岳偉+王紅+李兆雷+劉立先+王艷玲+柴國祿

[摘要] 目的 研究血清瘦素（leptin）水平變化在老年糖尿?。―M）合并高血壓（HT）發(fā)病中的可能作用，探討合并HT老年DM患者血清leptin水平變化與腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活性的關系。 方法 選擇50例合并HT老年2型DM患者（合并HT老年DM組）、50例血壓正常老年2型DM患者（血壓正常DM組）以及50名血壓正常老年人（對照組）為研究對象，檢測各組血清leptin、血漿AngⅡ水平，觀察應用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）馬來酸依那普利（Enaiapril）治療后，合并HT老年DM組患者血清leptin、血漿AngⅡ水平的變化，并分析其血清leptin水平與平均動脈壓（MAP）、血漿AngⅡ水平的相關性。 結果 合并HT老年DM組患者血清leptin、血漿AngⅡ水平分別為（25.84±5.17）μg/L、（146.87±22.04）ng/L，均明顯高于血壓正常老年DM組患者[（17.63±4.26）μg/L、（98.74±13.63）ng/L]和對照組[（9.16±2.07）μg/L、（57.26±9.91）ng/L]，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。合并HT老年DM組患者血清leptin水平與MAP、血漿AngⅡ水平呈明顯正相關（r=0.675、0.634，P < 0.01）。應用ACEI Enaiapril治療后，合并HT老年DM組患者血清leptin、血漿AngⅡ水平明顯降低（P < 0.01）。 結論 血清leptin水平升高在老年DM合并HT的發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用，合并HT老年DM患者血清leptin水平影響患者血漿AngⅡ水平，RAS活性影響合并HT老年DM患者血清leptin水平。

[關鍵詞] 老年2型糖尿??；高血壓；瘦素；血管緊張素Ⅱ

[中圖分類號] R687 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（a）-0047-04

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，老年糖尿?。―M）合并高血壓（HT）的發(fā)病與胰島素抵抗、機體交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）活性增強、水鈉潴留、長期血糖升高、糖脂代謝紊亂引起微血管、大血管病變甚至動脈粥樣硬化等許多因素有關，但確切發(fā)病機制仍不十分清楚。瘦素（leptin）是新發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，血清leptin水平變化在老年DM合并HT中的作用及血清leptin水平變化與患者RAS活性的關系臨床尚少報道。本研究測定了合并HT老年DM患者和血壓正常老年DM患者血清leptin、血漿血管緊張素Ⅱ（angiotensinogenⅡ，AngⅡ）水平，并觀察血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）馬來酸依那普利（Enaiapril）治療合并高血壓老年DM患者治療前、后患者血清leptin、血漿AngⅡ水平的變化，為研究老年DM合并HT發(fā)病機制提供新的理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇老年2型DM患者100例，其中合并HT老年2型DM患者50例（合并HT老年DM組），男25例，女25例；年齡61～88歲，平均（69.36±8.69）歲；糖尿病病程4～14年，平均（8.27±3.64）年；HT病程2～11年，平均（6.21±3.94）年；患者均為初治或停用降血壓藥2周以上者，均排除繼發(fā)性HT。50例血壓正常老年2型DM患者（血壓正常DM組）50例，男25例，女25例；年齡61～89歲，平均（69.28±8.14）歲；糖尿病病程4～13年，平均（8.37±3.72）年。以上兩組均符合世界衛(wèi)生組織規(guī)定的DM和中國高血壓防治指南規(guī)定的HT診斷標準。選取同期健康體檢者50名（對照組），男25名，女25名，年齡61～88歲，平均（68.98±8.71）歲。三組性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ﹥ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，研究對象知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有糖尿病患者均口服瑞格列奈（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20103637）1 mg，3 次/d，血糖控制未達標者加服二甲雙胍0.25 g，3 次/d。合并HT老年DM組患者入院采血后開始服用ACEI Enaiapril（上?，F(xiàn)代制藥有限公司，國藥準字H31021938），10 mg/d，服用4周。

1.3 研究指標及檢測方法

所有受試者清晨平臥位測右上臂血壓，連續(xù)3次，每次間隔5 min，取其平均值，計算平均動脈壓（MAP）=舒張壓+1/3脈壓差。對照組、血壓正常DM組、合并HT老年DM組治療前后清晨空腹采取肘靜脈血，用酶抑制劑抗凝管采血2 mL，4℃，2000 r/min 離心5 min，分離血漿，同時采血2 mL分離血清，置-70℃冰箱保存，分別用于血漿AngⅡ、血清leptin測定。采用放射免疫法（RIA）測定血漿AngⅡ水平，藥盒由北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司提供。酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）測定血清leptin水平，試劑盒由上海工碩生物技術有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；兩個指標間相關性分析采用Pearson直線相關分析；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組血清leptin、血漿AngⅡ水平及血壓比較

合并HT老年DM患者血清leptin、血漿AngⅡ水平及血壓均明顯高于血壓正常老年DM組及對照組，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 合并HT老年DM組患者血清leptin、血漿AngⅡ、MAP間相關性分析

合并HT老年DM患者血清leptin水平與患者MAP呈明顯正相關（r=0.675，P < 0.01），血漿AngⅡ水平與患者MAP呈明顯正相關（r=0.634，P < 0.01），血清leptin水平與血漿AngⅡ水平呈明顯正相關（r=0.687，P < 0.01）。

2.3 合并HT老年DM組患者治療前后血清leptin、血漿AngⅡ水平及平均動脈壓的變化

合并HT老年DM患者Enaiapril治療4周后，患者血清leptin、血漿AngⅡ水平較治療前明顯降低，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。見表2。

3 討論

近年研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織不僅僅是人體的能量儲存器官，脂肪細胞還具有內(nèi)分泌功能，能合成、分泌抵抗素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素等多種脂肪細胞因子，他們在糖尿病慢性合并癥的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[1-3]。1994年Zhang等[4]采用定位克隆技術首次克隆出小鼠的肥胖基因（ob），并得到其編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物命名為leptin。人類的leptin是由位于人第7對染色體q31.3位點處ob基因編碼，最初形成由167個氨基酸組成的多肽，在合成過程中去除N-端的21個氨基酸，最終形成由146個氨基酸組成的多肽類脂肪細胞因子——leptin。最初的研究發(fā)現(xiàn)：①leptin通過抑制下丘腦弓狀核分泌神經(jīng)肽Y（NYP）抑制食欲。②leptin作用于中樞神經(jīng)遞質(zhì)，增加交感神經(jīng)活性，增加外周去甲腎上腺素釋放，激動脂肪細胞膜上的β1受體，使去耦聯(lián)蛋白表達增加，增加存儲能量的消耗。③leptin還通過與脂肪細胞上的受體結合，直接抑制脂肪合成。進一步的研究表明leptin不僅限于調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪存儲和能量平衡，leptin在骨代謝、促進造血、調(diào)節(jié)免疫、促進細胞修復及血管形成等方面均有調(diào)節(jié)作用[5]。近年來leptin在心血管疾病，尤其是HT發(fā)病中的作用倍受醫(yī)學界的關注，leptin在HT的發(fā)病中可能發(fā)揮十分重要的作用[6]。本研究結果顯示，合并HT老年DM組患者血清leptin水平較血壓正常老年DM患者明顯升高，而且合并HT老年DM組患者血清leptin水平與患者MAP呈明顯正相關。提示老年DM患者發(fā)生HT可能與血清leptin水平升高有關。血清leptin水平升高使老年DM患者發(fā)生HT的可能作用機制：①血清leptin水平升高激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。leptin作用于下丘腦腹側正中核，促進NYP、促黑色素聚集激素（MCH）、α-黑色素細胞刺激素（α-MSH）、刺鼠相關蛋白（AGRP）的生成，通過中樞調(diào)節(jié)激活交感神經(jīng)活性[7]。leptin還通過外周途徑激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。給全身麻醉動物靜脈注射leptin可提高動物交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性以及去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)運，長期暴露于高濃度leptin環(huán)境可激活交感神經(jīng)[8]。老年DM患者血清leptin水平升高通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)導致HT。②激活RAS。血清leptin水平升高能激活RAS，使循環(huán)AngⅡ水平升高。AngⅡ收縮小動脈使外周循環(huán)阻力增加，血漿AngⅡ水平升高刺激醛固酮分泌，使腎小管對水鈉的重吸收增強，從而增加老年DM患者的循環(huán)血容量。老年DM患者血清leptin水平升高通過激活RAS增加心臟后負荷引起血壓升高[9]。③血清leptin水平升高促進血管內(nèi)皮細胞增生。血管平滑肌細胞上有l(wèi)eptin受體，leptin與其結合可促進平滑肌細胞增殖和遷移[10]。Haynes等[8]發(fā)現(xiàn)，在富含巨噬細胞、平滑肌細胞和泡沫細胞的動脈粥樣硬化斑塊和新生血管中有l(wèi)eptin受體、金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）和金屬基質(zhì)蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）高表達。在10～40 ng/L劑量范圍內(nèi)leptin可促進人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞增生，而且MMP-2、MMP-9、TIMP-9、TIMP-1的表達程度與leptin劑量濃度成正相關。leptin通過上調(diào)血管內(nèi)皮細胞基質(zhì)表達重組，促進細胞有絲分裂，促進血管內(nèi)皮細胞增生[11]。同時leptin促進炎癥細胞在小動脈壁損傷處聚集，并刺激新生血管形成，導致血管壁硬化、管腔狹窄[12]，均使外周循環(huán)阻力增加引起高血壓。④高瘦素血癥、瘦素抵抗加重了胰島素抵抗（IR）。近年研究證明，人體內(nèi)存在“脂肪瘦素-胰島素內(nèi)分泌軸”，胰島素能刺激脂肪細胞分泌leptin，leptin能夠抑制胰島β細胞合成分泌胰島素，形成一激素調(diào)節(jié)的反饋通路[13]。老年DM患者血清leptin水平升高，長期高leptin血癥、leptin抵抗，導致瘦素-胰島素反饋調(diào)節(jié)受損、失調(diào)。血清leptin水平升高不能抑制胰島素分泌，產(chǎn)生高胰島素血癥加重了IR[14]。同時leptin的促進脂肪分解作用也是血清leptin水平升高加重IR的重要原因。已有研究證明IR可導致老年糖尿病患者發(fā)生HT[15]，IR通過興奮交感神經(jīng)使腎小管對水鈉重吸收增加，提高血管平滑肌細胞內(nèi)游離鈣濃度，使小動脈對血管加壓物質(zhì)敏感性增強，促進小動脈壁慢性炎性反應加速其粥樣硬化等機制增加外周循環(huán)阻力引起高血壓。⑤血清leptin水平升高可引起血管內(nèi)皮細胞損傷功能紊亂，使內(nèi)皮素（ET）產(chǎn)生增多，一氧化氮合成減少[16]，ET縮血管作用增強，一氧化氮舒血管作用減弱使老年糖尿病患者發(fā)生HT。

RAS的主要功能是調(diào)節(jié)人體血壓和水電解質(zhì)的平衡。由肝臟合成的血管緊張素原釋放入血，在腎臟近球細胞產(chǎn)生的腎素作用下轉(zhuǎn)化為十肽的血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）。AngⅠ在肺產(chǎn)生的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下轉(zhuǎn)化為8肽的AngⅡ。AngⅡ進入血循環(huán)發(fā)揮收縮小動脈平滑肌、促進醛固酮分泌等生理作用。RAS主要通過AngⅡ發(fā)揮對血壓和水電解質(zhì)代謝等的調(diào)節(jié)，血漿AngⅡ水平的高低反映了機體RAS的活性。本研究結果顯示，合并HT老年DM組患者血漿AngⅡ水平較血壓正常老年DM組患者明顯升高，患者血漿AngⅡ水平與血清leptin水平呈明顯正相關。應用ACEI Enaiapril治療合并HT老年DM組患者，伴隨血壓和血漿AngⅡ水平的降低，其血清leptin水平也明顯降低。提示合并HT老年DM患者RAS與血清leptin間存在密切的關系。leptin能調(diào)節(jié)脂肪、腦、腎組織血管緊張素原的表達，血清leptin水平升高能使血管緊張素原的表達增強，血漿腎素活性增強，促進AngⅡ生成，使血漿AngⅡ水平升高[17-18]。AngⅡ水平升高也能刺激脂肪細胞合成分泌leptin，應用ACEI抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，阻斷AngⅠ轉(zhuǎn)化生成AngⅡ，使血漿AngⅡ水平降低從而抑制leptin的合成分泌[19-21]。

綜上所述，血清leptin水平升高與RAS相互作用、相互影響共同參與了老年DM合并高血壓發(fā)病的病理生理過程。本研究應用ACEI Enaiapril降低患者血漿AngⅡ水平，降低患者血清leptin水平治療老年DM合并HT，為應用ACEI治療HT提供了新的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2014-08-27 本文編輯：任 念）

綜上所述，血清leptin水平升高與RAS相互作用、相互影響共同參與了老年DM合并高血壓發(fā)病的病理生理過程。本研究應用ACEI Enaiapril降低患者血漿AngⅡ水平，降低患者血清leptin水平治療老年DM合并HT，為應用ACEI治療HT提供了新的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2014-08-27 本文編輯：任 念）

綜上所述，血清leptin水平升高與RAS相互作用、相互影響共同參與了老年DM合并高血壓發(fā)病的病理生理過程。本研究應用ACEI Enaiapril降低患者血漿AngⅡ水平，降低患者血清leptin水平治療老年DM合并HT，為應用ACEI治療HT提供了新的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2014-08-27 本文編輯：任 念）