吳春芳 吳家輝 鄧倩

糖尿病慢性并發(fā)癥，周圍血管病變、腎臟病變、視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病變，是導(dǎo)致T2DM患者截肢、終末期腎病和成人失明的主要原因。早期發(fā)現(xiàn)并及時治療是糖尿病慢性并發(fā)癥防治的重點，然而目前缺乏有效的早期診斷生物學(xué)指標(biāo)。血清胱抑素C是一種理想的反映GRF變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，其在所有的有核細胞都能合成并穩(wěn)定分泌，不受患者的性別、年齡、飲食、炎癥和體重的影響，是評價2型糖尿病綜合并發(fā)癥中的較高靈敏標(biāo)志物[1]。本研究對2型糖尿病伴或不伴糖尿病周圍血管病變、腎臟病變、視網(wǎng)膜病變、周圍周圍神經(jīng)病變患者的血清胱抑素C水平進行了比較分析，意在探討血清胱抑素C與2型糖尿病慢性并發(fā)癥之間的相關(guān)性，以期為糖尿病慢性并發(fā)癥的早期診斷和防治尋找到可能有效的生物學(xué)指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年2月-2013年12月于本院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者510例，其中男269例，女241例，年齡20～70歲，平均（58.27±10.01）歲。均符合1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)是否合并T2DM慢性并發(fā)癥分為無糖尿病并發(fā)癥的糖尿病對照組（NC組）92例，合并周圍血管病變（PAD）組118例，合并腎臟病變（DN）組119例，合并視網(wǎng)膜病變（DR）組98例，合并周圍神經(jīng)病變（DPN）組83例。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院時有應(yīng)激、感染及酮癥并發(fā)癥，嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重心腦血管疾病及其他非糖尿病引起的周圍血管、周圍神經(jīng)性疾病。

1.2 研究方法 （1）收集基線資料：記錄所有患者的性別、年齡、身高、體重、腰圍、臀圍、糖尿病病程等一般資料，計算體重指數(shù)（BMI）、腰臀比（WHR）。測量工作均由專業(yè)的內(nèi)科醫(yī)師或護士完成。（2）生化指標(biāo)測定：所有患者于入院第2天空腹取肘中靜脈血，測 定 FBG、HbAlc、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Scr、尿素氮、FINS、FC-P、Cys C、GFR、Cys C等生化指標(biāo)。使用雅培C8000全自動生化分析儀檢測TG、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C，使用美國 BIORAD公司的全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c。葡萄糖氧化酶法測定FPG，放射免疫法測量空腹胰島素FINS。穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）=FPG×FINS/22.5，腎小球率過濾（GFR）則采用MDRD公式進行計算測定；血清胱抑素C采用膠乳增強投射比濁法測定。

1.3 慢性并發(fā)癥診斷 （1）大血管病變（周圍血管病變PAD）：采用雙下肢動脈彩色多普勒超聲檢查，并根據(jù)其嚴(yán)重程度進行評分，>0分為存在大血管病變[2]；（2）糖尿病腎臟病變（DN）：在避免劇烈運動下，留取患者24 h的尿，記錄尿量，混勻后留取標(biāo)本5 mL，測定尿白蛋白和肌酐，計算尿白蛋白/肌酐比值，>300 mg/g者為糖尿病腎病[3]；（3）合并視網(wǎng)膜病變（DR）：采用彩色眼底照相檢查：采用免散瞳眼底照相，由專人使用 Kova nonmyda-D Ⅲ眼底相機拍攝眼底后極部彩色照片，眼底照片分級診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國際眼科學(xué)會糖尿病視網(wǎng)膜病變分級標(biāo)準(zhǔn)[4]；（4）糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）診斷：參照錢榮立教授主編《糖尿病臨床指南》（2000年北京醫(yī)科大學(xué)出版社第1版）。依據(jù)：明確的糖尿病病史，具備周圍神經(jīng)病變的癥狀與體征；肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查等有陽性發(fā)現(xiàn)；可以排除其他引起周圍神經(jīng)病變的原因。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用 字2檢驗。相關(guān)分析采用多元逐步線性回歸分析或Logistic多元回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間一般臨床資料與血清胱抑素C水平比較五組患者的性別、年齡、BMI、WHR、FBG、HbAlc、HDL-C、HOMA-IR等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；糖尿病慢性并發(fā)癥PAD組、DN組、DR組以及DPN組病程較NC組長，合并并發(fā)癥的四組TG、LDL-C、Cys C均高于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05或P<0.01）；DN組Scr、Cys C高于 NC組及其他合并并發(fā)癥三組（PAD組、DN組、DR組）；而GFR低于其他四組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 血清胱抑素C水平與一般臨床生化指標(biāo)的相關(guān)性分析 結(jié)果顯示血清CysC與Scr呈正相關(guān)（r=0.234，P<0.05），與 GFR呈負相關(guān)（r=-0.396，P<0.05），與病 程、BMI、WHR、FBG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR等無明顯相關(guān)性（P>0.05）。

2.3 Logistic多元回歸分析糖尿病慢性并發(fā)癥的危險因素，以T2DM合并并發(fā)癥PAD、DN、DR及DPN為因變 量，以 病 程、BMI、WHR、FBG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、Scr、Cys C為自變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果Cys C進入回歸方程，提示Cys C是T2DM患者合并PAD、DN、DR及DPN的危險因素。

3 討論

2型糖尿病慢性并發(fā)癥，是現(xiàn)今醫(yī)學(xué)界面臨的主要難題之一，其患病率高，治療難度大[6]。血清胱抑素C是一種含有122個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，又稱為半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白，胱抑素C的重要功能是對內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶的活性進行抑制，并且可參與細胞內(nèi)外蛋白質(zhì)的水解與調(diào)控，保護細胞避免遭受不適當(dāng)?shù)耐庠葱缘鞍姿鈁7-9]。Cys C是一種理想的反映GRF變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，其在所有的有核細胞都能合成并穩(wěn)定分泌，不受患者的性別、年齡、飲食、炎癥和體重的影響，是評價2型糖尿病綜合并發(fā)癥中的較高靈敏標(biāo)志物[10]。

表1 各組一般臨床資料與生化指標(biāo)比較（±s）

表1 各組一般臨床資料與生化指標(biāo)比較（±s）

組別 性別（男/女）年齡（歲）病程（年）BMI（kg/m2）Scr（umol/L）GFR[mL/（min·1.73 m2）]CysC（mg/L）NC 組（n=92）52/40 56.37±8.07 2.38±2.01 24.38±1.93 57.84±11.57△ 78.97±18.57△ 0.91±0.67△△PAD組（n=118）65/53 59.07±10.12 7.28±3.29** 25.75±3.07* 62.27±12.01△ 78.14±19.21△ 1.56±0.76*△DN 組（n=119）61/58 57.72±10.06 8.07±5.09** 24.25±2.14 75.32±11.31** 57.13±18.7** 2.15±1.16**DR 組（n=98）46/52 59.97±13.01 7.08±5.32** 24.98±2.93 65.24±13.27**△ 77.84±21.57△ 1.71±0.52**△DPN 組（n=83）45/38 58.78±11.31 6.37±6.11** 25.15±3.13 60.66±12.01△ 78.27±20.01△ 1.37±0.70*△

續(xù)表1

有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的血清胱抑素 C水平與大血管病變及糖尿病腎病之間關(guān)系密切[11]。目前研究已證實，腎臟是清除循環(huán)中胱抑素 C的唯一場所，而胱抑素 C產(chǎn)生率恒定，血胱抑素 C水平主要由GRF決定，與GFR呈負相關(guān)。血Cys C升高與糖尿病腎的發(fā)生密切相關(guān)[12-13]。還有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的血清胱抑素 C水平明顯高于不伴糖尿病視網(wǎng)膜病變者，血清胱抑素 C是2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的危險因素[14-16]。

本研究觀察2型糖尿病伴或不伴糖尿病慢性并發(fā)癥患者的血清胱抑素C水平，結(jié)果顯示2型糖尿病合并PAD、DN、DR以及DPN組的血清CysC水平均高于不合并糖尿病并發(fā)癥的糖尿病組（P<0.05）；而DN組的Scr、Cys C又高于PAD、DN、DR 3組（P<0.05），相關(guān)性分析顯示血清CysC與Scr呈正相關(guān)，與GFR呈負相關(guān)，Logistic多元回歸分析提示Cys C是T2DM患者合并PAD、DN、DR及DPN的危險因素。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，血清Cys C與2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，血清CysC升高可作為提示糖尿病周圍血管病變、腎臟病變、視網(wǎng)膜病變、周圍周圍神經(jīng)病變危險性增加的的參考指標(biāo)，并可能是T2DM患者慢性并發(fā)癥的獨立危險因素。

[1]Hryncewicz-Gwó?d? A，Jagielski T，Dobrowolska A，et al.Identification and differentiation of Trichophyton rubrum clinical isolates using PCR-RFLP and RAPD methods[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，2011，18（113）：1607-1609.

[2]潘長玉，高妍，袁申元.2型糖尿病患者下肢血管病變發(fā)生率及相關(guān)因素調(diào)查[J].中國糖尿病雜志，2001，9（13）：323-326.

[3]Kim Yi，Kim C H，Choi C S，et al.Microalbuminuria is associaled with the insulin resistance syndrome independent of hypertension and type 2 diabetes in the Korean population[J].Diabetes Res Clin Pract，2001，52（21）：145-152.

[4]張紅霞，賈衛(wèi)平，包玉倩，等.免散瞳眼底照相對糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查效果的評價[J].中國糖尿病雜志，2007，15（3）：395-396.

[5]Wilkinson C P，F(xiàn)erris F L Ⅲ，Klein R E，et al.Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edama disease severity scales[J].Ophthalomlogy，2003，110（56）：1677-1682.

[6]Luna-Nevarez P，Rincon G，Medrano J F，et al.Single nucleotide polymorphisms in the growth hormone-insulin-like growth factor axis in straightbred and crossbred Angus，Brahman，and Romosinuano heifers：Population genetic analyses and association of genotypes with reproductive phenotypes[J].J Anim Sci，2011，89（4）：926-934.

[7]Laterza O F，Price C P，Scott M G.Cystatin C：an improved estimator of glomerular filtration rele[J].Clin Chem，2002，48（15）：699-707.

[8]Steffes M W.Estimating GFR from Cystatin C in serum：seeking to enhance its clinical application[J].AM J Kidney Dis，2006，48（23）：842-843.

[9]陳蘭英，李紅，盧薇娜.血清胱抑素C與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2013，29（5）：377-379.

[10]馬文杰.血清胱抑素C聯(lián)合糖化血紅蛋白以及β2微球蛋白在糖尿病腎病早期診斷中的應(yīng)用[J].中國醫(yī)師雜志，2013，15（12）：1692-1694.

[11]劉泓鍵，劉朝東，魏文濤，等.血清胱抑素C對2型糖尿病腎病診斷價值的meta分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013，23（27）：40-46.

[12]鄧之敏，王志劍，吳建國，等.2型糖尿病慢性腎臟疾病患者血清胱抑素C改變及臨床意義[J].中國糖尿病雜志，2013，21（10）：886-889.

[13]白福艷，王譯晨，高影，等.血清胱抑素C測定對糖尿病腎病早期診斷的臨床意義[J].中國實驗診斷學(xué)，2013，17（11）：2019-2022.

[14]柴杰，呂凌波，李海燕，等.2型糖尿病腎病的早期診斷探討[J].中國實驗診斷學(xué)，2013，17（6）：1034-1036.

[15]龍艷，黃漓莉，李爭明，等.血清胱抑素C和脂聯(lián)素與2型糖尿病高尿酸患者大血管病變的關(guān)系研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16（17）：1977-1980.

[16]王薇，陳懷生，徐丹，等.老年2型糖尿病患者血清胱抑素C水平與體重指數(shù)的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（16）：4011-4012.