蘭標+郭曄堃+鐘靜芬+時惠麟

摘 要 隨著新型口服抗凝藥物相繼批準上市，血栓疾病的治療又有了新的有效途徑。已經(jīng)通過美國FDA批準的口服抗凝藥有達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班。本文綜述了以上3個藥物的主要臨床研究，間接對比了其有效性和安全性。

關鍵詞 新型口服抗凝藥 血栓疾病 臨床研究

中圖分類號：R973.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）21-0061-06

Clinical overview of new oral anticoagulants

LAN Biao*， GUO Yekun， ZHONG Jingfen， SHI Huilin

（Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry， Shanghai 200437， China）

ABSTRACT There are some new effective ways in the treatment of thrombotic diseases with novel oral anticoagulants to be approved. So far， there are dabigatran etexilate， rivaroxaban and apixaban on the market after approved by the U.S. FDA. The major clinical studies on these three drugs are reviewed in this article and their effectiveness and safety are indirectly compared.

KEY WORDS novel oral anticoagulants；thromboembolic disease；clinical studies

抗凝血藥可用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成的疾病，還可用于中風或其它血栓性疾病的預防。傳統(tǒng)的抗凝血藥分為3類[1]：非腸道用藥抗凝血劑（如肝素）、香豆素抗凝血劑類（如華法林）、抗血小板凝集藥物（如阿司匹林）等。隨著對凝血機制的深入研究，基于新靶點的抗凝血藥物相繼涌現(xiàn)。突出代表有直接凝血酶抑制劑達比加群酯，Χa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班。新型抗凝藥的治療領域較廣，臨床研究表明對髖或膝關節(jié)替換患者的靜脈血栓預防、房顫患者卒中或系統(tǒng)性栓塞的預防及冠狀動脈綜合征都有較好的療效。根據(jù)其主要適應證，本文對達比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班的臨床研究進行了橫向比較。

預防髖和膝關節(jié)替換手術后靜脈血栓

這3個新型口服抗凝藥都已完成關節(jié)替換手術后靜脈血栓預防的Ⅲ期臨床研究[2]，其中達比加群酯完成膝關節(jié)替換（TKR）血栓預防的RE-MODEL[3]和RE-MOBILIZE臨床研究和髖關節(jié)替換（THR）血栓預防的RE-NOVATE和RE-NOVATE-2臨床研究。其主要療效評價終點為總的靜脈血栓栓塞（VTE）發(fā)生率及死亡率的復合終點，安全性評價終點為出血事件發(fā)生率。在RE-MODEL研究中，2 076名患者隨機分成3組，150 mg組（n=703，術后1～4 h服用75 mg，之后150 mg qd）、220 mg組（n=679，術后1～4 h服用110 mg，之后220 mg qd）、依諾肝素組（n=694，術前1 d晚間開始用藥，皮下注射40 mg qd）。150 mg，220 mg達比加群酯組和依諾肝素組達到的主要療效終點的患者比例如表1所示，其中220 mg組稍優(yōu)于其他2組；安全性方面，3組均未出現(xiàn)大出血死亡病例。另一項類似研究RE-MOBILIZE[4]（n=1 896）的結果由于在95%的置信區(qū)間內(nèi)，和依諾肝素組比較2個劑量的達比加群酯的絕對偏差高于設定的非劣效性邊界9.2%，所以不能證明對依諾肝素的非劣效性。在RE-NOVATE研究中[5]（n=3 494），髖關節(jié)替換的患者隨機分成3組，達比加群酯150 mg組（n=1 174），220 mg組（n=1 157），依諾肝素40 mg皮下注射組（n=1 162），均為1次/d，持續(xù)28～35 d。達到的主要療效終點的患者比例如表1所示，證明了2個劑量的達比加群酯對依諾肝素的非劣效性；出血發(fā)生率各組沒有差異。由于RE-NOVATE臨床在北美沒有研究中心，于是進行了RE-NOVATE-2的研究。在這項研究中，主要療效終點率和出血發(fā)生率，2組沒有明顯的差異。這項研究也表明了其主要治療結果的非劣效性。

利伐沙班的膝或髖關節(jié)替換Ⅲ期臨床研究包括RECORD-1、2（THR），RECORD-3、4（TKR）。RECORD-1、2臨床比較10 mg利伐沙班與40 mg qd依諾肝素，共持續(xù)31～39 d。RECORD-3、4研究比較10 mg利伐沙班與40 mg qd依諾肝素（RECORD-3）或30 mg依諾肝素二日 1次（RECORD-4）。在髖關節(jié)替換研究RECORD-1（n=4 541），以及RECORD-2（n=2 509）研究中[6-7]，2組10 mg利伐沙班組達到主要療效終點的患者比例和依諾肝素組相比，利伐沙班體現(xiàn)出了療效的優(yōu)越性，而安全性（出血事件發(fā)生率）相當。在膝關節(jié)替換研究RECORD-4[9]中，將40 mg qd依諾肝素組替換成30 mg bid依諾肝素，利伐沙班靜脈血栓發(fā)生率較低，仍顯示出極大優(yōu)勢，而4個研究組和依諾肝素的安全性相比沒有較大差異。接近12 000人參與了此項研究，根據(jù)FDA咨詢委員會的綜合分析，在減少主要癥狀的發(fā)生率上，利伐沙班優(yōu)于依諾肝素，其主要治療效果是減少了深靜脈血栓的發(fā)生，利伐沙班也有效減少了癥狀事件的發(fā)生（靜脈血栓或死亡）

阿哌沙班已完成膝關節(jié)替換抗凝評價的ADVANCE-1、2研究，以及評價髖關節(jié)替換抑制血栓生成的ADVANCE-3臨床研究。在ADVANCE-1研究中[10]，接受膝關節(jié)替換的患者被隨機分為阿哌沙班2.5 mg bid組（n=1 599）和依諾肝素30 mg bid組（n=1 596），術后12～24 h使用，持續(xù)10～14 d。2組達到主要療效終點的患者比例和出血事件發(fā)生率如表1所示。由于非劣性指標設定是以此前研究依諾肝素的主要療效終點率為基礎（在此前膝關節(jié)替換研究中，每12 h給藥依諾肝素組的主要療效終點率為16%），而此次依諾肝素對照組僅為此前一半，導致阿哌沙班非劣性指標未達到試驗設定預期，但有效性與安全性和依諾肝素相比沒有較大差異。

而另一項在膝關節(jié)替換患者中進行的研究ADVANCE-2[11]，僅將依諾肝素對照組替換為40 mg qd，研究組劑量不變，體現(xiàn)出阿哌沙班預防血栓的優(yōu)越性。2組達到療效終點比率（癥狀事件發(fā)生率）大大低于依諾肝素組，而安全性相當。在髖關節(jié)手術患者中進行的臨床研究ADVANCE-3中[12]，臨床設計和ADVANCE-2一樣。阿哌沙班組達到療效終點率比依諾肝素低，安全性無顯著差異。

以上幾個臨床研究結果表明[13]，對于接受髖或膝關節(jié)替換的患者來說，較好的療效終點帶來的是較高的出血率。對比以上3種抗凝藥的有效性和安全性，差別不大。利伐沙班可能在抑制癥狀性靜脈血栓栓塞比依諾肝素更有效，但以臨床相關出血率的提高為代價，在其不同的臨床研究中，均顯示以上結論。而達比加群酯在降低癥狀性靜脈血栓栓塞風險方面似乎與依諾肝素效果相當，但是其結果有明顯的差異。研究結果顯示高劑量達比加群酯（220 mg）對依諾肝素顯示非劣效性；低劑量（150 mg）可以為對親睞達比加群酯的患者提供有效治療，尤其是75歲以上老人以及中度腎損傷的患者。以上臨床研究中，達比加群酯和依諾肝素出血事件率沒有較大差異。但在區(qū)間上限為95%的置信區(qū)間內(nèi)，達比加群酯的相對出血風險率高于依諾肝素35%，這一點是不能忽略的。臨床數(shù)據(jù)顯示，阿哌沙班相比依諾肝素有更低的出血率，尤其是在膝關節(jié)替換研究中。但在此研究中，肺栓塞病例有所增多。相比髖關節(jié)替換手術，膝關節(jié)替換手術患者的肺栓塞癥狀一般出現(xiàn)得更早，如果首次抗凝藥使用時間延遲，理論上將會導致早期肺栓塞率的增高。醫(yī)生應該綜合考慮術后更早使用抗凝藥帶來的潛在優(yōu)勢以及可能帶來術后出血的風險，來決定一個合適的治療窗口（對于阿哌沙班而言，術后12～24 h）

減少非瓣膜性心房顫動患者中風和全身栓塞風險

華法林對預防房顫患者中風具有較好的效果，但由于其與食物的相互作用，以及需要頻繁進行凝血功能監(jiān)測，臨床使用受到限制。近期研究表明，在房顫患者預防中風及全身栓塞方面[14]，3個口服抗凝藥與華法林比較，顯示出非劣性或者優(yōu)越性。臨床研究包括阿哌沙班減少房顫患者中風及全身栓塞的臨床研究ARISTOTLE，達比加群酯的隨機長效抗凝治療臨床研究RE-LY，以及一日1次的口服Χa因子抑制劑利伐沙班的相關臨床ROCKET-AF。

RE-LY研究[15]是達比加群酯對華法林的非劣效性研究，患者平均年齡為71.5歲，都患有房顫伴有卒中的風險。他們隨機分為3組，達比加群酯110 mg bid（n=6 015），150 mg bid（n=6 076），劑量調(diào)整的華法林組（n=6 022）。主要研究終點是中風和系統(tǒng)性栓塞率，主要安全終點是出血率。中位持續(xù)時間2年。3組的中風及系統(tǒng)性栓塞的年發(fā)生率如表2所示。兩個劑量的達比加群酯都顯示出了對華法林的非劣效性（P<0.001）。同時，150 mg達比加群酯顯示出效果優(yōu)越性（相對危險率，0.66；0.53～0.82，95%的置信區(qū)間內(nèi)；P<0.001）。達比加群酯組的死亡率稍低于華法林組。

在一項名為ROCKET-AF[16]的多中心、隨機、雙盲、雙模擬臨床研究中，14 264名患者參與了利伐沙班的非瓣膜性心房顫動患者中風和全身栓塞風險的療效評估，患者的平均年齡為73歲。其療效終點和安全終點與達比加群酯一樣，中位持續(xù)時間為1.9年。研究組為利伐沙班20 mg/d或者15 mg/d（CrCl 30～49 ml/min），對照組同樣是劑量調(diào)整的華法林組。研究組和對照組中風及系統(tǒng)性栓塞發(fā)生率、死亡率、出血發(fā)生率如表2所示。該研究證明了利伐沙班對華法林的非劣效性，在預防房顫患者中風以及出血風險方面與華法林沒有顯著差異。

而在同類型隨機雙盲雙模擬的ARISTOTLE[17]臨床研究中，阿哌沙班對華法林的非劣效性也得到評估，平均年齡為73歲的患者被分為阿哌沙班5 mg bid組（研究組）和劑量調(diào)整的華法林組（對照組），中位持續(xù)時間為1.8年。主要臨床數(shù)據(jù)參見表2。在與華法林的比較中，阿哌沙班中風和全身栓塞風險降低了21%，出血事件降低了31%，死亡率也降低了11%，各項主要參數(shù)均優(yōu)于華法林。

以上結果表明，在RE-LY和ARISTOTLE研究中，達比加群酯和阿哌沙班明顯減少了患者的中風及全身栓塞風險，盡管數(shù)據(jù)表明利伐沙班也具有極大的優(yōu)勢，然其對華法林的優(yōu)越性在ROCKET-AF中沒有特別研究[18]?；颊咧饕R床事件發(fā)生率的降低主要體現(xiàn)在更低的出血性卒中，但是在RE-LY研究中150 mg達比加群酯卻能顯著降低缺血性卒中發(fā)生率，然而，即使是更高劑量的達比加群酯，其主要優(yōu)點也僅僅是減少出血性卒中，而不是缺血性心血管事件的發(fā)生。阿哌沙班是口服抗凝藥中首先發(fā)現(xiàn)能顯著降低死亡率的，但達比加群酯和利伐沙班也顯示出相似的趨勢。在安全性方面，達比加群酯和阿哌沙班的出血事件發(fā)生率相比華法林更低，但利伐沙班未顯示出這方面的優(yōu)勢。

治療急性冠脈綜合征

急性冠脈綜合征的患者即使采用抗血小板治療[19]，次年的臨床血栓復發(fā)事件也接近總數(shù)的10%。維生素K拮抗劑單獨用藥或聯(lián)合治療雖然能有效降低缺血性風險，但伴隨的主要出血事件不容忽視。同時其藥物食物相互作用，并需進行較頻繁的抗凝監(jiān)測，影響了臨床使用。經(jīng)相關臨床研究證明，新型口服抗凝藥在治療急性冠脈綜合征方面具有較大的優(yōu)勢[20]。

在一項關于達比加群酯的雙盲，安慰劑對照，劑量增加的Ⅱ期臨床研究REDEEM中[21]，161個中心的1 861名患者參與了本項研究，這些患者都是在發(fā)生ST段抬高心肌梗死或非ST段抬高心肌梗死平均7.5 d后接受治療。受試者被分為達比加群酯50 mg組（n=369），75 mg組（n=368），110 mg組（n=406），150 mg組（n=347），以及安慰劑組（n=371）。主要研究結果是在6個月的治療期內(nèi)主要出血和臨床相關的輕微出血的復合結果。相比安慰劑組，隨著劑量增加，達比加群酯組危害比分別為1.77（95%CI，0.7～4.5）；2.17（95%CI，0.88～5.31）；3.92（95%CI，1.72～8.95）；4.27（95%CI，1.86～9.81）。同時，在第1周和第4周，在所有劑量的達比加群酯組中，D-二聚體（用于診斷深靜脈血栓，高于正常濃度會導致血栓生成）的濃度平均降低37%和45%（P<0.001），14名患者死亡（3.8%）。

阿哌沙班關于急性冠脈綜合征的臨床研究有APPRAISE（Ⅱ期）[22]和APPRAISE-2[23]（Ⅲ期）。其中APPRAISE研究了不同劑量與安慰劑組的比較。APPRAISE-2臨床（n=7 392）將患者分為了阿哌沙班5 mg bid及安慰劑組。幾乎所有患者均同時服用阿司匹林（97%），81%的患者服用阿司匹林以及噻吩吡啶類藥物，25%的患者還服用質(zhì)子泵抑制劑。中位持續(xù)時間近8個月，主要臨床事件如心血管死亡、心肌梗塞、缺血性卒中率都與安慰劑組相當，危害比（HR）為0.95（95%CI，0.8～1.11，P=0.51）。安全性方面，治療組的出血率較安慰劑組高，分別為1.3%和0.5%（HR 2.59，95%CI，1.50～4.46，P=0.001），阿哌沙班的顱內(nèi)出血和致命出血率均高于安慰劑組。而僅僅70%的患者達到治療終點，由于出血事件的增多而缺血事件并未有效減少，該研究被提前終止。

利伐沙班共進行了2項關于急性冠脈綜合征的臨床研究，分別為ATLAS ACS-TIMI 46[24]以及ATLAS ACS 2-TIMI 51[25]。其中Ⅱ期臨床ATLAS ACS-TIMI 46是為了探索治療急性冠脈綜合征的最佳劑量，共設計了總劑量分別為5、10、15和20 mg/d的治療組以及安慰劑組。這些總日劑量可一日1次或分為一日2次。主要出血事件率隨著劑量的增大而增大，而5 mg/d組的復合功效具有明顯優(yōu)勢。利伐沙班的ATLAS ACS 2的臨床是一項雙盲，安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，15 526名患者共分為3組，利伐沙班2.5 mg bid組（n=5 174），5 mg bid組（n=5 176）以及安慰劑組（n=5 176）。這些患者都患有心肌梗塞或者不穩(wěn)定型心絞痛。主要療效終點是心血管事件死亡、心肌梗塞或中風的復合結果。幾乎所有的患者都同時服用阿司匹林（99%）和噻吩吡啶類藥物（93%）。在平均跟蹤期13個月后，與安慰劑組比較，利伐沙班顯著減少主要臨床事件的發(fā)生率（8.9% vs 10.7%，HR 0.84，95%CI，0.74～0.96，P=0.008）。利伐沙班同時也增加了與冠狀動脈旁路無關的主要出血率（2.1% vs 0.6%，HR 3.96，95% CI，2.46～6.38，P<0.001）。它的有效性體現(xiàn)在心血管死亡和心肌梗塞治療方面，同時和APPRAISE-2結果一樣，利伐沙班有效減少形成支架血栓的風險，低劑量的利伐沙班也能顯著減少任何原因的死亡，但心肌梗塞率方面并沒有減少。而高劑量的利伐沙班對心肌梗塞有較好效果，卻不能減少死亡事件的發(fā)生。對此的解釋可能是由于高劑量導致出血率的增加，所以增加了死亡率。

和達比加群酯的REDEEMⅡ期臨床一樣，APPRAISE-2和ATLAS ACS-2研究也表明，在抗血小板輔助治療的情況下，出血率和劑量有緊密的聯(lián)系。利伐沙班被發(fā)現(xiàn)對缺血性事件有較好療效，尤其是低劑量的利伐沙班。APPRAISE-2和ATLAS ACS-2臨床均研究了Χa因子抑制劑在冠狀動脈綜合征患者中的療效；然而這2個研究有兩個最主要的區(qū)別：患者群體和藥物的使用劑量。在APPRAISE-2研究中，患者有較高的復發(fā)性缺血事件發(fā)生率，同時，這些患者必須滿足以下幾個條件中的至少2個：至少65歲，有糖尿病，最近5年有心肌梗塞患病史，腦血管疾病，外周血管疾病，臨床心力衰竭或左心房射血分數(shù)低于40%，腎功能受損導致的肌酐清除率低于60 ml/min。實際上，大部分患者同時滿足以上3個或更多的癥狀。而另一項ATLASACS-2研究對受試者并沒有復發(fā)性缺血事件的額外要求。甚至對于之前使用過雙重抗血小板治療的顱內(nèi)出血，缺血性卒中或短暫性腦缺血的患者都被排除在外。雖然這個差別對療效的結果影響不明顯，然而，通常高?；颊攉@得有效的抗凝治療獲益更大。另一方面，高出血率會導致隨后的血栓事件的發(fā)生，尤其是當抗凝治療出血后而停止治療。除了患者群體不同以外，APPRAISE-2和ATLAS ACS-2研究在用藥劑量上有所不同，APPRAISE-2分別測試了一個相對高劑量和在ARISTOTLE研究中相同的劑量，然而ATLAS ACS-2臨床研究測試的兩個劑量都比阿哌沙班在APPRAISE-2研究中的劑量低。更低的抗凝藥劑量一般會導致更低的出血率，但是這2個口服Χa因子抑制劑的出血率相近。低劑量是否有效或者出血風險更大，需要更深一步研究。

結語

新型口服抗凝藥作用迅速，并且有可預測的與劑量相關的抗凝作用，臨床藥物間更少的相互作用，可作為維生素K抑制劑的有效替代。其在治療急性靜脈血栓栓塞至少與華法林等效，合并分析中對房顫患者卒中和系統(tǒng)性栓塞預防效果更佳[26]。但是，這3個藥物各有不同。利伐沙班一日1次的劑量對患者最為方便，并且在整形外科人群中出現(xiàn)靜脈血栓的風險最低，也最有可能通過非特異性止血藥物逆轉其出血癥狀。而阿哌沙班，出血率最低，并且和達比加群酯、利伐沙班相比，阿哌沙班可供肌酐清除率相對稍低的患者使用。對于心肌缺血或胃腸道出血頻發(fā)的患者，需要優(yōu)先考慮使用利伐沙班和阿哌沙班，所有這3個藥對于已接受其它種類抗血栓藥物治療的患者需謹慎使用。新型口服抗凝藥相比傳統(tǒng)維生素K抑制劑及肝素有較大的優(yōu)勢，但是目前相對昂貴的價格將會是其廣泛使用的一個障礙。

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（收稿日期：2014-04-01）

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（收稿日期：2014-04-01）

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