郭進(jìn)建等

[摘要] 目的 觀察穩(wěn)心顆粒對(duì)缺血性心肌?。↖CM）患者房性心律失常及P波離散度（Pdisp）的影響。 方法 選取福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院心內(nèi)科2012年1月～2013年12月住院的ICM患者84例，分為對(duì)照組（常規(guī)治療）40例和治療組（在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予穩(wěn)心顆粒每次1袋，每日3次，服藥4周）44例。冠狀動(dòng)脈造影并計(jì)算SYNTAX評(píng)分，心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)房性心律失常并計(jì)算Pdisp，超聲心動(dòng)圖檢測(cè)心功能：左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和短軸縮短率（FS），快速化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清氨基末端B型鈉尿肽原（NT-proBNP）。 結(jié)果 兩組SYNTAX評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[（26.3±7.7）分比（25.5±8.1）分，P > 0.05]；治療組對(duì)房性心律失常的有效率顯著高于對(duì)照組（79.5%比65.0%，P < 0.05），血清NT-proBNP水平和Pdisp顯著下降[（675.5±288.6）ng/L比（876.3±345.8）ng/L，（23±10）ms比（38±15）ms，均P < 0.05]，LVEF和FS顯著高于對(duì)照組[（52.5±12.2）%比（44.3±6.6）%，（37.4±11.3）%比（25.4±5.7）%，均P < 0.05]。 結(jié)論 穩(wěn)心顆粒能顯著緩解ICM患者房性心律失常，改善心功能、降低Pdisp可能是其作用機(jī)制。

[關(guān)鍵詞] 缺血性心肌??；房性心律失常；P波離散度；穩(wěn)心顆粒

[中圖分類號(hào)] R542.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）11（a）-0064-05

Effects of Wenxin Granule on the atrial arrhythmias and P wave dispersion of ischemic cardiomyopathy

GUO Jinjian ZENG Kai XIE Shengwei CHEN Meihua

Department of Cardiology， the Second People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fujian Province， Fuzhou 350001， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of Wenxin Granule on the atrial arrhythmias and P wave dispersion （Pdisp） of ischemic cardiomyopathy （ICM）. Methods From January 2012 to December 2013， 84 inpatients of Department of Cardiology in the Second People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine were assigned to the control group （n = 40）， which were treated routinely and the Wenxin Granule group （n = 44）， which were given Wenxin Granule once a package， 3 times a day， for 4 weeks， besides routine treatment. Coronary angiography was performed and SYNTAX score was calculated. ECG and Holter were examined and Pdisp was measured. Left ventricular ejection fraction （LVEF） and fractional shortening （FS） was tested by echocardiography. Serum level of N-terminal pro B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） was detected by rapid chemilumininescence. Results No differences in SYNTAX score between the two groups [（26.3±7.7） points vs （25.5±8.1） points， P > 0.05]. Compared with the control group， atrial arrhythmias （79.5% vs 65.0%， P < 0.05） and Pdisp [（23±10） ms vs （38±15） ms， P < 0.05] were significantly decreased， LVEF and FS increased [（52.5±12.2）% vs （44.3±6.6）%， （37.4±11.3）% vs （25.4±5.7）%，all P < 0.05]， and serum levels of NT-proBNP [（675.5±288.6） ng/L vs （876.3±345.8） ng/L， P < 0.05] reduced in Wenxin Granule group. Conclusion Wenxin Granule can greatly ameliorative atrial arrhythmias of ICM， which may be the results of its improvement of cardiac function and decrease of Pdisp.

[Key words] Ischemic cardiomyopathy； Atrial arrhythmias； P wave dispersion； Wenxin Granule

缺血性心肌?。╥schemic cardiomyopathy，ICM）大多由冠狀動(dòng)脈多支病變甚至是彌漫性病變引起心肌廣泛缺血、變性、壞死和纖維化，導(dǎo)致心功能嚴(yán)重受損和（或）心力衰竭。ICM可并發(fā)各種心律失常，房性心律失常是其常見(jiàn)的類型，現(xiàn)代藥物治療效果不盡如人意，有些抗心律失常藥物對(duì)心肌有負(fù)性肌力作用，可影響心臟功能。穩(wěn)心顆粒是一種抗心律失常中成藥，薈萃分析顯示，該藥抗心律失常療效優(yōu)于美西律和普羅帕酮，與胺碘酮無(wú)顯著性差異，而心律失常不良反應(yīng)低于普羅帕酮和胺碘酮[1-2]，因此臨床廣泛用于各種類型心律失常的治療，但穩(wěn)心顆粒對(duì)ICM房性心律失常的療效尚未見(jiàn)報(bào)道，本研究旨在觀察穩(wěn)心顆粒對(duì)ICM并發(fā)房性心律失常的作用，探討其可能的作用機(jī)制，從而深化中醫(yī)藥對(duì)心律失常治療的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

本研究的ICM患者，均符合1995年世界衛(wèi)生組織及國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)工作組（WHO/ISFC）缺血性心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：①有明確冠心病史，至少發(fā)生1次心肌梗死；如無(wú)心肌梗死病史，則經(jīng)過(guò)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少有一支冠狀動(dòng)脈管腔狹窄超過(guò)50%。②X線及超聲心動(dòng)圖證實(shí)心臟明顯擴(kuò)大。③有心力衰竭征象和（或）實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。2個(gè)排除條件為：①排除冠心病并發(fā)癥如室間隔穿孔、室壁瘤和乳頭肌功能不全所致二尖瓣關(guān)閉不全等。②除外其他心臟病或其他病因引起的心臟增大和心力衰竭。

1.2 一般資料

所有病例均來(lái)自福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院心內(nèi)科2012年1月～2013年12月住院患者，共84例，將其分為兩組：①治療組44例：男25例，女19例；年齡47～78歲，平均（62.2±10.6）歲；心功能分級(jí)（NYHA）Ⅱ級(jí)7例，Ⅲ級(jí)22例，Ⅳ級(jí)15例；其中房性早搏17例，房性心動(dòng)過(guò)速11例，心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)16例；中醫(yī)辨證分型為心陽(yáng)虛衰23例，氣虛血瘀10例，陽(yáng)虛水泛11例。②對(duì)照組40例：男23例，女17例；年齡49～81歲，平均（63.5±11.3）歲；心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)6例，Ⅲ級(jí)22例，Ⅳ級(jí)12例；其中房性早搏15例，房性心動(dòng)過(guò)速10例，心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)15例；中醫(yī)辨證分型為心陽(yáng)虛衰20例，氣虛血瘀9例，陽(yáng)虛水泛11例。兩組在年齡、性別、心功能分級(jí)和中醫(yī)證型等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.3 治療方法

①對(duì)照組：應(yīng)用貝那普利（如出現(xiàn)不能耐受的干咳，則改為纈沙坦）、利尿劑、地高辛、美托洛爾緩釋片、阿托伐他汀、阿司匹林腸溶片等藥物。②治療組：在上述西藥規(guī)范化治療基礎(chǔ)上加用穩(wěn)心顆粒（山東步長(zhǎng)制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10950026），每次1袋，每日3次。服藥4周為1個(gè)療程，1個(gè)療程后觀察和評(píng)估療效。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.4.1 血清氨基末端B型鈉尿肽原（NT-proBNP） 清晨空腹抽取肘靜脈血4 mL，置于真空抗凝管中，混勻后以3500 r/min離心5 min，分離血清，然后以快速化學(xué)發(fā)光法測(cè)定NT-proBNP，試劑盒由日本三菱化學(xué)醫(yī)學(xué)有限公司提供。

1.4.2 心電圖和動(dòng)態(tài)心電圖檢查 治療前均常規(guī)檢查心電圖及動(dòng)態(tài)心電圖（Holter），隨訪過(guò)程中每周復(fù)查1次心電圖，治療結(jié)束后再?gòu)?fù)查Holter 1次。

1.4.3 心功能檢測(cè) 采用美國(guó)惠普公司生產(chǎn)的彩色多普勒超聲心動(dòng)圖儀（HP-SONO5500）檢測(cè)，探頭頻率2.5 MHz。安靜狀態(tài)下，囑患者取左側(cè)臥位，每位患者至少均接受胸骨旁左心室長(zhǎng)軸、短軸切面及心尖四腔心等3個(gè)切面檢查。以雙平面Simpson公式法計(jì)算左心功能，即左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和短軸縮短率（FS）。

1.4.4 冠狀動(dòng)脈造影檢查和SYNTAX評(píng)分計(jì)算 采用日本TOSHIBA公司生產(chǎn)的數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)（BLQ-800A型DSA機(jī)）。以Seldinger法穿刺右橈動(dòng)脈，Judkins法進(jìn)行左、右冠狀動(dòng)脈造影，其中，左冠狀動(dòng)脈造影選擇6個(gè)體位，右冠狀動(dòng)脈造影選擇3個(gè)體位。目測(cè)法判斷冠狀動(dòng)脈病變形態(tài)、病變支數(shù)、累計(jì)節(jié)段數(shù)，結(jié)合冠狀動(dòng)脈定量分析法（QCA）分析血管狹窄程度，最后，以SYNTAX評(píng)分軟件計(jì)算每位患者冠狀動(dòng)脈病變的SYNTAX評(píng)分。

1.4.5 P波離散度（Pdisp） 患者取仰臥位，安靜狀態(tài)下同步記錄12導(dǎo)聯(lián)心電圖，紙速50 mm/s。P波測(cè)量起點(diǎn)定義為P波起點(diǎn)與等電位線交點(diǎn)處，P波測(cè)量終點(diǎn)定義為P波終點(diǎn)與等電位線交點(diǎn)處。P波測(cè)量后，找出最大P波時(shí)限（Pmax）與最小P波時(shí)限，兩者的差為Pdisp。測(cè)量者用分規(guī)直接測(cè)定P波時(shí)限，同導(dǎo)聯(lián)P波時(shí)限取3個(gè)竇性P波的均值。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照2002年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)判定。具體如下：①治愈：胸悶、心悸和氣短癥狀全部消失，心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖檢查心律失?；謴?fù)正常；②顯效：胸悶、心悸和氣短癥狀消失，心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖明顯改善，過(guò)早搏動(dòng)消失或明顯減少，較原來(lái)早搏次數(shù)減少75%以上，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速或心房顫動(dòng)發(fā)作基本控制或頻發(fā)轉(zhuǎn)為偶發(fā)；③有效：胸悶、心悸和氣短癥狀部分消失，心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖有所改善，過(guò)早搏動(dòng)次數(shù)較治療前減少50%以上，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速或心房顫動(dòng)發(fā)作較治療前減少50%以上，持續(xù)時(shí)間較治療前縮短50%以上或頻發(fā)轉(zhuǎn)為多發(fā)，或多發(fā)轉(zhuǎn)為偶發(fā)；④無(wú)效：癥狀和心電監(jiān)測(cè)或動(dòng)態(tài)心電圖無(wú)變化或加重。有效率（%）定義為治愈、顯效、有效病例之和占各組病例總數(shù)的百分比。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析（ANOVA）進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果和SYNTAX評(píng)分比較

冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組的單支病變、雙支病變和三支病變的構(gòu)成比均相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05），兩組SYNTAX評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

缺血性心肌病導(dǎo)致心房慢性缺血和纖維化，引起心房解剖結(jié)構(gòu)變化和電活動(dòng)的異常，心房組織的不應(yīng)期差異及傳導(dǎo)路徑延長(zhǎng)，為折返激動(dòng)的發(fā)生提供了條件，這可能是ICM易并發(fā)房性心律失常的原因。研究表明，ICM患者心功能分級(jí)越高，心律失常的發(fā)生率就越高，表明心力衰竭是導(dǎo)致ICM心律失常的重要原因。

ICM并發(fā)的房性心律失常治療較棘手，傳統(tǒng)的Ⅰ類和Ⅳ類抗心律失常西藥并不能改善患者的預(yù)后，反而增加心源性死亡率，Ⅲ類抗心律失常藥如胺碘酮不能運(yùn)用于伴有甲狀腺疾病或碘過(guò)敏的患者，并能導(dǎo)致肝功損害、肺纖維化等不良反應(yīng)。穩(wěn)心顆粒由黨參、三七、甘松、琥珀、黃精五味中藥組成，黨參為君，其性味甘平，“補(bǔ)中益氣……中氣微虛，用以調(diào)補(bǔ)，甚為平安”（《本草從新》）；黃精為臣，補(bǔ)脾氣滋心陰，有補(bǔ)土生金、補(bǔ)后天以養(yǎng)先天之效，《本草綱目》言其“補(bǔ)諸虛……填精髓”，常與黨參配伍為用；佐以三七和琥珀，其中三七入肝經(jīng)血分，行瘀止血，有止血不留瘀、化瘀不傷正的特點(diǎn)，“允為理血妙品”（《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》）；琥珀質(zhì)重而鎮(zhèn)心安神，入心、肝血分而活血散瘀；使藥為甘松，味辛行氣，芳香醒脾，行氣止痛。上述五味藥共奏益氣養(yǎng)陰、定悸復(fù)脈、活血化瘀之效[3]。

現(xiàn)代藥物研究證實(shí)，本方抗心律失常的主要有效成分是甘松。甘松纈草酮與甘松揮發(fā)油具有膜穩(wěn)定作用，能對(duì)抗氯化鋇誘發(fā)的大鼠心律失常，抑制結(jié)性節(jié)律；對(duì)抗家兔由氯仿-腎上腺素引起的心律失常，直接抑制心肌，延長(zhǎng)心房不應(yīng)期[4]。唐其柱等[5]發(fā)現(xiàn)纈草酮對(duì)心肌鈉通道、L型鈣通道、延遲整流鉀通道和瞬時(shí)外向鉀通道（Ito）均有濃度依賴性阻滯作用。黨參對(duì)二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯抑制和解聚作用，能改善微循環(huán)，增加心肌供血。黃精的提取物黃精多糖有增加冠脈流量作用，并能降血脂及減輕冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度，有調(diào)節(jié)高脂血癥實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血脂代謝和抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用[6]。與黨參配伍，黃精能增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低心肌耗氧量，保護(hù)缺血、缺氧心肌。三七主要含皂苷、黃酮苷等有效成分，具有抗血小板聚集及溶栓作用，能明顯增加冠狀動(dòng)脈血流量，并且減慢心率，降低血壓和心肌耗氧量，所以能夠改善心肌的缺血缺氧狀態(tài)。此外，三七總皂苷能非競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗異丙腎上腺素加速心率作用，且此減慢心率作用不為阿托品抑制，提示其抗心律失常作用不是通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷腎上腺素β2受體或興奮M2膽堿受體所致，而是與心肌的直接抑制有關(guān)[7]。琥珀能夠有效緩解風(fēng)濕性心臟病、冠心病或高血壓性心臟病并發(fā)的房性心律失常，其作用機(jī)制與抑制心臟異位起搏點(diǎn)及消除折返有關(guān)，同時(shí)其利尿通淋作用對(duì)改善心功能有裨益[8]。

復(fù)方研究表明，穩(wěn)心顆?？梢匝娱L(zhǎng)心肌細(xì)胞內(nèi)外膜動(dòng)作電位時(shí)程，對(duì)心肌細(xì)胞的鈉、鉀、鈣離子通道有濃度依賴性阻滯作用，具有Ⅰ類、Ⅲ類和Ⅳ類抗心律失常藥物特點(diǎn)。而且，穩(wěn)心顆粒在延長(zhǎng)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程（APD）同時(shí)，不增加跨室壁復(fù)極離散度，反而使其縮短，并且通過(guò)抑制L型鈣通道而抑制后除極引起的觸發(fā)活動(dòng)，所以并無(wú)致心律失常作用[9]。穩(wěn)心顆?？梢詫?duì)抗烏頭堿、氯化鋇、心肌缺血再灌注誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性大鼠心律失常[10]，而對(duì)動(dòng)作電位幅值無(wú)影響，提示穩(wěn)心顆粒對(duì)心室肌APD的延長(zhǎng)和對(duì)觸發(fā)活動(dòng)的抑制是其抗心律失常作用的電生理基礎(chǔ)[11]。

Ito是一種心肌復(fù)極化的電流，主要參與動(dòng)作電位復(fù)極1期，與心房顫動(dòng)等房性心律失常的發(fā)生有關(guān)，有研究表明，穩(wěn)心顆粒能夠增加家兔內(nèi)層心室肌細(xì)胞Ito的強(qiáng)度，這可能是其抗心律失常的重要機(jī)制之一[12]。本研究結(jié)果顯示，穩(wěn)心顆粒對(duì)ICM房性心律失常，無(wú)論是房性早搏、房性心動(dòng)過(guò)速還是心房顫動(dòng)均有一定療效，總有效率可達(dá)80%。另一方面，ICM患者的Pdisp增大，表明ICM心肌變性、壞死和纖維化導(dǎo)致房?jī)?nèi)或房間束傳導(dǎo)延緩，兩者均是引起房性心律失常的重要電生理學(xué)基礎(chǔ)，有學(xué)者研究表明，Pdisp>40 ms，Pmax>110 ms可預(yù)測(cè)心房纖顫的發(fā)生[13]。本研究中，經(jīng)穩(wěn)心顆粒治療后患者Pdisp下降，提示改善P波離散度、減輕房?jī)?nèi)或房間束傳導(dǎo)延緩可能是穩(wěn)心顆粒治療房性心律失常的機(jī)制之一。

心力衰竭是心律失常的重要病因，改善心功能、緩解心力衰竭是心律失常的重要治療措施。穩(wěn)心顆粒能增加冠脈血流量和心輸出量，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，增強(qiáng)心肌順應(yīng)性，擴(kuò)張動(dòng)靜脈和降低心臟后負(fù)荷[14]。并且，通過(guò)改善血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)，提高左室射血分?jǐn)?shù)，降低左室舒張末壓，在大劑量口服后，穩(wěn)心顆粒的強(qiáng)心作用與地高辛相當(dāng)[15]。研究表明，穩(wěn)心顆粒同治療慢性心衰的西藥聯(lián)合應(yīng)用可能還起到協(xié)同增強(qiáng)心功能、提高患者運(yùn)動(dòng)耐量作用[16-17]。此外，既往研究還表明，穩(wěn)心顆粒具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈[18]、降低全血黏度、抑制血小板聚集、降低心肌氧耗和改善心臟功能等作用，因此，特別適合于慢性缺血缺氧和功能低下的心肌[19-21]。本研究結(jié)果表明，穩(wěn)心顆粒治療后患者LVEF和FS增加，NT-proBNP下降，與對(duì)照組相比有顯著差異，提示穩(wěn)心顆粒有一定改善心衰患者心功能的作用。在心功能改善的同時(shí)，治療組的房性心律失常也顯著好轉(zhuǎn)，提示改善心衰患者的心功能可能是穩(wěn)心顆粒治療ICM房性心律失常的另一個(gè)機(jī)制。

總之，本研究觀察到穩(wěn)心顆粒具有緩解ICM房性心律失常的作用，并探討了其可能的作用機(jī)制，但研究樣本量不夠大，隨訪時(shí)間也有限，對(duì)穩(wěn)心顆粒治療ICM房性心律失常的遠(yuǎn)期效果和安全性有待多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。

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（收稿日期：2014-08-01 本文編輯：張瑜杰）

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（收稿日期：2014-08-01 本文編輯：張瑜杰）

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（收稿日期：2014-08-01 本文編輯：張瑜杰）