蔡君東，劉晶，曾淑超，崔燕利，李靜海，王瑞芳

(1.河北省承德市第三醫(yī)院腫瘤科，河北承德 067000;2.河北省承德市婦幼保健院，河北承德 067000;3.河北省平泉縣黨壩中心衛(wèi)生院，河北平泉 067500;4.河北省承德市雙灤區(qū)醫(yī)院，河北 承德 067000;5.北京市通州區(qū)263醫(yī)院，北京 100000)

食管癌是高發(fā)的消化道惡性腫瘤，也是危害我國民眾健康最為嚴(yán)重的惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者在確診時已是中晚期，無法行根治性手術(shù)治療，主要采用放射治療。食管癌單純放療的患者生存率不高，5年生存率僅為14%，失敗的主要原因為局部復(fù)發(fā)，其次是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。為了提高食管癌患者的遠(yuǎn)期生存率和改善其生活質(zhì)量，綜合治療方案越來越多地被應(yīng)用。作者對90例經(jīng)病理證實的中晚期食管癌患者分別采用單純?nèi)S適形放療(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)，放療聯(lián)合化療或放療聯(lián)合化、熱療治療的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月至2012年4月收治的中晚期食管癌患者90例，均為經(jīng)病理學(xué)確診、無手術(shù)適應(yīng)證、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的初治病人;其中鱗癌81例，腺癌7例，小細(xì)胞癌2例;男66例，女24例;年齡44～80歲，中位年齡62歲;病變長度均＞3 cm，均有影像學(xué)(CT、食管造影片和胃鏡)可測量的腫瘤病灶;KPS評分＞70分;無穿孔及出血征象;能進(jìn)半流質(zhì)以上飲食;無放、化療禁忌證;預(yù)計生存期超過3個月;患者知情同意，并簽署同意書。用隨機(jī)數(shù)字表法分為單純放療組、放化療組、放化熱療組3組各30例。3組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法

1.2.1 3D-CRT 所有患者均仰臥位，熱塑體模固定，螺旋CT行薄層增強(qiáng)掃描(部分病例因過敏等原因未行增強(qiáng)掃描)，層厚3～5 mm，自環(huán)狀軟骨至腹腔干，頸段病變還需包括全頸，掃描圖像傳至三維治療計劃系統(tǒng)(TPS)，由放療科醫(yī)師勾畫靶區(qū)和正常器官(包括雙肺、心臟、肝臟、相應(yīng)部位脊髓)。食管壁厚度≥5 mm為異常病變，同時參考食管造影片、既往食管CT、食管鏡檢查，勾畫大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)，包含食管腫塊和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié);GTV上下方向均外放3～5 cm，前后左右方向(四周)均外放0.8～1.0 cm為臨床靶區(qū)(CTV);在 CTV基礎(chǔ)上各外放0.5 cm為計劃靶區(qū)(PTV)。由物理師設(shè)計治療計劃，一般設(shè)3～5個共面野，95%等劑量線包裹100%CTV體積，90%等劑量線包裹100%PTV體積，以90%等劑量線作為處方劑量參考點，靶區(qū)劑量60～70 Gy，每次2.0 Gy，每周5次，持續(xù)6～7周。正常組織限制劑量:(1)肺劑量:平均劑量雙肺V20≤30%。(2)脊髓劑量:0體積劑量≥45 Gy。(3)心臟V40≤40% ～50%。經(jīng)確認(rèn)計劃并校位，校位后實施治療計劃。

1.2.2 化療 放化療組和放化熱療組患者于放療之日起予奈達(dá)鉑(NDP)30 mg·m-2溶于500 ml生理鹽水靜脈滴注(時間大于1 h)，每周1次，共6次?；熐坝?-羥色胺受體拮抗劑預(yù)防嘔吐。

1.2.3 體外高頻熱療 放化熱療組治療期間加用高頻熱療，熱療機(jī)采用ZD-2001體外電場熱療機(jī)，頻率為13.56 MHz，電容式無創(chuàng)加熱，治療功率500～800 W，極板直徑25～30 cm，每周2次，溫度42.0～42.9℃，每次加熱1 h，共12次，每次加熱時連續(xù)記錄溫度及功率曲線。

1.2.4 觀察治療反應(yīng)及處理 治療期間所有患者監(jiān)測血常規(guī)每周1次，白細(xì)胞低于3.0×109L-1、血小板低于50×109L-1者予粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人白介素-1治療(距奈達(dá)鉑使用前、結(jié)束后至少24 h)，出現(xiàn)Ⅱ度及以上血小板減少癥、Ⅱ度以上粒細(xì)胞減少癥者停用放化療;對Ⅱ級及以上放射性食管炎進(jìn)食疼痛患者予對癥輸液治療，出現(xiàn)肝功能損害者予口服或靜脈使用保肝藥物，出現(xiàn)腎功能損害者予靜脈使用改善腎臟微循環(huán)藥物。

1.3 毒性評價

每周檢測血常規(guī)、肝腎功能。按照急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)(RTOG)評價急性不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以食管癌患者治療結(jié)束后3個月的食管造影片及CT結(jié)果為判定依據(jù)，按WHO實體腫瘤近期療效的分級標(biāo)準(zhǔn)判定。完全緩解(CR):所見腫瘤病變完全消失并至少維持4周以上;部分緩解(PR):腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直徑的乘積減少50%以上，維持4周以上，無新病灶出現(xiàn);無變化(NC):腫瘤病灶的最大直徑及最大垂直徑的乘積減少50%以下或增大25.0%以下，無新病灶出現(xiàn);病變進(jìn)展(PD):病變兩徑乘積增大超過25%。

1.5 隨訪

患者完成治療后，每3個月隨訪1次，隨訪至1年。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理和分析。用直接法計算生存率，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

本研究中全部患者均按計劃完成治療，并可評價療效。3組有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 1年生存率比較

3組患者均隨訪1年以上，無失訪病例。單純放療組1年生存率為50%(15/30)，放化療組為66.7%(20/30)，放化熱療組為86.7%(26/30)，3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 毒副反應(yīng)

3組毒副反應(yīng)以皮膚反應(yīng)、放射性食管炎最為常見。皮膚反應(yīng)發(fā)生率100%，主要為Ⅰ度，無Ⅲ～Ⅳ度反應(yīng)，3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制發(fā)生率單純放療組明顯低于放化療組及放化熱療組(P＜0.05)，而放化療組與放化熱療組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 3組毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較例

3 討 論

我國是食管癌的高發(fā)國，每年平均死亡15萬人，位列全部惡性腫瘤死亡的第4位。食管癌的治療手段主要為手術(shù)、放療、化療三大療法。目前，任何單一治療方式都難以大幅度提高食管癌的療效。在過去25年，食管癌總生存率沒有明顯提高。

放療是中晚期食管癌治療主要手段，早期患者單純放療的5年生存率可達(dá)到20% ～73%，中晚期患者單純放療的5年生存率僅7% ～15%［1］。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，食管癌的放療已到3D-CRT階段，采用3DCRT技術(shù)能夠給予腫瘤靶區(qū)均勻的劑量分布，并使周圍正常組織得到保護(hù);還可使靶區(qū)劑量得到較好的劑量分布，定位與照射準(zhǔn)確，從而使局部控制率得以提高，可能有助于提高患者生存率［2］。

化療是食管癌綜合治療的一個重要組成部分，對不能手術(shù)的中晚期食管癌患者，化療聯(lián)合放療顯示出更好的療效。NDP即順-甘醇酸二氨合鉑，是日本鹽野義制藥公司開發(fā)的一個新型第2代有機(jī)鉑類抗腫瘤藥，1995年6月已在日本獲準(zhǔn)上市［3］。NDP抗癌作用機(jī)制與DDP相似，直接破壞DNA復(fù)制并增加乏氧細(xì)胞的敏感性，抑制亞致死性損傷的修復(fù)和潛在性損傷的修復(fù)［4-6］。Sasaoka等［7］研究表明，NDP 每周同步放化療治療食管癌安全、有效，胃腸道反應(yīng)和腎臟毒性較低，患者耐受性較好。Kanzawa等［8］研究表明，NDP單用對放療有增敏作用。

近年來對中晚期食管癌患者的治療，以放化療聯(lián)合的綜合治療為主［9-10］，并且療效明顯優(yōu)于單純放療。其價值在多項臨床試驗中得到了肯定。Wong等［11］的一項Meta分析結(jié)果認(rèn)為，同期放化療能提高食管癌患者總生存期、無瘤生存期及局控率。根治性放化療與傳統(tǒng)手術(shù)切除比較，食管鱗癌的總生存率及無瘤生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，更肯定了根治性放化療在食管鱗癌治療中的地位。同期化放療治療食管癌具有保留器官、提高患者生活質(zhì)量的優(yōu)點，較單純放療降低了局部復(fù)發(fā)率，延長了生存期，目前同期放化療已成為美國和歐洲等國家的局部非手術(shù)治療食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。同期放化療的綜合治療手段為中晚期食管癌的首選模式［12］。

熱療(hyperthermia)的臨床應(yīng)用始于20世紀(jì)80年代，主要是熱療單獨或與放療、化療聯(lián)合治療惡性腫瘤。熱療作為放療的一種增效手段已逐漸被人們所認(rèn)識并被應(yīng)用于臨床治療中，研究結(jié)果也顯示放療聯(lián)合熱療能夠獲得較非聯(lián)合熱療組更好的療效，聯(lián)合熱療后食管癌的局部控制率及患者生存率均得到提高。熱療與化療藥物可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。戴兵［13］報道了熱療聯(lián)合化療對中晚期食管癌的近期療效，熱療化療組的CR、PR分別為10.8%和40.5%，明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;1年生存率為74.1%，亦明顯高于對照組的42.1%。

將放療、化療、熱療聯(lián)合治療中晚期食管癌，療效進(jìn)一步提高。侯秉森等［14］報道對食管癌的三聯(lián)治療和常規(guī)放療前瞻性隨機(jī)研究，三聯(lián)治療組的1、3和5年生存率分別為93.0%、40.41%和31.61%，明顯高于對照組。童乾綱等［15］對70例中晚期食管癌進(jìn)行食管腔內(nèi)熱療聯(lián)合放化療與單純放化療療效的前瞻性研究，結(jié)果近期療效:完全緩解率三聯(lián)組為79.4%，對照組為44.4%。米登海等［16］通過對篩選出的10篇論文進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示:放化熱療組的生存率、局部控制率、完全緩解率、總有效率均高于放化療組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且提示熱療能相對降低化放療的不良反應(yīng)，提高臨床治療的安全性。

本研究中總有效率單純放療組為46.7%，放化療組為63.3%，放化熱療組為86.7%，3組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。1年生存率單純放療組為50%，放化療組為66.7%，放化熱療組為86.7%，3組比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。放化熱療組的療效與毛利峰等［17］、尤傳文等［18］報道相似。放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制發(fā)生率單純放療組明顯低于放化療組及放化熱療組(P＜0.05)，放化療組與放化熱療組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。以上研究數(shù)據(jù)及相關(guān)文獻(xiàn)報道說明，中晚期食管癌同步放化療療效優(yōu)于單純放療，熱療的介入使得食管癌治療的有效率及生存率均得到明顯提高。

綜上所述，3D-CRT、周劑量NDP增敏、體外高頻熱療相結(jié)合治療中晚期食管癌，有效率和生存率進(jìn)一步提高，毒副反應(yīng)可耐受，應(yīng)用方便，值得臨床進(jìn)一步推廣。

［1］劉寬榮，裴中勝.672例食管癌放療的遠(yuǎn)期療效分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，2007，16(5):328-329.

［2］張瑾熔，阿衣古麗·卡力，阿合力·那斯肉拉.三維適形放射治療食管癌預(yù)后因素分析［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2008，16(8):1336-1338.

［3］楊一昆，普紹平，高文桂.順鉑的應(yīng)用及鉑族金屬抗癌藥的研究進(jìn)展［J］.中華腫瘤雜志，1999，8:797.

［4］張新忠，吳畏.國產(chǎn)奈達(dá)鉑為主化療方案在放療增敏中的作用初探［J］.中國實用醫(yī)藥，2007，2(8):11-12.

［5］馮志剛，郭建文.三維適形放療聯(lián)合奈達(dá)鉑與5FU方案治療進(jìn)展期食道癌療效分析［J］.實用腫瘤學(xué)雜志，2009，23(6):545-547.

［6］劉永新.奈達(dá)鉑和替加氟聯(lián)合后程加速超分割同步放化療治療食道癌療效觀察［J］.泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，30(18):55-56.

［7］SASAOKA M，F(xiàn)UWA N，MATSUMOTO A，et al.Alternating chemotherapy for oropharyngeal cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2000，27(14):2217-2221.

［8］KANZAWA F，KOIZUMI F，KOH Y，et al.In vitro synergisdc interactions between the cisplatin analogue nedaplatin and the DNA topoisomerase I inhibitor irinotecan and the mechanism of this interaction［J］.Clinic Cancer Res，2001，7(1):202-209.

［9］葛乃建，李蘇宜.食管癌內(nèi)科治療研究新進(jìn)展［J］.東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2007，26(3):237-240.

［10］葛乃建，李蘇宜.食管癌同步化放療臨床研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2007，35(4):336-338.

［11］WONG R，MALTHANER R.Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery)compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus［J］.Cochrane Database Syst Rev，2006，25(1):23-28.

［12］藍(lán)玉宏，潘秀花，魏崴.同期放化療、單純放療治療不能手術(shù)的食管癌的療效比較［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(14):3.

［13］戴兵.DF化療方案聯(lián)合熱療在中晚期食管癌中的應(yīng)用［J］.數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2006，19(2):200-201.

［14］侯秉森，李鼎九，張景偉，等.食管癌熱療、放療、化療三聯(lián)治療的前瞻性研究［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志，1997，6(4):212-214.

［15］童乾綱，鄭家平，葉強(qiáng)，等.腔內(nèi)熱療配合放化療治療中晚期食管癌［J］.世界腫瘤雜志，2004，3(1):84-87.

［16］米登海，李征，楊克虎，等.熱化放三聯(lián)療法治療食管癌的Meta分析［J］.實用腫瘤雜志，2013，28(1):28-35.

［17］毛利峰，趙喜燕，李可夫，等.體外高頻熱療在晚期食管癌治療中的應(yīng)用［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2011，31(1):49-50.

［18］尤傳文，溫林春，陸錫燕，等.射頻熱療聯(lián)合同步放化療治療局部中晚期食管癌效果分析［J］.臨床合理用藥，2011，4(9B):12-14.