蔡科 孫雨

(1.上海體育學院運動科學學院; 2.上海體育學院體育休閑與藝術學院 上海 200438)

一次短暫、大強度的間歇性運動可誘導機體產(chǎn)生內(nèi)源性保護作用,提高心肌缺血、缺氧耐受能力,并減輕缺血在灌注時對心肌造成的損傷,通過運動誘導機體產(chǎn)生心肌保護的現(xiàn)象稱為運動預適應(Exercise preconditioning,EP)。通過研究發(fā)現(xiàn)運動預適應對心肌的保護與運動誘導心肌產(chǎn)生的適應性細胞保護機制有關,運動預適應是以運動代替藥物在治療過程對心肌造成損傷的弊端,有應用于臨床醫(yī)學的潛在價值。運動誘導機體產(chǎn)生適應性心肌保護存在早期和延遲性保護時相,但兩者在心肌保護機制上有差異性。

1 概念及研究現(xiàn)狀

由建立動物模型得出,運動預適應對心肌缺血再灌注損傷能產(chǎn)生有效的保護效應,長期有規(guī)律的適量運動對心臟具有一定保護作用。Yamashita等[1]通過研究了一次短時間的預適應效果發(fā)現(xiàn)事先給予缺血預處理的大鼠心肌梗死面積顯著減小。Domenech等[2]在對犬的在體研究中發(fā)現(xiàn),運動組缺血再灌注時心肌結構的損傷較對照組少78%和46%。Lennon等[3]對中等和大強度的運動預適應效果進行了比較研究后發(fā)現(xiàn),在誘導出晚期預適應效應中心肌損傷恢復程度明顯提高、心肌頓抑現(xiàn)象減輕但差異不顯著。翟慶峰等[4]通過研究運動誘導出晚期預適應效應后發(fā)現(xiàn),預適應使大鼠力竭運動時間明顯延長,運動組大鼠心臟功能恢復率明顯提高、心肌細胞凋亡和損傷減輕。彭峰林等[5]發(fā)現(xiàn)運動誘導出晚期預適應后,心肌組織中SOD和GPx的活性顯著提高,心肌在缺血再灌注損傷中的抗氧化能力升高。鐘旭[6]等研究得出大強度間歇運動誘導大鼠早期預適應能有效減輕異丙腎上腺素對心肌的急性損傷,降低了大鼠血清心肌肌鈣蛋白I濃度,通過HE染色下觀察心肌組織結構發(fā)現(xiàn)心肌細胞的損傷和梗死面積有明顯減少。

2 運動與心肌的保護作用

從預適應保護效應機制出發(fā),預適應可分為早期和晚期預適應,但這兩者對成熟和不成熟心肌保護作用各有異同,共同的作用主要為減小缺血再灌注后心肌梗死面積、促進心肌舒張收縮功能恢復、降低心肌心律失常、防止心肌頓抑和減緩缺血心肌細胞結構損傷。

2.1 減小心肌梗死面積

Domenech等[2]在對狗的實驗中發(fā)現(xiàn),運動可誘導心肌產(chǎn)生早期和晚期預適應效應,減輕心肌在缺血再灌注時的損傷、減少心肌梗死面積。Brown等[7]以大鼠為研究對象,持續(xù)進行為期12周和20周的跑臺運動,建立長期EP模型。通過研究發(fā)現(xiàn),長期EP能顯著減少大鼠心肌缺血再灌注損傷的心肌梗塞面積,長期EP后sarcaATP敏感鉀通道蛋白表達也有所升高。

2.2 促進心肌舒張收縮功能恢復

Lennon等[3]對中等和大強度運動的預適應效果進行比較后發(fā)現(xiàn),在誘導出晚期預適應效應中,中等和大強度在離體心臟缺血再灌注損傷中心輸出量和心臟做功能力的恢復程度明顯提高,心肌收縮功能的恢復效果明顯。

2.3 降低心律失常的發(fā)生比率

Brown[7]等對大鼠的實驗研究發(fā)現(xiàn),對大鼠心肌組織進行預處理后可以減少缺血再灌注時室性期前收縮和心動過速、心室纖顫的發(fā)生,表明運動預適應不僅能減少缺血再灌性心律失常的發(fā)生比率,而且對缺血性心律失常的發(fā)生率產(chǎn)生了明顯的降低作用。

2.4 減輕心肌細胞結構的損傷

研究發(fā)現(xiàn)[8],運動預適應是一種對心肌細胞的無損傷性保護方式,通過晚期預適應保護機制誘導機體產(chǎn)生缺血再灌注保護效應減輕力竭運動對心肌的急性損傷程度。運動預適應在減輕缺血再灌注后心肌死亡中發(fā)揮著重要的保護作用。

3 心肌保護作用機制

運動預適應的保護機制分為早期和晚期保護效應。研究發(fā)現(xiàn)運動預適應心肌保護機制可能與運動直接誘導心肌細胞產(chǎn)生適應性保護效應有關,這種適應性心肌保護機制可能與運動訓練引起機體腎上腺素受體的介導、NO與cGMP途徑作用、心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激蛋白表達改變、降低心肌凋亡基因表達和心肌ATP敏感鉀通道開放、細胞信號轉(zhuǎn)導通路及其分子機制和以及一些遞質(zhì)產(chǎn)生的保護性效應有關。

3.1 運動與內(nèi)皮細胞的保護機制

有學者[9]指出,運動中反復短暫缺血再灌注可作為觸發(fā)因子促使內(nèi)皮細胞產(chǎn)生低水平的自由基,自由基與一氧化氮相互作用形成中間介質(zhì),進而觸發(fā)機體產(chǎn)生信號分子的級聯(lián)反應、激活轉(zhuǎn)錄因子、介導“保護性蛋白”的基因表達。內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生內(nèi)皮素作為介質(zhì)起到擴微小血管作用,促使心肌毛細血管功能性開放有效的保護心肌細胞。

3.2 運動與心肌的抗氧化能力

活性氧(ROS)作為信號分子參與機體代謝調(diào)控其功能已引起了廣泛關注。運動可以刺激機體產(chǎn)生ROS使機體處于氧化應激狀態(tài)對心肌細胞產(chǎn)生氧化性損傷。研究得出[10],適量ROS能對心肌細胞產(chǎn)生一種預適應性刺激效應,通過激活氧化還原敏感信號通路激酶來調(diào)節(jié)氧化還原敏感型基因的表達,增強心肌細胞抗氧化能力。

ROS通過一系列生化反應使心肌的內(nèi)環(huán)境發(fā)生進一步氧化,促使心肌細胞處于氧化應激態(tài)。EP能夠引起心肌細胞輕度氧化應激態(tài),可激活抗氧化系統(tǒng),維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)自由基可激活G蛋白、蛋白激酶C(PKC),活化PKC可激活MAPKs(絲裂原活化蛋白激酶家族)作用于NF-kB(核因子-kB),促進細胞內(nèi)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的合成,能有效的提高心肌抗氧化能力。

3.3 運動與線粒體對Ca2+超載的耐受性

在預適應保護機制中,細胞內(nèi)Ca2+需要激活經(jīng)典的PKC通路,觸發(fā)運動預適應信號。有學者[11]指出,心肌sarcKATP通道和mitoKATP參與了運動預適應誘導的心肌保護作用并是運動預適應信號傳導通路中重要調(diào)控因子。運動預適應通過激活線粒體KATP通道可以減輕Ca2+超載,改善心肌細胞缺血再灌注時線粒體的功能達到保護心肌細胞的作用。

3.4 運動誘導心肌熱休克蛋白家族表達

熱休克蛋白家族(HSPs)成員是重要的分子伴侶。機體在應激狀態(tài)下HSPs表達也會發(fā)生增加,能及時修復受損傷的細胞蛋白結構,維持細胞內(nèi)部穩(wěn)定性。研究表明[12],一次急性跑臺運動結束后0.5h,大鼠心肌細胞中HSP70mRNA表達顯著增加,24h后HSP蛋白含量增加更明顯。通過免疫組化顯示看出大鼠心肌胞漿HSP70免疫反應陽性顆粒大且密集,其蛋白表達增加并對心肌損傷恢復效果明顯。

3.5 抑制心肌細胞凋亡

心肌細胞缺血再灌注時導致的細胞壞死是損傷心肌組織功能的主要原因;其主要是通過血細胞間相互作用來實現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn),血管內(nèi)皮細胞釋放細胞因子和氧化因子可激活中性粒細胞其與觸發(fā)因子介導細胞凋亡有關。Domenech等[2]和Hoshida等[11]研究表明心肌運動預適應在早期和延遲保護時相均可抑制和減少心肌細胞的凋亡。

3.6 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激蛋白與運動性心肌保護作用

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在調(diào)控蛋白質(zhì)折疊、鈣穩(wěn)態(tài)和應激反應中均發(fā)揮著重要作用。某些蛋白表達過多易導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)錯誤和未折疊、蛋白質(zhì)聚集、鈣穩(wěn)態(tài)失衡,出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(ERS)狀態(tài)。Martindale等[12]發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注會激活未折疊蛋白,形成活化轉(zhuǎn)錄因子6引起一些蛋白表達增加,降低缺血再灌注所引起的心肌壞死和細胞凋亡等。Murlasits等[13]證實,短時間的運動訓練不能增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激蛋白,短時間運動性心肌保護作用與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)適應可能沒有聯(lián)系性,值得進一步研究。

4 結語與展望

運動引起的缺血、缺氧所致的心肌損傷機制十分復雜,從研究腺苷到細胞信號傳導通路、誘導機體產(chǎn)生內(nèi)源性保護性蛋白機制等學說都闡述了這一點。隨著相關學科的發(fā)展,運動預適應機制的研究逐漸向分子水平進展。其研究機制在預防心肌梗死方面的作用已得到擴大并部分被應用于臨床醫(yī)學實踐;掌握不同運動強度對心臟保護的規(guī)律,對指導運動員進行合理、有效、安全的訓練有重要意義。

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