周紅梅 陳曉英 尚小珂 宋來春 張剛成 劉 洋

武漢亞洲心臟病醫(yī)院先心病治療中心 （湖北 武漢 430022）

肺動脈高壓(PAH)是一種以肺血管阻力升高并由此導(dǎo)致右心衰和過早死亡為特征的進(jìn)行性疾病[1,2,3]。已有研究表明，未經(jīng)靶向治療的PAH患者中位生存時(shí)間僅2.8年[4]，而經(jīng)過系統(tǒng)靶向治療的患者生存時(shí)間，生活質(zhì)量(心功能)均可得到明顯改善[5]。在靶向藥物治療深入人心的時(shí)代，世界衛(wèi)生組織(WHO)心功能分級II級和III級PAH患者，靶向藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑可作為首選藥物。安立生坦即是其中一種代表性藥物。作為一種非磺胺類、丙酸基形式的高選擇性內(nèi)皮素A型受體拮抗劑，其具有允許每日一次用藥的生物利用度和半衰期?？商岣逷AH患者的生存率，改善PAH患者的運(yùn)動耐量及心功能分級[6]。我們觀察PAH患者使用安立生坦的臨床效果，國內(nèi)目前相關(guān)研究較少，我中心為華中地區(qū)唯一的肺動脈高壓規(guī)范化診療培訓(xùn)基地，率先嘗試選擇安立生坦用于肺動脈高壓患者，初步觀察效果滿意，現(xiàn)匯報(bào)如下：

1 資料及方法

研究對象：回顧性分析2012.12～2013.08在武漢亞洲心臟病醫(yī)院肺高壓中心按《2010年中國肺動脈高壓專家共識》[7,8]確診為特發(fā)性肺動脈高壓或結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓患者，所有患者均來源于“國家肺動脈高壓多中心、前瞻性登記注冊研究”。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)能接受安立生坦治療并完成基線與24周隨訪的特發(fā)性肺動脈高壓及結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓患者。(2)靜息時(shí)肺動脈平均壓＞25mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肺毛細(xì)血管嵌壓≤15mmHg，肺血管阻力大于240達(dá)因·秒·厘米-5或3wood。(3)按照世界衛(wèi)生組織(WHO)分類[9]的特發(fā)性肺動脈高壓及結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓。(4)結(jié)締組織病相關(guān)性肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)要有明確的結(jié)締組織疾病病因，并排除其他可能誘發(fā)肺動脈高壓的疾病[3](5)特發(fā)性肺動脈高壓按照WHO制定的肺高血壓最近臨床分類診斷入組，排除其他原因?qū)е碌姆蝿用}壓力增高。(6)所有患者需在入組前一個(gè)月內(nèi)行右心導(dǎo)管檢查及要求行6分鐘步行距離監(jiān)測，并接受相關(guān)問卷調(diào)查。排除了合并精神疾病、嚴(yán)重阻塞性肺部疾病患者，排除了有藥物成癮史患者。排除了WHO第II、III、IV類肺動脈高壓患者。

研究方法：所有患者入選前一個(gè)月內(nèi)行右心導(dǎo)管檢查、心臟超聲測量各心腔大小值及EF值，評估患者WHO分級、測量患者6min步行距離(6MWT)及查靜脈血測NT-proBNP及肝功能(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶，ALT)。入選后開始口服安立生坦(商品名稱：凡瑞克)，根據(jù)藥物使用說明每次5mg，每日一次。服藥24周后復(fù)測上述檢查并對患者病情做評估。NT-proBNP測定使用法國生物梅里埃公司的mini-VIDAS30全自動免疫熒光酶標(biāo)儀，6min步行距離按照美國胸外科協(xié)會制定的六分鐘距離測試指南執(zhí)行[10]。心臟超聲為四腔心切面觀察四腔大小及計(jì)算右室EF值，頻譜測定三尖瓣返流速度。

觀察指標(biāo)：比較用藥前及治療后24周右心導(dǎo)管(肺動脈平均壓、右心房壓力、全肺阻力、肺小動脈楔入壓、Qp/Qs)、心臟超聲、WHO分級、6WMT距離及NT-proBNP及肝功能ALT的變化。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包,計(jì)量資料全部符合正態(tài)分布，均以±S表示；計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

基線特征：本組患者共7例。其中5例特發(fā)性肺動脈高壓，2例結(jié)締組織并相關(guān)性肺動脈高壓，均為紅斑狼瘡并發(fā)肺動脈高壓。5名女性，2名男性，年齡28.7±5.7歲。身高159±9cm，體重59.7±11.2kg。治療24周內(nèi)無患者死亡。

表1 用藥前后右心導(dǎo)管資料

表2 用藥前后超聲心動圖資料

表3 其他資料比較

療效評價(jià)：治療前后右心導(dǎo)管檢查對比肺動脈平均壓(PAMP)、右房壓(RAP)、肺小動脈楔入壓(PCWP)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全肺阻力(TPR)用藥前為1899±753dyn.s-1.cm-5，用藥后為1005±642dyn.s-1.cm-5，較前明顯下降(p=0.03)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。超聲心動圖比較，治療后的LV較前增大，RV較前減小，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。右室EF值：基線時(shí)34±7%，治療24周為41±8%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)(見表2)。其他資料對比，治療前WHOⅢ-IV級患者為5例，治療后為1例，較前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.03)。治療前后6MWT測試結(jié)果比較，基線時(shí)(419±26)m，第24周時(shí)(508±28)m，前后比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。治療前后NT-proBNP比較，24周NTproBNP由基線時(shí)(235±164)ng/L下降至(147±129)ng/L，前后比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)(見表3)。

安全性及耐受性：7例患者口服安立生坦治療過程中無死亡及病情惡化，無患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常?？赡芘c其相關(guān)的不良反應(yīng)3例，包括2例可耐受頭痛，1例面部潮紅，程度較輕，均可自行緩解，不需調(diào)整治療。無患者因不良反應(yīng)停止用藥。

3 討 論

安立生坦(ambrisentan)是一種非磺胺類、丙酸選擇性內(nèi)皮素受-A拮抗劑。在安立生坦的上市研究中，包括ARIES 1和ARIES 2的兩個(gè)大樣本臨床試驗(yàn)已證實(shí)安立生坦可有效改善IPAH、結(jié)締組織病和HIV感染相關(guān)性PAH患者的癥狀、活動耐量、血流動力學(xué)及到達(dá)臨床惡化時(shí)間等指標(biāo)[10]。安立生坦已被批準(zhǔn)用于WHO功能Ⅱ及Ⅲ級的患者。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)與之前上市的內(nèi)皮素受體拮抗劑不同，其肝臟毒性發(fā)生率和藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)都較低，一般輕微不需特別處理。其突出優(yōu)點(diǎn)是目前肝功能不良反應(yīng)報(bào)道較少[11,12]。從我中心以上病例觀察結(jié)果表明，安立生坦可明顯提高患者6MWT數(shù)值，改善心功能，提高患者運(yùn)動耐量，降低NT-proBNP水平，降低全肺阻力，且對右室EF值有改善，并且安全性，耐受性良好。6MWT始于20世紀(jì)60年代，主要是來自梅奧診所的一個(gè)呼吸治療師Carl Mottram用6分鐘步行距離測試做了一項(xiàng)回顧性研究用來評價(jià)：1)肺移植、肺減容術(shù)、肺動脈重建術(shù)等外科手術(shù)和藥物治療COPD、肺高壓及心衰等前后患者的治療效果；2)采用6分鐘步行距離測試評估患者患有COPD、肺纖維組織病、心力衰竭、外周血管病及老年患者等的功能狀態(tài)；3)預(yù)測患有心功能衰竭、COPD或者肺高壓的患者是否需要住院治療或生存周期。影響6分鐘步行距離試驗(yàn)的因素主要有：身高、年齡、性別、先天性畸形、短的步行走廊、COPD、哮喘、肺纖維化、肺空泡癥、心絞痛、心肌梗塞、先天性心臟病、窒息、短暫的缺血性損傷、外周血管病、踝部損傷等等；一般認(rèn)為治療前后增加70米對患者來言是有意義的。6分鐘步行距離測試跟其它步行試驗(yàn)相比，比較容易管理、安全、患者具有更好的耐受性以及能更好的反應(yīng)出日常活動能力。六分鐘步行距離測試對患者來說是一項(xiàng)比較有意義的檢查，它已經(jīng)比較廣泛的應(yīng)用于評價(jià)肺部和心血管疾病的治療效果，尤其是用于肺高壓患者活動能力的評估。目前已被公認(rèn)為評價(jià)肺動脈高壓、慢性心力衰竭患者運(yùn)動能力、生活質(zhì)量最重要的研究方法之一[13,14]。

BNP是諸多調(diào)節(jié)激素中的一員，被認(rèn)為能穩(wěn)定循環(huán)功能。心肌細(xì)胞受刺激后，產(chǎn)生含134個(gè)氨基酸的B型利鈉肽原前體(pre-proBNP)，隨后形成含108個(gè)氨基酸的BNP前體(proBNP)，后者在內(nèi)切酶的作用下裂解為含有76個(gè)氨基酸的無生物活性的NT-proBNP和含有32個(gè)氨基酸的有活性的BNP。BNP半衰期短，體外穩(wěn)定性差，而NT-proBNP半衰期較長，體外穩(wěn)定性強(qiáng)。在健康個(gè)體中，BNP主要由心室肌細(xì)胞低水平產(chǎn)生和釋放。在衰竭的心臟中，BNP的產(chǎn)生明顯增加并廣泛分布于心肌。BNP的合成和分泌在基因水平調(diào)節(jié)，并且不儲存在細(xì)胞中。BNP與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合并激活內(nèi)源性cGMP的活性。產(chǎn)生級聯(lián)效應(yīng)，激活下游信使，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的最終生理功能[15,16,17]。Hanno等人在肺動脈高壓人群中進(jìn)行了一個(gè)前瞻性縱向調(diào)查研究，調(diào)查其血漿BNP水平在長期隨訪過程中與血流動力學(xué)和功能參數(shù)變化的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓的進(jìn)展與BNP水平的增高正相關(guān)，同時(shí)血流動力學(xué)和功能狀態(tài)的改善則伴隨著血漿BNP濃度的下降。根據(jù)其獲得的數(shù)據(jù)，他們認(rèn)為血漿BNP濃度與肺高壓患者的肺血流動力學(xué)和運(yùn)動能力平行關(guān)聯(lián)并能預(yù)測疾病的惡化或改善[18]。BNP在右室壓力超負(fù)荷時(shí)升高，并與PAH中右心室功能不全的嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)。

Nagaya等人檢測了60名經(jīng)心導(dǎo)管初步診斷IPAH患者的血漿BNP值，并評估了BNP基線水平和隨訪水平的預(yù)后意義[19]。血漿BNP基線水平升高，并且與紐約心功能分級、mPAP、平均右房圧、PVR正相關(guān)，而與CO負(fù)相關(guān)。并且在這些被研究的基線參數(shù)中，只有血漿BNP/NT-proBNP是死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。在結(jié)合有創(chuàng)指標(biāo)(mPAP和CO)后，BNP甚至可提供獨(dú)立的預(yù)后信息。隨訪BNP水平低于中度水平(180pg/mL)的患者的生存率明顯增高。基線BNP水平在預(yù)測死亡率方面的價(jià)值至少等同于mPAP并超過CO。因此我們可以通過監(jiān)測患者BNP水平的動態(tài)變化評估其遠(yuǎn)期預(yù)后及現(xiàn)有狀況[20]。

從我們中心口服安立生坦的7例病人觀察結(jié)果顯示患者口服安立生坦方便，7例患者均無肝功能異常和明顯不良反應(yīng)，且患者的運(yùn)動耐量得到明顯改善，6分鐘步行距離較前明顯提高，NT-proBNP水平下降，患者WHO FC得到改善，并且安全性，耐受性良好。作為高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，安立生坦效果確切，在2008年歐洲心臟病協(xié)會(ESC)和2009年美國胸科醫(yī)師協(xié)會(ACCP)制定的肺高壓診療指南[8]中，安立生坦均作為治療WHO FCⅡ級和Ⅲ級患者的一線用藥。但該藥在中國上市時(shí)間不長，且價(jià)格昂貴，使用例數(shù)相對較少，隨訪時(shí)間不長。因此，還需要繼續(xù)觀察及長期隨訪來評價(jià)其長遠(yuǎn)療效及安全性。

1.Simonneau G，Galie N，Nubin LJ，et al．Clinical classification of pulmonary hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2004，43:S5-S12.

2.尚小珂，李艷萍，柳梅，等.內(nèi)皮素受體拮抗劑對Fontan術(shù)后患者中遠(yuǎn)期預(yù)后的影響[J].中華心血管病雜志，2013,42（12）：1025-1028.

3.史永紅等.原發(fā)性干燥綜合征并亞臨床甲狀腺功能減退相關(guān)肺動脈高壓[J].罕少疾病雜志，2008,15（1）：26-28.

4.D’Alonzo GE,Barst RJ,Ayres SM,et al.Survival in patients with primary pulmonary hypertension.Resultsfrom a national prospective registry[J].Ann Intern Med,1991,115(5):343-349.

5.Zhang R ,Dai LZ，Xie WP,et al.Survival of Chinese patients with pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era[J].Chest，2011,140：301-309.

6.Badesch DB,Feldman J,Keogh A,et al.ARIES-3：ambrisentan therapy in a diverse population of patients with pulmonary hypertension[J].Cardiovasc Ther，2012，30：93-99.

7.荊志成，2010年中國肺高血壓診治指南[J]；中國醫(yī)學(xué)前沿雜志；2011年第3卷第2期62-81.

8.McLaughlin VV，Archer SL，Badesch DB，et al.ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College of Chest Physicians；American Thoracic Society，Inc.；and the Pulmonary Hypertension Association[J].J Am Coll Cardiol，2009,53:1573-1619.

9.Galie N,Hoeper MM,Humbert M,et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonaryhypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatmentof Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Respiratory Society (ERS),endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation(ISHLT)[J].Eur Heart J ,2009;30:2493-2537.

10.荊志成.六分鐘步行距離試驗(yàn)的臨床應(yīng)用[J].中華心血管病雜志，2006,34:381-384.

11.Galiè N,Olschewski H,Oudiz RJ,et al.Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,Multicenter,Efficacy (ARIES)Study 1 and 2[J].Circulation,2008,117(23):3010-3019.

12.Barst RJ.A review of pulmonary arterial hypertension：role of ambrisentan[J].Vasc Health Risk Manag 2007；3（1）：11-22.

13.中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識[J].中華心血管病雜志,2007,35(11): 979-987.

14.The Six-Minute Walk TestPaul L Enright MD[J]；RESPIRATORY CARE?AUGUST 2003 VOL 48 NO 8；783-785.

15.Yandle TG.Biochemistry of natriuretic peptides[J].J InternMed 1994;235(6):561-576.

16.Boomsma F.Plasma A-and Btypenatriuretic peptides: Physiology,methodology andclinical use[J].Cardiovasc Res 2001;51(3):442-449.

17.范文斌等.先天性心臟病合并肺動脈高壓手術(shù)前后血漿內(nèi)皮素和腎素一血管緊張素II變化以及相互關(guān)系[J].罕少疾病雜志，2010,17（6）：10-13.

18.Hanno H.Leuchte.Characterization of Brain NatriureticPeptide in Long-term Follow-up of Pulmonary Arterial Hypertension[J].Chest.2005V128N4 :2368-74.

19.Nagaya N.Plasma brainnatriuretic peptide as a prognostic indicator in patients withprimary pulmonary hypertension[J].Circulation 2000;102:865-870.

20.William Hargett,M.D.1 and Victor F.Tapson,M.D.1；Brain Natriuretic Peptide:Diagnosticand Therapeutic Implications in PulmonaryArterial Hypertension[J].SEMINARSINRESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE.2005；26：385-393.

21.張洪玉,鄺士光,肺動脈高壓發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展(1).中國醫(yī)刊,2004,39(5).

22.梅靖,龔紅萍,倪雪松,吳進(jìn).肥厚型心肌病的超聲心動圖征象與肺動脈高壓關(guān)系的探討,中國中西醫(yī)結(jié)合影像學(xué)雜志,2012,10(5).