王彩梅，嚴(yán)紅霞，徐秀蓮，賈 虹

臨床資料

患者，男，29 歲。主因全身皮膚干燥、瘙癢，掌跖角化過度29 年，于2013 年12 月4 日就診?；颊叱錾?0 d 軀干部出現(xiàn)紅斑基礎(chǔ)上黃豆大小水皰、膿皰，易破瘍、糜爛，未治療；15 d 后水皰、膿皰可自行消退，留有全身潮紅斑；之后皮膚反復(fù)出現(xiàn)水皰、膿皰、糜爛、紅斑及脫屑；3 年后水皰、膿皰逐漸減少，皮膚粗糙脫屑逐漸加重，并累及四肢，伴有明顯瘙癢，冬重夏輕。冬季皮損加重時，雙手掌皸裂深度達(dá)5 mm，疼痛難忍，生活不能自理，全身有異味。曾在多家醫(yī)院就診，診斷不明，外用藥治療效果不佳?；颊邽榈? 胎，足月順產(chǎn)，其父母為近親結(jié)婚（表兄妹），家族中無類似情況，父母及一妹均體健。體格檢查：身高：170 cm，體重：65 kg，智力正常，系統(tǒng)檢查正常。皮膚科情況：面部脂溢性潮紅伴脫屑，皮膚肥厚。肘部、臀部、膝部、腘窩及足踝部可見角化過度性斑塊，脫屑明顯。雙手掌、足跖角化過度伴深在性裂隙，脫屑明顯。雙手掌指及指間關(guān)節(jié)屈曲變形，活動受限，指趾甲、頭發(fā)及牙齒未見異常（圖1a-1f）；全身有明顯酸臭味。右手背皮損組織病理示：表皮角化過度，顆粒層增厚，細(xì)胞變性、松解，棘層增生肥厚，真皮淺層血管周圍小灶狀淋巴細(xì)胞浸潤（圖2a，2b）。直接免疫熒光：IgG、IgM、C3 均陰性。診斷：先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病。治療：阿維A 膠囊20 mg 每日1 次，與午餐同服，金霉素軟膏及皸裂膏（本院自制制劑）外用，皮膚康洗劑按1:20 比例稀釋后洗澡。1 個月后復(fù)診，面部潮紅變?yōu)榈t伴少許脫屑，關(guān)節(jié)部肥厚性斑塊明顯軟化，裂隙變淺，異味亦較前減輕，但出現(xiàn)明顯的口干癥狀，阿維A 減為10 mg 每日1 次維持2 個月。復(fù)診時患者皮損明顯好轉(zhuǎn)，面部少許淡紅斑伴脫屑，關(guān)節(jié)部肥厚性斑塊已變平、變軟，手掌、足跖裂隙消失，手掌關(guān)節(jié)活動度有所改善，遂將阿維A 減為10 mg 隔日1 次口服。2 個月后復(fù)診，患者面部皮損恢復(fù)正常，肘部、臀部、膝部、腘窩及足踝部角化過度性斑塊消失，留有少許脫屑。雙手掌、足跖角化過度及裂隙消失（圖1g-1i）。雙手掌指及指間關(guān)節(jié)活動受限較前明顯好轉(zhuǎn)，全身無明顯異味。目前患者仍在服用阿維A 10 mg，隔日1 次，皮損未出現(xiàn)明顯復(fù)發(fā)，仍在進一步隨診中。

討論

先天性大皰性魚鱗病樣紅皮?。╞ullous congenital ichthyosiform erythroderma，BCIE） 是 由Brocq 在1902 年首次提出，屬常染色體顯性遺傳，臨床少見，發(fā)病率約為1/10 萬～1/30 萬，是由染色體12(12q13)上的角蛋白1(KRT1)基因和(或)17 號染色體上(17q21-22)角蛋白10(KRT10)基因突變所致[1,2]。臨床上表現(xiàn)為出生時就有顯著的角化過度、紅皮、水皰，甚至呈火棉膠樣兒。水皰愈合后無瘢痕。隨著年齡的增長，水皰和紅皮癥狀消失，表現(xiàn)為疣狀角化過度，特別是屈側(cè)和間擦部位[3]。該例患者皮損經(jīng)歷了水皰、紅斑、脫屑、紅皮、疣狀角化過度的變化，根據(jù)其典型的臨床表現(xiàn)、特征性的組織病理改變可以診斷。

圖1 先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病患者阿維A治療前后四肢和臀部皮損

圖2 先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病患者右手背皮損組織病理（HE染色）

臨床上50%的BCIE 患者無家族史，本例患者亦無家族史，但其父母為表兄妹近親結(jié)婚，其致病原因是否與近親結(jié)婚有關(guān)，有待于進一步研究。目前報道引起B(yǎng)CIE 的突變絕大多數(shù)位于角蛋白1A 區(qū)起始端和2B 末端，其中大部分是錯義突變，小部分是插入或缺失突變，已報道的KRT10 第156 位的精氨酸被其他氨基酸（絲氨酸、甘氨酸、半胱氨酸、組氨酸、脯氨酸和亮氨酸）替代相當(dāng)常見，另一報道KRT10基因第l 號外顯子中的第466 位堿基發(fā)生C →T 雜合突變（c.CA66T），導(dǎo)致其編碼第156 位氨基酸發(fā)生錯義突變[4]。BCIE 具有明顯的臨床異質(zhì)性。有學(xué)者將BCIE 分為兩組：手足受累組（PS 組）和非手足受累組（NPS 組）。研究發(fā)現(xiàn)PS 組的突變主要位于KRT1 中，而NPS 組的突變主要位于KRT10中。此外，還有關(guān)于本病亞型的報道，其中包括沿Blaschko 線的痣樣亞型，特征是凸起的魚鱗病和線狀分布的角化過度皮損[5]，是由于KRT1/KRT10 突變的嵌合導(dǎo)致了BCIE 的痣樣分布，這一突變也可出現(xiàn)在性腺中，從而傳給下一代[6]。本例患者既有嚴(yán)重的掌跖角化過度，又有軀干、關(guān)節(jié)屈側(cè)的疣狀斑塊皮損，有可能角蛋白K1、K10 均有突變，但由于條件限制，沒有給該例患者做基因測序，檢測其基因突變位點，以豐富該病的遺傳和臨床數(shù)據(jù)庫。

阿維A 主要作用是對表皮細(xì)胞增生和分化有雙向調(diào)節(jié)作用，使上皮細(xì)胞角化過度和角化不全恢復(fù)正常。國內(nèi)報道4 例BCIE 患者口服阿維A 治療前后皮損組織病理及超微結(jié)構(gòu)改變，證實阿維A 可使棘層及顆粒層細(xì)胞形態(tài)及透明角蛋白顆粒改善明顯，但藥物對突變的角蛋白改善不甚明顯，推測阿維A 可能通過調(diào)控其他角化相關(guān)蛋白，以補償表皮功能[7]。也有報道用異維A 酸治療成人BCIE 并逐漸減量維持治療，半年后無明顯復(fù)發(fā)現(xiàn)象[8]。國外有報道用紅霉素治療有效，但只針對水皰和薄嫩的皮損有效[9]。本例患者成年后以疣狀角化過度、皮膚干燥伴瘙癢為主要癥狀，尤其掌跖角化過度伴皸裂，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，遂給予阿維A 20 mg 每日1 次口服治療，外用軟化、保濕藥膏，1 月后全身皮損明顯改善，患者的生存自信心大大提高。由于口干癥狀明顯，阿維A 膠囊減為10 mg 每日1 次維持治療2 個月，皮損進一步好轉(zhuǎn)，遂減量至10 mg，隔日口服，減量過程中，皮損無明顯復(fù)發(fā)。目前患者仍在隨訪中，必要時建議患者做遺傳學(xué)檢查。

[1] Smith F. The molecular genetics of keratin disorders [J]. Am J Clin Dermatol, 2003, 4(5):347-364.

[2] DiGiovanna JJ, Bale SJ. Epidermolytic hyperkeratosis: applied molecular genetics [J]. J Invest Dermatol, 1994, 102(3):390-394.

[3] 趙辨. 中國臨床皮膚病學(xué) [M]. 南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社, 2010:1475.

[4] 王建才, 林志淼, 馬志紅, 等. 先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病角蛋白10的新發(fā)突變 [J]. 中國麻風(fēng)皮膚病雜志, 2010, 26(8):549-551.

[5] 王濤, 劉躍華, 俞寶田, 等. 先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病痣樣亞型1例 [J]. 實用皮膚病學(xué)雜志, 2008, 1(3):157-158.

[6] Candi E, Melino G, Lahrn A, et al. Transglutaminase 1 mutations in lamellar ichthyosis . Loss of activity due to failure of activation by proteolytic processing [J]. Biol Chem, 1998, 273(22):13693-13702.

[7] 田歆, 李雪梅, 周欣, 等. 阿維A治療前后大皰性魚鱗病樣紅皮病皮損組織病理和細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)比較 [J]. 中華皮膚科雜志, 2010, 43(11):749-752.

[8] 曾學(xué)思, 張傳義, 林彤, 等. 異維A酸治療先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病二例 [J]. 中華皮膚科雜志, 1998, 31(6):391.

[9] ten Freyhaus K, Kaiser HW, Proelss J, et al. Successful treatment of bullous congenital ichthyosiform erythroderma with erythromycin [J]. Dermatology, 2007, 215(1):81-83.