周玉穎 李攀

額顳葉變性（FTLD）是以選擇性額葉和／或顳葉進(jìn)行性萎縮為病理學(xué)特征，以進(jìn)行性精神行為異常和語言功能障礙為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，在臨床、病理和遺傳學(xué)上呈異質(zhì)性，是早發(fā)性癡呆的首要病因［1］。根據(jù)早期臨床特點，目前國際上將FTLD分為2種主要的綜合征:行為變異型額顳葉癡呆（bvFTD）和原發(fā)性進(jìn)行性失語（PPA）［2］，后者可分為3種亞型:語義性癡呆（SD）、進(jìn)行性非流利性失語（PNFA）和logopenic型進(jìn)行性失語（logopenic aphasia，LPA），其中SD和PNFA屬于FTLD，LPA未歸類為FTLD，因其病理更傾向于阿爾茨海默病（AD）樣改變［3］。

隨著疾病的進(jìn)展，F(xiàn)TLD不同臨床亞型之間呈現(xiàn)一定的趨同性，臨床表現(xiàn)從最初的人格損害、行為異常及語言功能障礙，逐漸發(fā)展至認(rèn)知功能的全面減退，而基本的神經(jīng)病理改變和最終導(dǎo)致的額顳葉彌漫性萎縮也具有一定的交錯重疊，使得對疾病準(zhǔn)確診斷更復(fù)雜，對疾病預(yù)后判斷更為困難。

1 臨床特征

FTLD好發(fā)于45～64歲的中老年人，該年齡段發(fā)病者約占所有患者的60%，不同臨床亞型之間的平均臨床發(fā)病年齡無統(tǒng)計學(xué)差異，但性別分布各不相同，bvFTD和SD患者以男性為主，而PNFA以女性為主［4］。

FTLD患者的臨床癥狀具有很大的異質(zhì)性，表現(xiàn)為兩組主要的功能障礙［5］:第一，持續(xù)性、逐漸進(jìn)展的人格和社會行為損害，即bvFTD，與前額葉和前顳葉功能障礙有關(guān)，以對稱性的或以右側(cè)功能損害為主。最常見的癥狀有脫抑制、淡漠、缺乏同情心、重復(fù)／強(qiáng)迫／固定行為、異常過度食欲和飲食習(xí)慣改變、較早出現(xiàn)執(zhí)行功能障礙等［6］。脫抑制可導(dǎo)致一些不計后果的魯莽行為，如不合時宜的玩笑，無緣由辱罵周圍人，隨地便溺，不適當(dāng)?shù)男孕袨椋鎸щy爆發(fā)沮喪情緒等；85%的患者可出現(xiàn)淡漠情緒，表現(xiàn)為懶惰，無活力，以前的興趣愛好消失等；重復(fù)／強(qiáng)迫／固定行為包括重復(fù)特定的個人行為，如重復(fù)說話，反復(fù)重讀同一本書，或重復(fù)特定的軀體動作，如重復(fù)走到相同的位置，反復(fù)洗手等；飲食方面，暴飲暴食最為常見，飲食習(xí)慣和愛好改變，偏愛甜食；患者對個人儀表漠不關(guān)心，衣著不整，著裝不符合時令［7］?；颊呋蚣覍倥荚V記憶障礙，但常規(guī)的記憶功能檢測顯示沒有真正的遺忘綜合征［8］。第二，言語能力減退，即PPA，已證實主要與左側(cè)大腦半球功能障礙有關(guān)，臨床表現(xiàn)以自發(fā)語言中單詞提取困難、語句及短語的復(fù)述能力受損為主，主要累及下頂葉和顳葉萎縮［9］。患者語言表達(dá)困難，無法應(yīng)用正確詞匯，對一些熟悉的人、事物命名困難，并逐漸出現(xiàn)閱讀和書寫困難，但對詞語的理解能力相對保留。隨著病情進(jìn)展，輸出語言日趨減少，直至緘默。另一部分FTLD患者表現(xiàn)出顯著的命名和詞語理解障礙，語言空洞，毫無實質(zhì)性內(nèi)容［3］。盡管語言功能障礙為這一類型FTLD患者的最初表現(xiàn)，但病情發(fā)展過程中亦會出現(xiàn)行為癥狀。

隨著疾病進(jìn)展以原發(fā)性行為或語言障礙為早期癥狀的患者最終會發(fā)展為全面的認(rèn)知受損和多變的行為特點。下面對3種臨床亞型的臨床癥狀及診斷分別闡述。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)研究進(jìn)展

2.1 bvFTD 在各種FTLD臨床綜合征中，bvFTD最為常見，約占FTLD的70%［10］。bvFTD是一種以進(jìn)行性人格改變和社會行為異常為主要特征的臨床綜合征，也是FTLD中病理異質(zhì)性、遺傳性最強(qiáng)的亞型［6］?；颊咴缙诔霈F(xiàn)社會行為和人際溝通能力下降伴情感缺失，如早期脫抑制行為、淡漠、缺乏同情心、強(qiáng)迫性行為、刻板運動以及食欲過剩等，臨床表現(xiàn)變化多樣，差異較大［7］。bvFTD患者的行為和認(rèn)知障礙與特定部位的大腦萎縮有關(guān)，主要表現(xiàn)為大腦的腹內(nèi)側(cè)前額葉、眶額葉和前島葉皮質(zhì)的對稱性萎縮，以及左前扣帶回萎縮［6，10］。bvFTD患者的大腦代謝減退范圍與萎縮區(qū)域基本相符［11－12］。

自從1994年正式公布的FTLD診斷標(biāo)準(zhǔn)有4種，分別是1994年的 Brun等標(biāo)準(zhǔn)［13］，1998年的Neary等標(biāo)準(zhǔn)［8］，2001年的 McKhann等標(biāo)準(zhǔn)［7］以及2011年的Rascovsky等標(biāo)準(zhǔn)［2］，反映了人們對FTLD疾病的逐漸認(rèn)識過程。1994年Lund和Manchester工作組通過對數(shù)百例FTLD患者的臨床評估和60多個腦組織的神經(jīng)病理分析提出最初的FTLD診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)僅對FTLD一些常見的臨床癥狀（如行為異常、語言障礙、軀體體征）和神經(jīng)病理特征進(jìn)行了簡單描述，提出一些值得借鑒的輔助檢查（如腦電圖、影像學(xué)和神經(jīng)心理評估）以及支持和排除診斷，但臨床分型不明確，并未涉及對PPA臨床類型的診斷和描述，因此臨床應(yīng)用價值十分有限［13］。1998年 Neary等［8］基于國際專家共識對既往的FTLD診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新和擴(kuò)展，明確將FTLD分為3種臨床亞型:FTD（當(dāng)時并未明確定義為bvFTD）、SD和PNFA，并對各臨床亞型的具體癥狀和體征進(jìn)行了詳細(xì)描述和解釋，目前該診斷標(biāo)準(zhǔn)已廣泛應(yīng)用于科研和臨床實踐。根據(jù)Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)TLD診斷必須完全滿足5項核心診斷（包括:隱匿起病并進(jìn)行性發(fā)展、早期社會人際交往能力下降、早期個人行為調(diào)控能力障礙、早期出現(xiàn)情感遲鈍和缺乏洞察力），部分滿足一些支持診斷（如行為異常、語言功能障礙，一些臨床體征和輔助檢查）。盡管5項核心診斷特征常見于FTLD患者，但并不是每例患者均具備，譬如在FTLD初診患者中，情感遲鈍出現(xiàn)率大約為78%，隱匿起病、進(jìn)行性發(fā)展癥狀的出現(xiàn)率大約為99%，一些個人行為調(diào)控能力障礙、缺乏洞察力等特征的出現(xiàn)率更低，這就降低了該評價標(biāo)準(zhǔn)的信度，影響最終診斷的效度［14］。此外，該診斷標(biāo)準(zhǔn)還受限于大量的排除診斷（包括11項排除診斷和3項相對排除診斷特征），據(jù)統(tǒng)計，如果將核心診斷和排除診斷綜合考慮，僅53%的FTLD初診患者能夠滿足5項核心診斷標(biāo)準(zhǔn)，72%的FTLD初診患者能夠滿足5項核心診斷標(biāo)準(zhǔn)其中的3項。一些核心診斷標(biāo)準(zhǔn)中最為常見的3項特征（如隱匿起病并進(jìn)行性發(fā)展、早期個人行為調(diào)控能力障礙、早期缺乏洞察力）在神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變疾病中亦十分常見，因此在bvFTD和其他類型癡呆的鑒別診斷上具有一定的難度［15－16］。

苛刻的診斷要求顯著降低了Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性。Mendez和Perryman［17］對53例經(jīng)SPECT檢查（均顯示額葉低灌注）診斷的bvFTD患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，僅有三分之一的患者初診時滿足Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)，但隨訪兩年后，該比例上升至82%。這種對初診患者的低敏感性同樣被Mendez等［18］的觀察研究證實。另一項回顧性研究通過對45例臨床診斷和部分病理（18例）確診的bvFTD患者進(jìn)行長達(dá)3年的臨床隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病初期，僅有56%的患者（25例）出現(xiàn)了5項核心診斷特征，12例滿足4項核心癥狀。隨訪至3年時，共33例患者完全具備5項核心癥狀，6例患者符合4項核心癥狀，占總?cè)藬?shù)的87%；部分患者從未出現(xiàn)過情感遲鈍（11例）和自知力喪失（6例）［19］。由此可見，若嚴(yán)格按照該診斷標(biāo)準(zhǔn)，將有一部分患者在病程早期漏診。當(dāng)然，嚴(yán)格的診斷條件提高了診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性，通過對不同癡呆類型組的對比研究顯示，該診斷標(biāo)準(zhǔn)的特異性可達(dá)90%～100%［18－19］，這在bvFTD 與 AD 及其他類型癡呆的鑒別診斷中尤為重要。

2000年馬里蘭會議國際臨床和基礎(chǔ)科學(xué)家參與了FTD和Pick病診斷標(biāo)準(zhǔn)的討論，并對1998年的Neary等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行一定的修改和深化。該標(biāo)準(zhǔn)并未按照既往的核心診斷標(biāo)準(zhǔn)和支持標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行歸納分析，而是將臨床表現(xiàn)特征歸納為6條診斷特征［7］。相比之下，專家更推崇從神經(jīng)病理學(xué)角度來對疾病進(jìn)行診斷和分類，他們認(rèn)為僅僅通過對FTLD臨床癥狀的描述來進(jìn)行診斷遠(yuǎn)不足以體現(xiàn)該疾病的特征，而且諸多的臨床癥狀并不具有特異性，可與其他神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病重疊，難以嚴(yán)格區(qū)分。他們將FTLD分為5種不同的神經(jīng)病理類型:（1）Tau包涵體陽性，不溶性Tau主要為三微管連接重復(fù)，最可能的診斷是Pick病、染色體－17相關(guān)的額葉癡呆伴隨帕金森?。‵TDP－17）、其他尚未確認(rèn)的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。（2）Tau包涵體陽性，不溶性Tau主要為四微管連接重復(fù)，最可能的診斷是皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBS）、進(jìn)展性核上性麻痹（PSP）、FTDP－17、其他尚未確認(rèn)的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。（3）Tau包涵體陽性，不溶性Tau主要為三和四微管連接重復(fù)，最可能的診斷是神經(jīng)原纖維纏結(jié)癡呆、FTDP－17、其他尚未確認(rèn)的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。（4）神經(jīng)病理異常改變?yōu)轭~顳葉神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生，無Tau或泛素陽性包涵體，未檢測到不溶性Tau，最可能的診斷是FTLD（亦稱作缺乏顯著組織學(xué)病理特征型癡呆）、其他尚未確認(rèn)的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。（5）神經(jīng)病理異常改變主要為額顳葉神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)增生，泛素陽性，Tau包涵體陰性，未檢測到不溶性Tau，伴有運動神經(jīng)元?。∕ND）或不伴MND，但具有MND型包涵體，最可能診斷是伴MND的FTD、具有MND型包涵體的不伴MND的FTD、其他尚未確認(rèn)的家族性和散發(fā)性額顳葉疾患。

經(jīng)過十余年對FTLD的逐漸認(rèn)識和經(jīng)驗積累，2011 年，Rascovsky 等［2］國際癡呆學(xué)者在Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上對bvFTD的診斷提出新的修改方案。根據(jù)修訂標(biāo)準(zhǔn)，bvFTD的診斷分為“可能”、“很可能”和“確診”三個等級，“可能”bvFTD診斷只需要滿足6條臨床特征（脫抑制、淡漠／遲鈍、缺乏同情心、持續(xù)／強(qiáng)迫行為、過度食欲和執(zhí)行功能障礙）中的3條。“很可能”bvFTD診斷在上述基礎(chǔ)之上增加了功能障礙和特異性神經(jīng)影像學(xué)改變要求。而“確診”bvFTD則需要組織病理學(xué)證據(jù)或病理性突變基因存在。介于疾病早期bvFTD臨床癥狀與其他FTLD亞型、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病重疊較少，“可能”、“很可能”的FTLD診斷更適合bvFTD疾病早期診斷。與之前的診斷標(biāo)準(zhǔn)比較，修訂標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢在于:（1）減少了診斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量；（2）取消了“核心診斷”和“支持診斷”間的人為劃分；（3）給予符合診斷標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)程度的靈活性；（4）診斷選擇明確（定義清晰的操作方法）；（5）納入遺傳和神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果；（6）等級診斷（可能、很可能和確診）。Rascovsky等［2］通過對修訂標(biāo)準(zhǔn)和Neary等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，在137例通過尸檢病理確診的bvFTD患者中，118例（86%）符合“可能”診斷標(biāo)準(zhǔn)，104例（76%）滿足“很可能”診斷標(biāo)準(zhǔn)；相比而言，僅72例（53%）具備Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)。不能滿足修訂標(biāo)準(zhǔn)的患者為高齡，或者伴有顯著記憶力損害等非典型表現(xiàn)。此外，就排除標(biāo)準(zhǔn)而言，Rascovsky等認(rèn)為患者早期出現(xiàn)嚴(yán)重的記憶缺失或空間定向障礙不應(yīng)該被排除，在同樣的研究人群中，2例（1.5%）患者表現(xiàn)出修訂標(biāo)準(zhǔn)中1項或多項排除標(biāo)準(zhǔn)特征，這兩例患者的認(rèn)知和行為障礙可以用其他非退行性疾病或藥物性疾病進(jìn)行解釋；26例（19%）患者具備1998年Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)中的1項或多項排除標(biāo)準(zhǔn)特征，15例（11%）患者具有早期嚴(yán)重的記憶缺失癥狀，9例（7%）患者表現(xiàn)出明顯的視空間定向障礙［2］。由此可見，與1998年Neary等診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，新修訂標(biāo)準(zhǔn)可以提高bvFTD診斷的敏感性，特別是利于疾病的早期診斷，以及與其他臨床亞型、神經(jīng)退行性疾病的鑒別診斷。

2014年我國癡呆學(xué)組專家［20］參照歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會（European Federation of the Neurological Societies，EFNS）指南［21］、國際行為變異型額顳葉癡呆標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)盟（International Behavioural Variant FTD Criteria Consortium）公布的標(biāo)準(zhǔn)［2］，以及美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會發(fā)布的相關(guān)文獻(xiàn)［2］，提出了國際bvFTD標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)盟的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以應(yīng)用于中國FTLD臨床診斷（表1）。

2.2 PPA PPA又稱語言變異性FTLD，主要包括語義變異型PPA（也稱SD或顳葉變異性額顳葉癡呆）和非流利變異型 PPA（也稱為 PNFA）［6］。PPA的臨床診斷必須具備早期出現(xiàn)顯著的語言障礙，突出表現(xiàn)為語言清晰度、語言生成、命名、語法和詞語理解障礙，起病隱匿并進(jìn)行性加重。隨著病情進(jìn)展逐漸累及其他領(lǐng)域的認(rèn)知功能［3］。

PPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)最初于2001年由Mesulam提出并得到廣泛應(yīng)用［22］。該標(biāo)準(zhǔn)對PPA的主要臨床特征（如隱性起病、逐漸進(jìn)展的找詞困難、命名不能和語言理解障礙等）進(jìn)行了詳細(xì)描述，但并未給出PPA臨床亞型的分類診斷。十余年后，PPA國際研究小組召開了3次會議，對在臨床上或研究中診斷PPA及其主要變異類型進(jìn)行了系統(tǒng)的分類描述，并制定了PPA的3個變異型（SD、PNFA、LPA）診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。2011年 Gorno－Tempini等［3］診斷標(biāo)準(zhǔn)成為該領(lǐng)域的“金標(biāo)準(zhǔn)”。該標(biāo)準(zhǔn)提出對PPA診斷的兩步法:（1）患者應(yīng)首先符合2001年Mesulam最初及目前指南中基本的PPA標(biāo)準(zhǔn):1）以下3條標(biāo)準(zhǔn)必須為肯定:①最突出的臨床特征是語言障礙；②出現(xiàn)由語言障礙引起的日常生活障礙；③失語癥是癥狀出現(xiàn)時以及疾病早期最顯著的認(rèn)知障礙。2）診斷PPA時以下4條必須為否定:①其他非神經(jīng)系統(tǒng)變性或內(nèi)科疾病可更好地解釋認(rèn)知障礙；②精神疾病可更好地解釋認(rèn)知障礙；③疾病早期顯著表現(xiàn)為情景記憶、視覺記憶或視覺知覺障礙；④疾病早期顯著的行為障礙。（2）一旦診斷為PPA，那么就需要根據(jù)是否存在顯著的言語和語言功能特征對PPA的變異進(jìn)行分類［3］。主要考慮的語言領(lǐng)域為語言生成功能（語法、運動神經(jīng)性言語、發(fā)聲錯誤以及停頓）、重復(fù)、單詞及句法理解、對證命名、語義知識，以及閱讀／拼寫［3］。各種變異類型臨床標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)內(nèi)容如下。

表1 bvFTD的國際診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］

2.2.1 SD:SD可能是臨床癥狀、病理和遺傳學(xué)表現(xiàn)最為一致的PPA臨床綜合征［6］，在目前的指南中，命名障礙及單詞理解缺陷是其核心特征，對診斷非常重要［3］?；颊哒Z言流暢，語法、語言的韻律和運動性語言保持完整，但逐漸喪失語義記憶，無法理解詞義、物體和概念的意思，語言空洞，毫無實質(zhì)性內(nèi)容。SD患者具有一些較普遍的特征，如表層失讀癥（可以按照發(fā)音來讀詞，但不能閱讀拼寫不規(guī)則的詞）和書寫困難。隨著病情加重，患者出現(xiàn)視覺信息處理能力受損（如多領(lǐng)域失認(rèn):人面失認(rèn)癥和物體失認(rèn)癥）及更為廣泛的非語言功能損害（如行為障礙）。在解剖學(xué)上，SD常伴有前顳葉腹側(cè)和兩側(cè)部的雙向萎縮，而左側(cè)的損傷更為嚴(yán)重［23］，而在SD病程中見到的一些bvFTD患者相類似的行為改變則以前顳葉萎縮為主［24］。SD的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。

2.2.2 PNFA:和SD相比，PNFA 具有臨床和病理方面的異質(zhì)性［25］，主要表現(xiàn)為言語吃力或不流利，找詞困難和語法錯誤導(dǎo)致語言銜接缺陷，其中語法錯亂以及言語吃力是核心標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)至少具有其中一種?；颊哂羞\動性語言受損，語言簡單，韻律破壞，言語失用癥，失語法癥（語法的遺漏或錯用）、音素言語錯亂、失讀癥、失寫癥和言語復(fù)述受損［26］。與SD相比，患者物體和單詞的理解損害相對較輕，但對復(fù)雜句子的語法理解受損?；颊哒Z言輸出逐漸減少，病程晚期表現(xiàn)為緘默。PNFA的發(fā)病機(jī)制與左側(cè)額下回－島葉萎縮有關(guān)［6］。PNFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表3。

2.2.3 LPA:LPA 是 最新報道的PPA 變 異 類型［27］，是在符合PPA診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者中被發(fā)現(xiàn)，并不符合PNFA或SD的診斷，單詞提取困難和語句重復(fù)受損為其核心特征，相對而言，該變異類型患者的運動型語言、語法和理解能力相對保存［28］。LPA的腦萎縮和低灌注主要位于左側(cè)的顳葉皮質(zhì)后部和頂下小葉［27］，該部位常被認(rèn)為與AD有關(guān)，在大多數(shù)LPA病例中可見非典型AD病理改變，而非FTLD病理改變［29］。PNFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表4。

表2 SD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］

表3 PNFA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］

FTLD的正確診斷是決定最佳預(yù)后、臨床管理和有效治療的先決條件。FTLD患者自臨床診斷后的平均生存期約為3～4年，而自臨床發(fā)作，平均生存期約為6.6～11.0年，各亞型之間在生存期上并未證實有本質(zhì)區(qū)別［6］，患者多死于各類并發(fā)癥。由于嚴(yán)重的行為障礙、自知力缺失和疾病的早發(fā)，和AD相比，F(xiàn)TLD患者的看護(hù)人更常面臨抑郁和壓力困擾［30－31］。因此倡導(dǎo)通過如額顳葉變性協(xié)會之類的組織獲得支持性服務(wù)，維持患者情緒和身體安全，以減輕家庭和社會負(fù)擔(dān)［32］。

表4 LPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］

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