鄭 偉 唐利榮 趙秀芹 翁永振 陳 斌 馬 辛 向應(yīng)強(qiáng)

近年來(lái)，隨著多受體作用機(jī)制的新型非典型抗精神病藥物在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，藥物所引起的高血糖、高血脂、體質(zhì)量增加等代謝方面的問(wèn)題將可能進(jìn)一步增加心血管疾病和糖尿病的發(fā)生［1］。而阿立哌唑與齊拉西酮作為晚近新上市應(yīng)用于臨床的非典型抗精神病藥物;由于對(duì)血糖、血脂和體重的影響輕微，已經(jīng)引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)臨床研究［2-7］報(bào)道阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者血糖、血脂和體重的影響結(jié)果不盡一致，為了更全面、直觀、正確的評(píng)價(jià)阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者血糖、血脂和體重影響的差異，本文對(duì)這些研究進(jìn)行了Meta分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①僅限隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs);②Jadad 量表評(píng)估為高質(zhì)量文獻(xiàn);③語(yǔ)言限于中文發(fā)表的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①文獻(xiàn)不能提供有效數(shù)據(jù)用于綜合分析;②聯(lián)用其他干預(yù)手段同時(shí)對(duì)體質(zhì)量進(jìn)行干預(yù)的文獻(xiàn);③相同數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④文獻(xiàn)質(zhì)量較差的或數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.1.2 對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象為人，性別不限，年齡18～65歲;②診斷符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD-3)或《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類》第10 版(ICD-10)或《美國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第4 版(DSM-IV)的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①有嚴(yán)重軀體疾病的患者;②同時(shí)患有其它重性精神障礙者、癡呆、精神發(fā)育遲滯和嚴(yán)重認(rèn)知功能損害者;③已知的酒精和藥物等精神活性物質(zhì)濫用者;④有嚴(yán)重自殺意念和行為的患者;⑤入組2 周前使用抗精神病以及其它影響體質(zhì)量的藥物的患者;⑥懷孕或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施 治療組服用阿立哌唑治療，對(duì)照組服用齊拉西酮治療;兩組治療期間均不可聯(lián)用其它可以影響體質(zhì)量的藥物或治療手段，準(zhǔn)許予對(duì)抗副作用藥物。

1.2.2 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo):①體質(zhì)量(BW)，計(jì)量單位為千克(kg);體質(zhì)量指數(shù)(BWI)=體質(zhì)量/身高2，計(jì)量單位為kg/m2;②空腹血糖(FBG);總膽固醇(TC);甘油三酯(TG);低密度脂蛋白(LDL-c);高密度脂蛋白(HDL-c)。

1.2.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索CBM、CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限從建庫(kù)起至2013年9月，經(jīng)多次補(bǔ)充調(diào)整，檢索詞包括阿立哌唑、齊拉西酮和精神分裂癥等。檢索策略和檢索詞根據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)有所調(diào)整，均采用主題詞與自由詞結(jié)合方式檢索，檢索摘要和關(guān)鍵詞等其他項(xiàng)目均不做限制。

1.2.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 位評(píng)價(jià)者根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)后交叉核對(duì)，若存在分歧則由第3 位作者進(jìn)行判定。2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取后核對(duì)，對(duì)于不一致的數(shù)據(jù)進(jìn)行原文核對(duì)并討論后達(dá)成一致，若未能達(dá)成一致則由第3 位評(píng)價(jià)者裁定。提取數(shù)據(jù)的內(nèi)容包括作者、發(fā)表年代、研究例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.2.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)價(jià)員以互盲的形式采用Jadad 量表獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估;Jadad 量表包括:①隨機(jī)序列的產(chǎn)生;②盲法;③撤出與退出;④分配隱藏。Jadad 量表采用0～6分記分法:1～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～6分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)處理 采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1.0軟件進(jìn)行Meta分析，包括:①異質(zhì)性檢驗(yàn):對(duì)多個(gè)獨(dú)立研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，計(jì)算Q 統(tǒng)計(jì)量，若異質(zhì)性結(jié)果I2＜50%時(shí)，表明各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型(Fixed Effect Model);若異質(zhì)性結(jié)果I2≥50%時(shí)，表明各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effect Model);②效應(yīng)量加權(quán)合并時(shí)，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)、連續(xù)變量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)作為合并效應(yīng)量，并描述其95%可信區(qū)間(CI)，同時(shí)進(jìn)行Z 檢驗(yàn)，得到綜合評(píng)價(jià)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)采用P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和篩選結(jié)果 3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到151 篇文獻(xiàn)，查重后剩余51 篇。閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后排除29 篇明顯不符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)并保留22 篇可能相關(guān)的文獻(xiàn)。閱讀全文后按照選擇標(biāo)準(zhǔn)，最終納入6 篇文獻(xiàn)［2-7］關(guān)于阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者血糖、血脂和體重的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。排除12 篇中，5 篇是無(wú)具體數(shù)據(jù);4 篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完全相同，只采用數(shù)據(jù)較完整的文獻(xiàn);4 篇均為低質(zhì)量文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 6 篇文獻(xiàn)共納入586例精神分裂癥患者，其中阿立哌唑治療組292例，齊拉西酮對(duì)照組294例;研究終點(diǎn)時(shí)間6 周1 篇，8 周4 篇，12 周1 篇。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Jadad 量表，其結(jié)果顯示，6 篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)化方法，僅3 篇文獻(xiàn)盲法均恰當(dāng)，也具體描述了撤除與退出的數(shù)量和理由，見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本情況及Jadad 量表文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 發(fā)表偏倚 有關(guān)治療后空腹血糖變化的4個(gè)研究、有關(guān)治療后血清總膽固醇4個(gè)研究、有關(guān)治療后甘油三酯4個(gè)研究分別以治療效果為x 軸，每項(xiàng)研究樣本量的大小為y 軸作散點(diǎn)圖，了解文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3個(gè)散點(diǎn)圖的分布均大致呈對(duì)稱倒漏斗狀排列，發(fā)表偏倚較小。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 兩種藥物對(duì)血糖干預(yù)的Meta分析 共納入4 篇RCTs 均提供了阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)346例精神分裂癥患者FBG 干預(yù)的有效數(shù)據(jù)，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q=2.21，P=0.53，I2=0%)，因此采用固定效應(yīng)模型作Meta分析。Meta分析結(jié)果表明:森林圖中菱形圖案均位于垂直線中間，與垂直線相交，其中合并的SMD 值為-0.03(95%CI:-0.24～0.18)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.79)，見(jiàn)表2。

表2 兩種藥物對(duì)血糖、血脂及體重影響的Meta分析治療后兩組間比較

2.4.2 兩種藥物對(duì)血脂干預(yù)的Meta分析 共納入4 篇RCTs 均提供了阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)346例精神分裂癥患者TCH和TG 干預(yù)的有效數(shù)據(jù)，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q=0.92～3.22，P=0.36～0.82，I2=0%～7%)，因此均采用固定效應(yīng)模型作Meta分析。Meta分析結(jié)果表明，森林圖中菱形圖案均位于垂直線中間，與垂直線相交，其中合并的SMD 值為-0.01～0.11(95%CI:-0.22～0.20)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.31～0.91)，見(jiàn)表2。

共納入3 篇RCTs 均提供了阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)286例精神分裂癥患者HDL-c和LDL-c 干預(yù)的有效數(shù)據(jù)，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q=0.75～1.69，P=0.42～0.69，I2=0%)，因此均采用固定效應(yīng)模型作Meta分析。其中HDL-c 的Meta分析結(jié)果表明:森林圖中菱形圖案均位于垂直線左側(cè)，不與垂直線相交，其中合并的SMD 值為0.24(95%CI:0.01～0.47)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04);而LDL-c 的Meta分析結(jié)果表明，森林圖中菱形圖案均位于垂直線中間，與垂直線相交，其中合并的SMD 值為0.19(95%CI:-0.04～0.43)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10)。提示干預(yù)結(jié)束時(shí)阿立哌唑組HDL-c 高于齊拉西酮組，見(jiàn)表2。

2.4.3 兩種藥物對(duì)體質(zhì)量干預(yù)的Meta分析 共納入2 篇RCTs 均提供了阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)120例精神分裂癥患者BW和BMI 干預(yù)的有效數(shù)據(jù)，各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(Q=0.08～0.24，P=0.62～0.78，I2=0%)，因此均采用固定效應(yīng)模型作Meta分析。其中BW 的Meta分析結(jié)果表明，森林圖中菱形圖案均位于垂直線左側(cè)，不與垂直線相交，其中合并的SMD 值為-0.31(95%CI:-0.56～-0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02);而B(niǎo)MI 的Meta分析結(jié)果表明，森林圖中菱形圖案均位于垂直線中間，與垂直線相交，其中合并的SMD 值為-0.09(95%CI:-0.47～0.30)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.66)。提示干預(yù)結(jié)束時(shí)阿立哌唑組BW 低于齊拉西酮組，見(jiàn)表2。

3 討論

代謝綜合征主要包括中心性肥胖、血壓升高、糖代謝異常，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一［8］。精神分裂癥患者常常因服用抗精神病藥物及疾病本身的影響易出現(xiàn)代謝綜合征［9-11］。而抗精神病藥物對(duì)血糖、血脂及體重的影響涉及多種受體系統(tǒng)，如阻斷多巴胺D2受體、去甲腎上腺素a1 受體及組胺H1 受體等。阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)a1 受體、H1 受體親和力非常弱，因此阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者的代謝影響較小，但在臨床工作中，對(duì)于存在代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)的精神分裂癥患者，臨床工作者如何選擇阿立哌唑或齊拉西酮舉棋不定。本研究旨在收集阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)精神分裂癥患者血糖、血脂及體重影響的隨機(jī)對(duì)照研究并進(jìn)行Meta分析，為臨床實(shí)踐提供更為可靠的證據(jù)。

納入的6個(gè)研究Meta分析結(jié)果表明，阿立哌唑與齊拉西酮治療后比較:阿立哌唑治療患者的高密度脂蛋白高于齊拉西酮治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);阿立哌唑治療患者的體重低于于齊拉西酮治療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);表明齊拉西酮對(duì)體重及脂質(zhì)代謝的影響比阿立哌唑嚴(yán)重。阿立哌唑和齊拉西酮對(duì)空腹血糖、甘油三脂、血清總膽固醇、低密度脂蛋白和體質(zhì)量指數(shù)的影響無(wú)差異。考慮所納入的6個(gè)研究時(shí)間跨度為6～12 周，故目前結(jié)論只表明阿立哌唑治療短期內(nèi)(12 周)對(duì)體重及脂質(zhì)代謝的影響較齊拉西酮小。尚不能推斷長(zhǎng)期治療的影響差異如何，國(guó)內(nèi)也需要進(jìn)行阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)血脂及體重影響的長(zhǎng)期隨訪研究。

本研究局限性在于:首先研究對(duì)象主要納入精神分裂癥患者，并非所有精神障礙患者，故所得結(jié)論適用人群有限;其次納入研究的數(shù)量和樣本量有限，可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性，但對(duì)各個(gè)領(lǐng)域已發(fā)表的Meta分析查閱發(fā)現(xiàn)，納入3 篇左右文獻(xiàn)的研究并不在少數(shù)［12-13］，結(jié)果仍具有一定的代表性;最后考慮代謝綜合征跟文化關(guān)系較大，故系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)均為中文，可能存在語(yǔ)言偏倚，而且未對(duì)觀察時(shí)間分亞組進(jìn)行Meta分析。針對(duì)以上的不足，未來(lái)仍需在國(guó)內(nèi)進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)格、樣本量大、同質(zhì)性好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以驗(yàn)證阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)中國(guó)精神分裂癥患者血糖、血脂及體重影響的差異。至于阿立哌唑與齊拉西酮對(duì)血糖、血脂及體重的遠(yuǎn)期影響差異如何，期待今后進(jìn)行更高質(zhì)量的、長(zhǎng)期的隨機(jī)對(duì)照研究。

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