降低，骨轉運和骨重塑降低。包括骨軟化和無動力骨病。

骨軟化表現(xiàn)為非礦化的骨基質沉積，主要見于鋁中毒。由于長期使用含鋁磷結合劑或透析液鋁濃度超標，造成鋁在體內蓄積。

無動力骨病在過去的幾十年中，發(fā)生率大大增加，表現(xiàn)為骨形成率正常或降低，缺乏類骨質，沒有鋁沉積。主要是由于近年來含鈣磷結合劑，骨化三醇的過度使用或者用高鈣透析液透析過度抑制PTH，表現(xiàn)為PTH水平正?；蚪档?，有時可見高鈣血癥。常見于老年人、腹膜透析和糖尿病病人。ABD會增加病人椎骨和臀部骨折的風險，增加心血管事件發(fā)生率。慢性腎臟病病人，保持正常水平的骨轉運PTH須在正常水平的2～4倍。這是由于骨骼對PTH的作用存在抵抗，表現(xiàn)為： PTH升高血鈣的作用較正常人減弱，正常水平的PTH骨轉運降低。換句話說，如果過度抑制PTH會降低骨轉運，導致ABD的發(fā)生。

4 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療

4.1 礦物質代謝治療靶目標值

K/DOQI指南推薦的治療目標為：血鈣8.4～9.5 mg/dL（2.10～2.37 mmol/L），血磷 3.5～5.5 mg/dL（1.13～1.78 mmol/L），鈣磷乘積<55 mg2/dL2（< 4.4 mmol2/L2），血iPTH在終末期腎病控制在150～300 pg/mL。endprint

4.2 高磷血癥的治療

4.2.1 限制飲食中磷的攝入 為了避免營養(yǎng)不良，指南推薦透析病人蛋白攝入應達到1.2 g/（kg·d）， 大約每天攝入800～1 000 mg的磷。如果病人同時服用骨化三醇，腸道磷的吸收會增加。并且考慮到病人依從性較差，因此，從飲食上限制磷的攝入不容易實現(xiàn)。大部分病人需要口服磷結合劑來降低血磷。

4.2.2 使用磷結合劑 ①含鋁磷結合劑。上世紀70年代被用來做磷結合劑。鋁制劑雖然有效，價格低廉，但長期服用，再加上如果透析液中鋁含量超標，會造成鋁在體內蓄積，導致透析相關性腦病、小細胞性貧血、低轉運骨?。ü擒浕┖图o力等，而限制了其臨床應用。目前，含鋁磷結合劑僅在其他藥物治療效果不佳時，才可短期使用。②含鈣磷結合劑。 80年代碳酸鈣（含元素鈣40%）和醋酸鈣（含元素鈣25%）進入臨床，雖然磷結合能力低，但因其價格便宜，而被廣泛應用。碳酸鈣只在酸性環(huán)境下溶解，但在PH>5時才有磷結合能力，在合并使用抑酸劑時會減少其吸收。而醋酸鈣對食物中的磷有更高的結合能力，溶解性更強，對pH環(huán)境要求不高。吸收相同劑量的鈣，醋酸鈣結合磷的量大約是碳酸鈣的2倍。這主要歸功于醋酸鈣在酸堿條件下的溶解性。為達到最好的降磷效果，鈣劑最好在餐時服用，與飯一起嚼服，可較好吸收食物中的磷，而鈣吸收較少。但如果病人存在低鈣血癥，則最好應在飯后2 h服用以此來增加鈣的吸收。

然而，含鈣磷結合劑長期服用會增加高鈣血癥的發(fā)生率，增加冠脈、心瓣膜、軟組織等的鈣化，使病人的心血管死亡率增加。更為嚴重的是，特別是在和骨化三醇同時服用時，或者應用高鈣透析液透析時，會過度抑制PTH，導致ABD的發(fā)生[6]。發(fā)生ABD時，由于對外源鈣的緩沖能力減弱，會增加軟組織和血管鈣化的幾率。因此，指南推薦每日元素鈣的攝入應<2 000 mg，并且在下列情況下不應使用鈣劑：高鈣血癥，連續(xù)兩次測量PTH降低，血管或軟組織鈣化。為此，人們又開發(fā)了不含鈣不含鋁的磷結合劑，被美國FDA批準上市的有司維拉姆和碳酸鑭。③司維拉姆。司維拉姆（sevelamer hydrochloride）是不含鈣和金屬的不被胃腸道吸收的多聚體，與含鈣磷結合劑相比，可降低高鈣血癥的發(fā)生率，減輕冠脈和主動脈鈣化的進展，改善病人的長期預后[7]。因此，服用司維拉姆時，可允許使用更高劑量的骨化三醇來控制繼發(fā)性甲旁亢。除了降磷作用之外，司維拉姆還能結合腸道膽酸，抑制其重吸收，降低LDL，升高HDL，降低炎癥因子，改善內皮功能，抑制氧化應激，清除毒素，阻止粥樣硬化的進展。④碳酸鑭。碳酸鑭（lanthanum carbonate）口服極少吸收，主要通過膽道排泄，對骨、肝臟和大腦沒有毒性。除了降磷之外，不升高血鈣和過度抑制PTH。關于其長期服用是否會在體內蓄積，對人體造成危害，還需要進一步的研究[8]。

4.2.3 增加透析清除 不同的透析模式磷的清除率不同。普通血液透析僅能清除磷大約900 mg，血液透析濾過能增加到 1 030～1 700 mg。有試驗顯示在血液透析開始后2 h，血磷濃度幾乎降至透析前的一半，再透析下降不明顯，透析結束后血磷會迅速反彈。每日透析，如短時高效透析和夜間透析雖能有效降低血磷，但由于經濟原因而不能普遍開展。

4.3 活性維生素D

骨化三醇（calcitriol）減少PTH合成和分泌，抑制甲狀旁腺細胞增生。在應用之前，應控制血鈣磷水平在正常范圍。因其能升高血鈣、血磷，增加異位鈣化的發(fā)生。為克服這些不良后果，近年來，新的維生素D類似物進入臨床。如帕立骨化醇（paricalcitol），度骨化醇（doxercalciferol），馬沙骨化醇（maxacalcitol），氟骨三醇（falecalcitriol）等。Teng M等的研究顯示，Paricalcitol較 calcitriol 更有效，升高鈣磷的幾率更低，不良反應作用更少，病死率更低[9]。另外，維生素D類似物可直接作用于心血管系統(tǒng)，降低心血管事件的發(fā)生，改善預后，這種作用獨立于其對鈣磷和PTH的作用之外。

4.4 鈣受體激動劑

西那卡塞（cinacalcet）模仿細胞外鈣離子對甲狀旁腺細胞的作用，增加CaR的敏感性，降低PTH的同時降低血鈣、血磷和鈣磷乘積，抑制或減緩甲狀旁腺增生[10]。和活性維生素D等其他治療藥物合用可更有效的降低PTH，增加效用的同時，減少不良反應。服用時需監(jiān)測血鈣水平，因其有導致低鈣的危險。低鈣發(fā)生時，需補充鈣劑，增加維生素D劑量，減少或停用西那卡塞。

4.5 手術治療

藥物治療效果不佳，伴有高鈣磷血癥，異位鈣化，特別是有甲狀旁腺結節(jié)性增生時，須行手術治療。常用手術方式為甲狀旁腺全切加前臂移植術。所有4個腺體被切除，從最小腺體取下的組織被移植到前臂。手術療效肯定，復發(fā)率低[11]。

4.6 無水酒精或活性維生素D注射

可引起甲狀旁腺細胞進行性凋亡，抑制甲狀旁腺增生，起到治療作用。由于只對結節(jié)性增生的腺體進行注射，彌漫性增生的腺體仍需要藥物治療。注射治療存在復發(fā)率高的問題，限制了其廣泛應用[12]。

5 低轉運骨病的治療

5.1 骨軟化

避免使用含鋁磷結合劑，監(jiān)測透析液中鋁含量，預防鋁中毒。如果鋁中毒已發(fā)生，可用去鐵敏（DFO）治療，去鐵敏能與組織中聚積的鋁結合，形成可溶性復合物，經腎臟或透析清除。

5.2 無動力骨病

為避免過度抑制PTH，應維持PTH在正常水平的2～4倍。在PTH低于150 pg/mL或血鈣高于10 mg/dL時，活性維生素D應減量或停用。發(fā)生高鈣血癥時，應避免使用含鈣磷結合劑，可使用不含鈣磷結合劑，如司維拉姆或碳酸鑭。應用低鈣透析液透析等。

6 結語

慢性腎臟病會出現(xiàn)各種礦物質和骨代謝異常，導致腎性骨病、血管鈣化和心血管不良事件增加等，影響病人的長期預后。通過降磷，應用活性維生素D、西那卡塞等治療可有效控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的發(fā)生，但在治療過程中，應避免治療過度，導致低轉運骨病，尤其是無動力骨病的發(fā)生。endprint

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（收稿日期：2014-02-26）endprint