駱瓊++++++馬麗++++++葉瑞林

[摘要] 目的 探討替米沙坦聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平片治療高血壓合并糖尿病患者的效果及安全性。 方法 選取高血壓2、3級合并糖尿病患者180例，隨機分為A、B、C組各60例，A組給予替米沙坦+苯磺酸左旋氨氯地平治療，B組給予替米沙坦治療，C組給予苯磺酸左旋氨氯地平治療，降壓治療8周，觀察3組的療效和安全性。 結果 A、B、C組完成8周治療的患者分別為56、58、59例，收縮壓和舒張壓均顯著下降，血壓達標率分別為85.7%、53.4%、49.2%，A組的血壓達標率顯著高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而B組和C組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。3組不良反應發(fā)生率分別為7.1%、8.6%、10.2%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 替米沙坦+苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合治療高血壓并糖尿病，降壓療效優(yōu)于單用替米沙坦或苯磺酸左旋氨氯地平，替米沙坦的療效和苯磺酸左旋氨氯地平的療效相當，安全性良好。

[關鍵詞] 高血壓；糖尿??；替米沙坦；苯磺酸左旋氨氯地平

[中圖分類號] R972 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）12（a）-0061-04

據(jù)2002年調(diào)查數(shù)據(jù)，我國成人高血壓患病率為18.8%，全國共有高血壓患者約2億。高血壓的防治已成為全球最大的社會公共問題[1]。高血壓是導致心臟、腎臟以及腦血管事件發(fā)生的重要疾病，目前發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者中有60%～70%的患者伴有高血壓，而高血壓患者中同樣存在大量糖代謝異常[2]。已有研究證明高血壓合并糖尿病的心血管事件發(fā)生率要增加2倍[3]。因此，在高血壓合并糖尿病患者中血壓控制達標是尤為重要的。2007年ESC/ESH高血壓指南[4]及中國老年高血壓治療專家共識[5]指出，降壓藥物聯(lián)合應用是目前2、3級高血壓患者降壓治療的重要策略，以盡量延緩高血壓靶器官損害，減少心腦血管事件。本研究探討替米沙坦聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平對高血壓合并糖尿病患者的影響，比較3種降壓治療方案的降壓效果，為降壓藥物聯(lián)合應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院心內(nèi)科2012年1月～2013年12月門診或住院患者180例，均正在接受降壓治療，病情允許停用降壓藥1～2周。入選標準：入選對象需符合高血壓2級及以上診斷標準和糖尿病診斷標準。高血壓2級及以上診斷標準參照2005年中國高血壓防治指南[6]。糖尿病診斷標準參照2010年版2型糖尿病防治指南[7]。排除標準：排除繼發(fā)性高血壓；高血壓急癥和高血壓危象；嚴重心、腦、肝、腎并發(fā)癥；急重癥感染；惡性腫瘤和血液系統(tǒng)疾病；孕婦及哺乳期婦女；對本研究藥物禁忌的患者；實驗期間需服用除研究藥物以外的影響血壓的藥物的患者；正在參與其他研究者。實驗方案經(jīng)武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院倫理委員會批準，所有參與實驗對象自愿參加并簽署知情同意書。將180例患者隨機分為A、B、C組，3組患者的性別、年齡、吸煙、高血壓病程、用藥前血壓情況、病史情況等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

A組：替米沙坦片（商品名：美卡素，80 mg/片，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：202084）80 mg/d+苯磺酸左旋氨氯地平片（商品名：施慧達，2.5 mg/片，施慧達藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：110930）2.5 mg/d。B組：替米沙坦片80 mg/d。C組：苯磺酸左旋氨氯地平片2.5 mg/d。3組患者每天上午7：00～9：00自行服藥，每周至少監(jiān)測血壓1次，治療8周后進行門診隨訪，觀察臨床療效和不良事件。治療前后均進行血壓、體檢、心電圖及實驗室檢查。觀察期間禁用其他影響血壓的藥物，全部患者繼續(xù)服用除降壓藥物外其他原治療藥物。

1.3 血壓測量方法

使用標準水銀血壓計，患者安靜休息5 min后，測量右上臂血壓。取坐位，特殊情況下可以取臥位或站立位。以Korotkoff第1相及第4相消失音分別作為收縮壓及舒張壓值，間隔1～2 min重復測量，取2次讀數(shù)的平均值。如果收縮壓或舒張壓2次讀數(shù)相差>5 mm Hg，應再次測量，以3次讀數(shù)的平均值作為測量結果。

1.4 療效評價

評價血壓達標率及收縮壓/舒張壓的下降值。治療8周后，血壓下降至140/90 mm Hg以下為達標，老年患者（≥65歲）的降壓目標為150/90 mm Hg[1]，血壓達標率為達到降壓目標的人群在總治療人群中的比例。

1.5 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用四格表（兩組率）或R×C表（多組率）χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗；計量資料以x±s表示，多組間數(shù)據(jù)采用One-way ANOVA，兩組間數(shù)據(jù)采用非配對t檢驗；以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組降壓療效的比較

A、B、C組完成8周治療的患者分別為56、58、59例，A組的血壓達標率顯著高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而B組和C組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表2）。

2.2 3組降壓幅度的比較

A組的收縮壓下降幅度高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；A組的舒張壓下降幅度高于B組和C組，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）；而B組和C組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表3）。

2.3 藥物不良反應

治療過程中常見的不良反應有水腫、頭昏、頭痛、面部潮紅、輕微干咳等，均無需特殊處理后自行緩解，A、B、C組不良反應發(fā)生率分別為7.1%（4例）、8.6%（5例）、10.2%（6例），3組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究未發(fā)生其他嚴重不良事件。endprint

3 討論

高血壓是最常見、發(fā)病率最高的心血管疾病，我國高血壓患者已達到2億，而且有增長趨勢，數(shù)量居各國首位。在臨床實踐過程中，由于地域、經(jīng)濟、臨床經(jīng)驗等差異，醫(yī)學界對高血壓合并糖尿病患者的降壓治療藥物選擇仍存在分歧。有必要對此類患者應用的降壓藥物進行評價、選優(yōu)。降壓治療的主要目的是最大限度的降低心血管病發(fā)病和死亡的總危險，最大獲益來源于血壓水平的下降。盡可能一天一次給藥而有持續(xù)24 h降壓作用的長效藥物，可有效控制夜間血壓與晨峰血壓，更有效預防心腦血管病并發(fā)癥的發(fā)生。CHEFF研究表明，小劑量長效鈣拮抗劑（CCB）加血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）初始聯(lián)合治療高血壓可明顯提高血壓控制率。CCB常見產(chǎn)生的踝部水腫，可被ARB消除，ARB也部分阻斷CCB所致反射性交感神經(jīng)張力增加和心率增快的不良反應[8]。

苯磺酸左旋氨氯地平是長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，能阻滯心臟和血管平滑肌細胞外的鈣離子經(jīng)細胞膜L-型鈣離子通道進入細胞，直接舒張血管平滑肌，還能抗動脈粥樣硬化，以及促進一氧化碳的釋放，進而達到治療高血壓的效果。有研究顯示苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg/d可達到消旋體5 mg/d的療效[9]。替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有作用迅速（0.3 h），持續(xù)時間長（35.4 h），降壓時對心率的影響小的特點。2008年4月5日公布的大規(guī)模的ONTARGET研究結果證實，替米沙坦對于廣泛的心血管高?；颊吲c雷米普利比較在降低心血管死亡、心肌梗死、腦卒中和因充血性心力衰竭住院的療效相當，但不良反應更少，結果提示替米沙坦可以預防1/5的嚴重心血管事件。陳衛(wèi)平[10]觀察替米沙坦與氨氯地平聯(lián)合治療對老年2型糖尿病合并高血壓患者尿微量白蛋白的影響和降壓效果，結果表明替米沙坦、苯磺酸氨氯地平均有較好的降壓、降低尿微量白蛋白的作用，但兩者聯(lián)用效果更好。郭月玲等[11]觀察氨氯地平與替米沙坦對高血壓患者頸動脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）及高敏C反應蛋白（hs-CRP）的影響，結果提示替米沙坦與氨氯地平有相似的降壓及抗動脈粥樣硬化作用。艾永飛等[12]研究表明，聯(lián)合應用氨氯地平和替米沙坦的治療效果優(yōu)于單用氨氯地平和替米沙坦，表明氨氯地平和替米沙坦均能改善血管內(nèi)皮，促進血漿一氧化氮（NO）的合成，增加血漿NO含量，降低血漿血管加壓素（AVP）含量，且兩者具有協(xié)同作用，其機制目前尚不十分清楚，可能是血壓控制后，血管平滑肌痙攣解除，血管壁阻力下降，進而促進血管內(nèi)皮合成NO，此外，由于血漿NO 含量增高，舒張血管因子占優(yōu)勢，達到NO和AVP的生理平衡，使血壓穩(wěn)定，維持在正常狀態(tài)。郭月玲等[13]觀察氨氯地平聯(lián)合替米沙坦治療高血壓的療效與安全性，結果表明氨氯地平聯(lián)合替米沙坦與增加氨氯地平劑量比較，在治療高血壓時不僅增加降壓作用，提高降壓療效，而且減少不良反應，從而使血壓持續(xù)穩(wěn)定在正常水平和提高服藥的依從性。對老年高血壓及腎性高血壓這些特殊高血壓人群的降壓治療研究也表明，替米沙坦聯(lián)合氨氯地平或硝苯地平的療效顯著，不良反應少[14-16]。

本研究中，所有完成8周降壓治療的高血壓合并糖尿病患者，與治療前比較，收縮壓及舒張壓均降低，治療后，A、B、C組血壓達標率分別為85.7%、53.4%、49.2%，A組的血壓達標率顯著高于B組和C組（P<0.05），而B組和C組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。3組的耐受性均良好，不良反應發(fā)生率組間差異無統(tǒng)計學意義，未發(fā)生與試驗藥物相關的嚴重不良事件。

綜上所述，替米沙坦聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平能明顯降低高血壓合并糖尿病患者的血壓水平，具有顯著的療效，降壓效果優(yōu)于單獨應用替米沙坦或苯磺酸左旋氨氯地平。聯(lián)合應用替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平對高血壓合并糖尿病患者可能更有意義。本研究的局限在于觀察的病例數(shù)較少，隨訪時間有待進一步延長。

[參考文獻]

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[13] 郭月玲，李婧.氨氯地平聯(lián)合替米沙坦治療高血壓病的療效與安全性[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2011，21（4）：890-895.

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（收稿日期：2014-07-28 本文編輯：郭靜娟）endprint

3 討論

高血壓是最常見、發(fā)病率最高的心血管疾病，我國高血壓患者已達到2億，而且有增長趨勢，數(shù)量居各國首位。在臨床實踐過程中，由于地域、經(jīng)濟、臨床經(jīng)驗等差異，醫(yī)學界對高血壓合并糖尿病患者的降壓治療藥物選擇仍存在分歧。有必要對此類患者應用的降壓藥物進行評價、選優(yōu)。降壓治療的主要目的是最大限度的降低心血管病發(fā)病和死亡的總危險，最大獲益來源于血壓水平的下降。盡可能一天一次給藥而有持續(xù)24 h降壓作用的長效藥物，可有效控制夜間血壓與晨峰血壓，更有效預防心腦血管病并發(fā)癥的發(fā)生。CHEFF研究表明，小劑量長效鈣拮抗劑（CCB）加血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）初始聯(lián)合治療高血壓可明顯提高血壓控制率。CCB常見產(chǎn)生的踝部水腫，可被ARB消除，ARB也部分阻斷CCB所致反射性交感神經(jīng)張力增加和心率增快的不良反應[8]。

苯磺酸左旋氨氯地平是長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，能阻滯心臟和血管平滑肌細胞外的鈣離子經(jīng)細胞膜L-型鈣離子通道進入細胞，直接舒張血管平滑肌，還能抗動脈粥樣硬化，以及促進一氧化碳的釋放，進而達到治療高血壓的效果。有研究顯示苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg/d可達到消旋體5 mg/d的療效[9]。替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有作用迅速（0.3 h），持續(xù)時間長（35.4 h），降壓時對心率的影響小的特點。2008年4月5日公布的大規(guī)模的ONTARGET研究結果證實，替米沙坦對于廣泛的心血管高?；颊吲c雷米普利比較在降低心血管死亡、心肌梗死、腦卒中和因充血性心力衰竭住院的療效相當，但不良反應更少，結果提示替米沙坦可以預防1/5的嚴重心血管事件。陳衛(wèi)平[10]觀察替米沙坦與氨氯地平聯(lián)合治療對老年2型糖尿病合并高血壓患者尿微量白蛋白的影響和降壓效果，結果表明替米沙坦、苯磺酸氨氯地平均有較好的降壓、降低尿微量白蛋白的作用，但兩者聯(lián)用效果更好。郭月玲等[11]觀察氨氯地平與替米沙坦對高血壓患者頸動脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）及高敏C反應蛋白（hs-CRP）的影響，結果提示替米沙坦與氨氯地平有相似的降壓及抗動脈粥樣硬化作用。艾永飛等[12]研究表明，聯(lián)合應用氨氯地平和替米沙坦的治療效果優(yōu)于單用氨氯地平和替米沙坦，表明氨氯地平和替米沙坦均能改善血管內(nèi)皮，促進血漿一氧化氮（NO）的合成，增加血漿NO含量，降低血漿血管加壓素（AVP）含量，且兩者具有協(xié)同作用，其機制目前尚不十分清楚，可能是血壓控制后，血管平滑肌痙攣解除，血管壁阻力下降，進而促進血管內(nèi)皮合成NO，此外，由于血漿NO 含量增高，舒張血管因子占優(yōu)勢，達到NO和AVP的生理平衡，使血壓穩(wěn)定，維持在正常狀態(tài)。郭月玲等[13]觀察氨氯地平聯(lián)合替米沙坦治療高血壓的療效與安全性，結果表明氨氯地平聯(lián)合替米沙坦與增加氨氯地平劑量比較，在治療高血壓時不僅增加降壓作用，提高降壓療效，而且減少不良反應，從而使血壓持續(xù)穩(wěn)定在正常水平和提高服藥的依從性。對老年高血壓及腎性高血壓這些特殊高血壓人群的降壓治療研究也表明，替米沙坦聯(lián)合氨氯地平或硝苯地平的療效顯著，不良反應少[14-16]。

本研究中，所有完成8周降壓治療的高血壓合并糖尿病患者，與治療前比較，收縮壓及舒張壓均降低，治療后，A、B、C組血壓達標率分別為85.7%、53.4%、49.2%，A組的血壓達標率顯著高于B組和C組（P<0.05），而B組和C組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。3組的耐受性均良好，不良反應發(fā)生率組間差異無統(tǒng)計學意義，未發(fā)生與試驗藥物相關的嚴重不良事件。

綜上所述，替米沙坦聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平能明顯降低高血壓合并糖尿病患者的血壓水平，具有顯著的療效，降壓效果優(yōu)于單獨應用替米沙坦或苯磺酸左旋氨氯地平。聯(lián)合應用替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平對高血壓合并糖尿病患者可能更有意義。本研究的局限在于觀察的病例數(shù)較少，隨訪時間有待進一步延長。

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[11] 郭月玲，張海英.氨氯地平與替米沙坦對高血壓患者頸動脈內(nèi)-中膜厚度及高敏C反應蛋白的影響[J].中國醫(yī)刊，2011，46（5）：36-37.

[12] 艾永飛，趙連友，章燕，等.氨氯地平加替米沙坦對輕、中度高血壓的療效及與AVP和NO的關系[J].心臟雜志，2009，21（3）：362-366.

[13] 郭月玲，李婧.氨氯地平聯(lián)合替米沙坦治療高血壓病的療效與安全性[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2011，21（4）：890-895.

[14] 關理.替米沙坦與苯磺酸氨氯地平片聯(lián)合治療對腎性高血壓和腎功能的影響[J].南華大學學報，2009，37（6）：711-713.

[15] 楊秀玲，靳自學，趙素琴，等.氨氯地平與替米沙坦治療老年性高血壓的臨床觀察[J].中國誤診學雜志，2008，8（9）：2063-2064.

[16] 王愛武.替米沙坦聯(lián)合硝苯地平治療高血壓的效果觀察[J].中國當代醫(yī)藥，2013，20（29）：105-106.

（收稿日期：2014-07-28 本文編輯：郭靜娟）endprint

3 討論

高血壓是最常見、發(fā)病率最高的心血管疾病，我國高血壓患者已達到2億，而且有增長趨勢，數(shù)量居各國首位。在臨床實踐過程中，由于地域、經(jīng)濟、臨床經(jīng)驗等差異，醫(yī)學界對高血壓合并糖尿病患者的降壓治療藥物選擇仍存在分歧。有必要對此類患者應用的降壓藥物進行評價、選優(yōu)。降壓治療的主要目的是最大限度的降低心血管病發(fā)病和死亡的總危險，最大獲益來源于血壓水平的下降。盡可能一天一次給藥而有持續(xù)24 h降壓作用的長效藥物，可有效控制夜間血壓與晨峰血壓，更有效預防心腦血管病并發(fā)癥的發(fā)生。CHEFF研究表明，小劑量長效鈣拮抗劑（CCB）加血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）初始聯(lián)合治療高血壓可明顯提高血壓控制率。CCB常見產(chǎn)生的踝部水腫，可被ARB消除，ARB也部分阻斷CCB所致反射性交感神經(jīng)張力增加和心率增快的不良反應[8]。

苯磺酸左旋氨氯地平是長效二氫吡啶類鈣拮抗劑，能阻滯心臟和血管平滑肌細胞外的鈣離子經(jīng)細胞膜L-型鈣離子通道進入細胞，直接舒張血管平滑肌，還能抗動脈粥樣硬化，以及促進一氧化碳的釋放，進而達到治療高血壓的效果。有研究顯示苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg/d可達到消旋體5 mg/d的療效[9]。替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有作用迅速（0.3 h），持續(xù)時間長（35.4 h），降壓時對心率的影響小的特點。2008年4月5日公布的大規(guī)模的ONTARGET研究結果證實，替米沙坦對于廣泛的心血管高危患者與雷米普利比較在降低心血管死亡、心肌梗死、腦卒中和因充血性心力衰竭住院的療效相當，但不良反應更少，結果提示替米沙坦可以預防1/5的嚴重心血管事件。陳衛(wèi)平[10]觀察替米沙坦與氨氯地平聯(lián)合治療對老年2型糖尿病合并高血壓患者尿微量白蛋白的影響和降壓效果，結果表明替米沙坦、苯磺酸氨氯地平均有較好的降壓、降低尿微量白蛋白的作用，但兩者聯(lián)用效果更好。郭月玲等[11]觀察氨氯地平與替米沙坦對高血壓患者頸動脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）及高敏C反應蛋白（hs-CRP）的影響，結果提示替米沙坦與氨氯地平有相似的降壓及抗動脈粥樣硬化作用。艾永飛等[12]研究表明，聯(lián)合應用氨氯地平和替米沙坦的治療效果優(yōu)于單用氨氯地平和替米沙坦，表明氨氯地平和替米沙坦均能改善血管內(nèi)皮，促進血漿一氧化氮（NO）的合成，增加血漿NO含量，降低血漿血管加壓素（AVP）含量，且兩者具有協(xié)同作用，其機制目前尚不十分清楚，可能是血壓控制后，血管平滑肌痙攣解除，血管壁阻力下降，進而促進血管內(nèi)皮合成NO，此外，由于血漿NO 含量增高，舒張血管因子占優(yōu)勢，達到NO和AVP的生理平衡，使血壓穩(wěn)定，維持在正常狀態(tài)。郭月玲等[13]觀察氨氯地平聯(lián)合替米沙坦治療高血壓的療效與安全性，結果表明氨氯地平聯(lián)合替米沙坦與增加氨氯地平劑量比較，在治療高血壓時不僅增加降壓作用，提高降壓療效，而且減少不良反應，從而使血壓持續(xù)穩(wěn)定在正常水平和提高服藥的依從性。對老年高血壓及腎性高血壓這些特殊高血壓人群的降壓治療研究也表明，替米沙坦聯(lián)合氨氯地平或硝苯地平的療效顯著，不良反應少[14-16]。

本研究中，所有完成8周降壓治療的高血壓合并糖尿病患者，與治療前比較，收縮壓及舒張壓均降低，治療后，A、B、C組血壓達標率分別為85.7%、53.4%、49.2%，A組的血壓達標率顯著高于B組和C組（P<0.05），而B組和C組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。3組的耐受性均良好，不良反應發(fā)生率組間差異無統(tǒng)計學意義，未發(fā)生與試驗藥物相關的嚴重不良事件。

綜上所述，替米沙坦聯(lián)合苯磺酸左旋氨氯地平能明顯降低高血壓合并糖尿病患者的血壓水平，具有顯著的療效，降壓效果優(yōu)于單獨應用替米沙坦或苯磺酸左旋氨氯地平。聯(lián)合應用替米沙坦和苯磺酸左旋氨氯地平對高血壓合并糖尿病患者可能更有意義。本研究的局限在于觀察的病例數(shù)較少，隨訪時間有待進一步延長。

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（收稿日期：2014-07-28 本文編輯：郭靜娟）endprint