梁 超 王朝陽 武 鑫 閆治豐 張 磊

輕度認知功能障礙(MCI)是介于正常老齡化和癡呆之間的一種認知功能損害狀態(tài)，被認為是阿爾茨海默病(AD)患者的臨床前期階段，但尚未達到AD 的診斷標準［1］。大量研究顯示，MCI 患者存在高風險轉化為AD 的可能［2-3］。感覺門控(SG)是大腦一種正常功能，指大腦能抑制無關的感覺刺激輸入。廣義的解釋為大腦對傳入感覺刺激敏感性的調節(jié)能力［4］。此過程通過濾掉無關刺激使大腦更高級的功能不被感覺刺激所超載。感覺門控的缺損能導致無關刺激超載，大腦受到大量無關刺激的超載可導致與注意有關的各種癥狀。國內外己有報道MCI 存在多模態(tài)認知功能受損［5］，但是感覺門控能力未見報道。根據神經認知心理學信息加工理論，感覺門控能力高級認知加工的早期階段，感覺門控異常是否是MCI 向AD 轉化的早期特異指標未見報道。目前常用聽感覺門控(ASG)P50 定量測定SG 的大小。本研究旨在探討AD臨床前期MCI 患者聽感覺門控P50 的變化特征，以便為AD的早期診斷、治療及預防提供生物學標記。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2013年1月-2014年2月本院神經內科收治的門診或住院AD 臨床前期MCI 患者32例，男18例，女14例，平均年齡(66.8±7.3)歲，平均病程(2.5±1.5)年，平均受教育年限(12.8±4.6)年。入組標準［1］:①主訴存在記憶障礙，病程≥6月;②客觀記憶功能損害，AVLT 的20分鐘延遲回憶評分≤相應年齡組的劃界分(60～69歲，3分;70～79歲，2分);③總體認知功能正常:MMSE≥24;④日常生活能力正常;⑤無癡呆，不符合美國神經病學、語言障礙和卒中、老年性癡呆和相關疾病有關癡呆的診斷標準(NINCDS);⑥排除精神性與血管性因素所致的認知障礙:皮層無病灶，皮層下無癥狀的腔梗病灶直徑≤1cm，且不位于海馬、尾狀核頭與丘腦背內側。

另選與患者生活在相同區(qū)域、同一時期的健康體檢者(對照組)28名，男16名，女12名，平均年齡(67.9±6.5)歲，平均受教育年限(13.2±4.6)年。MMSE 評分≥28分，GDS評分1～2分，CDR 評分0分。軀體檢查和實驗室檢查結果均正常，排除神經、精神疾病，無嚴重煙、酒過量等情況。兩組被試年齡、性別、受教育年限上差異不顯著(P＞0.05)。所有受試者和(或)監(jiān)護人知情同意并簽署同意書，本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 神經心理學測驗 采用聽覺言語記憶測試-延遲回憶(AVMT-DR)，連線測試-A，B(TMT-A，B)，數字廣度測驗(DST)分別評估受試者的情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意轉換能力。

1.2.2 條件-測試刺激模式 用E-Prime 2.0 軟件實現。在安靜、微暗的環(huán)境下(相對隔音、溫度約24℃)，受試者坐于與顯示器(17 英寸彩色顯示器，刷新頻率75 Hz)距離約70 cm 軟椅中，要求受試者在實驗中一直注視著屏幕中央［6-8］。受試者先了解指導語，然后練習，E-Prime 2.0 軟件產生耳機輸出成對clicks 短聲，刺激聲持續(xù)0.1ms，聲強90dB。成對條件(S1)—測試(S2)刺激間隔500 ms，每對刺激間隔10S，共呈現32 對刺激對［6］。

1.2.3 電生理測定 實驗采用事件相關電位腦電系統(tǒng)，受試者戴32 導電極帽記錄腦電，記錄電極參照國際腦電學會10/20 標準系統(tǒng)［9-10］，測定電極置于Cz 點，雙耳TP9，TP10為參考電極，AFz 接地，采樣率為500 Hz，頭皮阻抗＜5kΩ，靈敏度5 μV，帶通低頻濾波0.1Hz，高頻濾波30Hz，被試者腦誘發(fā)電位疊加32 次［11-12］。分析時程為刺激呈現后600 ms，基線為刺激前100ms，離線矯正眨眼等偽跡，單次測試值波幅＞±70μV 者視為偽跡被剔除。測定成對刺激誘發(fā)的S1、S2 波幅及潛伏期。

P50 波為刺激后30～90 ms 間的最大正相波，波幅是指測量該波波峰與前一個波谷間的電位差。潛伏期是指從刺激開始到P50 波最大波幅處的時間差［6］。由S1 刺激誘出的P50 波稱為條件刺激波(S1-P50)，S2 刺激誘出的P50 波稱為測試刺激波(S2-P50)，計算S2-P50/S1-P50 的比值(以下簡稱S2/S1)。S1 波若有1個以上的相似波則取第2個波;若S1 波不明顯則排除。S2 波幅為零或負，則認為S2 波被完全抑制，假如S2-P50 波大于或等于S1-P50 波，則認為S2-P50 波脫抑制，S2/S1 波幅比值最大值設為2。以S2/S1 表示SG 的強弱，比值越大表示抑制功能越差［6］。

1.3 統(tǒng)計處理 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件包處理，計量資料用(±s)表示，采用獨立樣本t 檢驗比較兩組年齡、教育程度、神經心理學分差異、S1、S2 波幅、S2/S1 及潛伏期，χ2檢驗比較組間性別差異。以P＜0.05為顯著性水平。

2 結果

2.1 兩組人口學資料及神經心理學數據比較 與對照組相比，MCI 組MMSE分(t=3.21，P＜0.05)、情節(jié)記憶(t=10.26，P＜0.05)、注意轉換(t=5.21，P＜0.05)顯著降低，執(zhí)行功能分顯著升高(注:TMT-A，B 測試分越高執(zhí)行功能越差;t=-5.83，-6.79;P＜0.05)，見表1。

2.2 MCI 組與對照組P50 潛伏期、波幅比較 與對照組相比，MCI 組S1-P50，S2-P50 潛伏期延遲，差異有統(tǒng)計學意義(t=-3.06，-2.62;P＜0.05)。MCI 組S1-P50 波幅降低，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.27，P＜0.05);S2-P50 波幅差異無統(tǒng)計學意義(t=1.58，P＞0.05)，見表2。

2.3 MCI 組與對照組S2/S1 波幅比值比較 與對照組相比，患者組S2/S1 波幅比值升高，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.69，P＜0.05)，見表2。

表1 阿爾茨海默病與正常對照組的人口學和臨床測量數據比較(±s)

表1 阿爾茨海默病與正常對照組的人口學和臨床測量數據比較(±s)

表2 MCI 組與對照組P50 波幅、潛伏期的比較(±s)

表2 MCI 組與對照組P50 波幅、潛伏期的比較(±s)

3 討論

MCI 患者處于AD 的臨床前期階段，存在一個高的轉化AD 的風險。國內外研究均顯示，MCI 患者存在多領域認知功能受損，如情節(jié)記憶、執(zhí)行功能、注意功能等［5］，本研究結果也證實前人研究結論。正常大腦對外界信息有一個選擇和過濾過程，表現為接受重復刺激時P50 波幅的變化，反映了大腦排除掉無關刺激傳入的早期前驅注意處理能力。本研究旨在探討MCI 患者的認知功能早期的感覺門控信息加工階段異常是否可能是MCI 向AD 轉化的前期標記。

本研究結果顯示，對照組S1-P50 波幅均高于S2-P50波幅，與國內外研究一致［4，6，13］，提示健康被試的正常感覺門控機制被激活，即S1 激活大腦興奮性的信息流輸入裝置產生了P50 反應，同時也激活了感覺信息流過濾的抑制性神經通路。而感覺信息過濾的抑制性神經通路被激活得太晚，從而導致對S1-P50 無影響，但對S2 所引起的P50 反應產生抑制作用［6，14］。MCI 組S1-P50、S2-P50 潛伏期延遲，說明MCI患者對外界感覺信息流進行過濾的時間出現異常，或感覺門控機制被激活或啟動的時間延遲，導致激活或啟動異常;又因為感覺門控的加工涉及一種早期注意參與，一種自動化加工過程，提示MCI 患者的早期注意機制可能存在異常。國內外研究顯示，早期注意機制包含兩個亞成分，一是注意開關，二是注意朝向反應［15］。MCI 患者具體是哪個成分，或兩個成分均存在異常有待于進一步深入研究。本研究發(fā)現MCI 組S1-P50 波幅降低、S2-P50 波幅差異不顯著，提示MCI 患者早期注意的前驅加工機制的大腦興奮性輸入裝置激活的出現紊亂，以致影響其產生P50 反應，并且其抑制性神經通路被激活的程度出現缺陷。國內外研究顯示，額葉-顳葉神經環(huán)路參與早期注意的信息加工［15］;神經病理學研究顯示，MCI 患者顳葉體積降低［16］，海馬的CA 區(qū)和S 區(qū)的神經元丟失，并且聯系了AD 的早期神經病理機制［2］。因此，本研究提示MCI 患者的早期感覺門控能力受損可能是聯系了AD 的早期神經病理機制，即P50 受損指標可能是一個MCI 向AD 轉化的潛在生物學標記。

本研究還發(fā)現，與對照組相比，MCI 組S2/S1 波幅比值顯著升高，說明MCI 患者的感覺門控能力下降，即大腦對外界信息的選擇和過濾能力出現了缺陷，大量的無關感覺信息流進入從而導致無關刺激超載，進一步導致大腦排除無關刺激傳入的早期前驅注意能力受損。根據神經認知的信息序列加工理論，信息加工的前一階段受損，隨著神經傳遞將導致下一階段更高級的認知功能受損［17］，從而導致多領域認知功能受損，與前面的神經心理測試結果保持一致。也進一步說明MCI 患者的大腦對這樣重復刺激的反應出現了障礙。這可能是因為MCI 患者對早期信息加工認知資源的分配機制出現了異常，從而導致大腦興奮性輸入裝置的激活時需要的認知資源與抑制性神經通路激活時的認知資源之間分配出現失衡。只有這個兩天神經通路的認知資源分配比例可能控制著對外界的感覺信息的選擇和過濾。比例失調可能導致MCI患者對“有關信號”反應同步性不足，不能精確處理長時間間隔后重新出現的刺激信息［4］。因此，本研究提示感覺門控神經通路受損可能是MCI 神經病理機制進程或MCI 向AD 轉化的早期潛在生物學標記。

本研究由于橫斷面研究，下一步將擴大樣本量，并結合具有高空間定位技術fMRI 對MCI 患者進行隨訪研究，以便臨床上對MCI 患者進行早期干預、藥物治療及康復制訂有效策略，減少MCI 患者向AD 的轉化。

［1］Petersen R C，Negash S.Mild cognitive impairment:An overview［J］.CNS Spectr，2008，13(1):45-53

［2］Scheff S W，Price D A，Schmitt F A，et al.Synaptic alterations in CA1 in mild Alzheimer disease and mild cognitive impairment［J］.Neurology，2007，68(18):1501-1508

［3］Dickerson B C，Sperling R A.Functional abnormalities of the medial temporal lobe memory system in mild cognitive impairment and Alzheimer＇s disease:Insights from functional MRI studies［J］.Neuropsychologia，2008，46(6):1624-1635

［4］Fuerst D R，Gallinat J，Boutros N N.Range of sensory gating values and test-retest reliability in normal subjects［J］.Psychophysiology，2007，44(4):620-626

［5］Bai F，Zhang Z，Yu H，et al.Default-mode network activity distinguishes amnestic type mild cognitive impairment from healthy aging:A combined structural and resting-state functional MRI study［J］.Neurosci Lett，2008，438(1):111-115

［6］黃平，陳玖，唐英.產后與非產后抑郁癥患者聽感覺門控的對比［J］.中國健康心理學雜志，2013，21(9):1311-1313

［7］陳玖，楊來啟，寧雅童，等.首發(fā)與復發(fā)抑郁癥患者視覺空間旋轉的事件相關電位P500 研究［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，2013，27(1):75-79

［8］賈婷，陳玖，楊來啟，等.難治性與一般性抑郁癥患者沖突性負波的對比研究［J］.中國健康心理學雜志，2013，21(11):1619-1621

［9］陳玖，楊來啟，馬文濤，等.重性抑郁障礙患者心理旋轉任務誘發(fā)電位P500 研究［J］.中華精神科雜志，2013，46(2):78-84

［10］鄧自和，陳玖，楊來啟，等.精神分裂癥患者事件相關電位P300及其與發(fā)病次數的關系［J］.中國健康心理學雜志，2014，22(4):481-483

［11］Chen J，Yang L Q，Zhao J，et al.Hemispheric dominance during the mental rotation task in patients with schizophrenia［J］.Shanghai Archives of Psychiatry，2012，24(2):76-82

［12］Chen J，Yang L Q，Liu G X，et al.Event-related potentials during mental rotation tasks in patients with first-episode depression［J］.Shanghai Archives of Psychiatry，2012，24(4):208-216

［13］Wang Yong，Li Zezhi，Huang Jia，et al.Correlational study between auditory sense P50 and cognitive function in treatment-resistant depression and first episode depression patients［J］.China Medical Herald，2012，9(22):16-19

［14］Clementz B A，Blumenfeld L D.Muhichannel electroencephalographic assessment of auditory evoked response suppression in schizophrenia［J］.Exp Brain Res，2001，139(4):377-390

［15］Hermens D F，Ward P B，Redoblado Hodge M A，et al.Impaired MMN/P3a complex in first episode psychosis:Cognitive and psychosocial associations［J］.Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34(6):822-829

［16］Apostolova L G，Thompson P M，Green A E，et al.3D comparison of low，intermediate，and advanced hippocampal atrophy in MCI［J］.Hum Brain Mapp，2010，31(5):786-787

［17］Friston K.A theory of cortical responses［J］.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2005，360(1456):815-836