周靜 周本宏， 凃杰 張嬋 羅毅 劉剛

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢430060；2.武漢大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢430072

石榴皮提取物中鞣花酸和沒(méi)食子酸在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究

周靜1周本宏1，2凃杰2張嬋2羅毅1劉剛1

1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部，湖北武漢430060；2.武漢大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢430072

目的研究石榴皮提取物中鞣花酸和沒(méi)食子酸在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征。方法健康大鼠灌胃給予石榴皮提取物，收集不同時(shí)間的含藥血漿，采用高效液相色譜法檢測(cè)大鼠血漿中鞣花酸和沒(méi)食子酸兩種成分的血藥濃度，運(yùn)用WinNonlin 5.2藥動(dòng)學(xué)軟件擬合房室模型，計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果鞣花酸和沒(méi)食子酸在大鼠體內(nèi)均呈二室模型分布，鞣花酸和沒(méi)食子酸的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為：半衰期速率常數(shù)T1/2（ka）=0.150、0.779 h，分布半衰期T1/2α=0.570、0.856 h，消除半衰期T1/2β=6.73、5.59 h，達(dá)峰時(shí)間Tmax=0.50、1.38 h，最大血藥濃度Cmax=7.29、7.15μg/mL，分布相速率常數(shù)α=1.21、0.81 h-1，消除相速率常數(shù)β=0.103、0.124 h-1，吸收速率常數(shù)Ka=0.462、0.889 h-1。結(jié)論鞣花酸和沒(méi)食子酸藥動(dòng)學(xué)特征為口服吸收、分布快、達(dá)峰時(shí)間短，石榴皮中沒(méi)食子酸的吸收大于鞣花酸的吸收。

石榴皮提取物；鞣花酸；沒(méi)食子酸；藥代動(dòng)力學(xué)；血藥濃度

石榴（Punica granatum L.），又叫安石榴，屬于石榴科石榴屬的一種落葉果樹，廣泛栽培于熱帶和亞熱帶地區(qū)［1］。中醫(yī)認(rèn)為石榴皮在澀腸、止血、殺蟲方面具有顯著的功效，故作為一種傳統(tǒng)的中藥材一直收載于《中國(guó)藥典》中?！吨袊?guó)藥典》2010年版［2］規(guī)定石榴皮中鞣質(zhì)含量不得低于10%，這說(shuō)明鞣質(zhì)類成分是衡量石榴皮質(zhì)量好壞的重要指標(biāo)，而總鞣質(zhì)中的主要活性成分就是鞣花酸和沒(méi)食子酸［3］。本實(shí)驗(yàn)室在前期的研究中已經(jīng)證實(shí)石榴皮中總鞣質(zhì)具有抗菌［4］、抗病毒、抗氧化［5］、抑精抗生育活性［6］、改善慢性腎功能等作用［7］?，F(xiàn)代研究證實(shí)其除了具有強(qiáng)大的抗氧化、抗菌、抗病毒作用外，在體外還可抑制癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［8］。目前，還尚未有同時(shí)對(duì)鞣花酸和沒(méi)食子酸的藥代動(dòng)力學(xué)研究的報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用口服方式給予大鼠石榴皮提取物，并運(yùn)用高效液相色譜法測(cè)定鞣花酸和沒(méi)食子酸在大鼠體內(nèi)的血藥濃度，從而研究這兩種成分在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，為進(jìn)一步研究石榴皮鞣質(zhì)成分提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀（Aligent1100，US）；超聲波清洗儀（SK5200H，上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（W2-100S，上海申生科技有限公司）；冷凍干燥機(jī)（ALPHAI-4/RZ-2，Martin Christ，GER）；冷凍離心機(jī)（H-1600RW，上海利鑫堅(jiān)離心機(jī)有限公司）。

1.2 試劑與藥品

石榴皮采購(gòu)于武漢市藥材公司，并由武漢大學(xué)藥學(xué)院張洪教授鑒定為石榴科石榴屬石榴（Punica granatum L.）的干燥果皮；大孔吸附樹脂（HPD，滄州寶恩化工有限公司）；鞣花酸對(duì)照品（批號(hào)：A0714，成都曼斯特生物科技有限公司）；沒(méi)食子酸對(duì)照品（批號(hào)：110831-201204，中國(guó)藥品生物制品檢定所），干酪素（上海伯奧生物科技公司）；肝素鈉（天津市生物化學(xué)制劑廠）；水是實(shí)驗(yàn)室自制的超純水；甲醇、乙腈均為色譜純，其余試劑均為分析純。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康雌性SD大鼠10只，體重180～220 g，購(gòu)于武漢大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)為SCXK（鄂）2008-0005。將大鼠采取自然光照和自由進(jìn)食進(jìn)水，飼養(yǎng)在武漢大學(xué)人民醫(yī)院SPF級(jí)動(dòng)物房中，適應(yīng)1周后開始實(shí)驗(yàn)。

2 方法

2.1 石榴皮提取物制備

2.1.1 石榴皮鞣質(zhì)粗提物的制備［1］

將粉碎后的一定量的干燥石榴皮置于1000 mL蒸餾燒瓶中，按1∶10的料液比，用70%丙酮溶液作為溶劑在50℃下回流提取兩次，每次30 min。然后合并兩次提取液，趁熱過(guò)濾，再于50℃下減壓濃縮并回收溶劑，濃縮液冷凍干燥后得粗提物［9］，并保存于4℃冰箱中供實(shí)驗(yàn)用。

2.1.2 磷鉬鎢酸-干酪素比色法測(cè)定鞣質(zhì)含量［2］

2.1.2.1 對(duì)照品溶液的配制

將精密稱取的50 mg沒(méi)食子酸對(duì)照品置于100 mL棕色容量瓶中，加水溶解，稀釋至相應(yīng)刻度并搖勻。再精密量取上述溶液5 mL，置于50 mL棕色容量瓶中，用水稀釋至刻度并搖勻，即可得到0.05 mg/mL的沒(méi)食子酸對(duì)照品溶液。

2.1.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

分別對(duì)6個(gè)25 mL棕色容量瓶進(jìn)行編號(hào)，依次向編號(hào)的容量瓶中加入沒(méi)食子酸對(duì)照品溶液0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0 mL。然后各加入磷鉬鎢酸試液1 mL，再分別加水12、11、10、9、8、7 mL，最后分別用29%碳酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，放置30 min后，于760 nm波長(zhǎng)處用紫外分光光度法測(cè)定吸光度。以濃度為橫坐標(biāo)，吸光度為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。標(biāo)準(zhǔn)曲線為：Y= 110.95X+0.0194，r=0.9998。結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 總鞣質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)曲線

2.1.2.3 鞣質(zhì)含量測(cè)定

2.1.2.3.1 總酚精密吸取樣品溶液2 mL，置于25 mL棕色量瓶中，按照“2.1.2.2”項(xiàng)下的方法測(cè)定吸光度，并從標(biāo)準(zhǔn)曲線中讀出待測(cè)樣品溶液中相應(yīng)沒(méi)食子酸的含量（mg），計(jì)算即可得到總酚的量。

2.1.2.3.2 不被吸附的多酚先精密量取25 mL的樣品溶液，然后加至盛有0.6 g干酪素的100 mL具塞錐形瓶中，密塞后置于30℃水浴中保溫1 h，攪拌，取出后放冷，搖勻并過(guò)濾，棄去初濾液。精密量取續(xù)濾液2 mL，置25 mL棕色量瓶中，“2.1.2.2”項(xiàng)下的方法測(cè)定相應(yīng)的吸光度，并從標(biāo)準(zhǔn)曲線中讀出待測(cè)供試品溶液中沒(méi)食子酸的含量（mg），計(jì)算即可。鞣質(zhì)的含量按下式計(jì)算得到：鞣質(zhì)的含量=總酚的含量-不被吸附的多酚量。

2.1.3 大孔吸附樹脂富集純化石榴皮總鞣質(zhì)［10］

將制備得到的石榴皮鞣質(zhì)粗提物凍干粉用蒸餾水溶解，配制成濃度為4.35 mg/mL上樣液。取HPD-400型大孔吸附樹脂25 g，濕法裝柱，將石榴皮鞣質(zhì)樣品液以2 BV/h的流速上樣吸附，上柱量為5 BV后（吸附柱中樹脂裝填量的倍數(shù)）。水洗除雜，然后用2 BV 70%乙醇洗脫后即可解吸完全，解吸率為93.94%，收集洗脫液，回收乙醇，經(jīng)HPD-400樹脂純化后，磷鉬鎢酸-干酪素比色法測(cè)定鞣質(zhì)含量，結(jié)果終產(chǎn)品中總鞣質(zhì)的純度為55.62%，減壓干燥得到提取物的浸膏，冷凍干燥，4℃冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

2.2 標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)液的制備

精密稱取鞣花酸、沒(méi)食子酸對(duì)照品1.74 mg于100 mL容量瓶中，用甲醇溶解，即制得鞣花酸的標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。

2.3 色譜條件

2.3.1 鞣花酸色譜柱

Venusil MP-C18（4.6 mm×250 mm，5μm）；流動(dòng)相：0.2%磷酸-乙腈=77∶23；DAD檢測(cè)波長(zhǎng)：256 nm；流速：0.8 mL/min；柱溫：40℃。

2.3.2 沒(méi)食子酸色譜柱

VenusilMP-C18（4.6 mm×250 mm，5μm）。A相：0.1%磷酸水溶液，B相：0.1%磷酸乙腈溶液。DAD檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm；流速0.8 mL/min；柱溫：40℃。梯度洗脫條件：0～5.0 min，95%A；5.0～6.5 min，95%～93%A；6.5～8.5 min，93%A；8.5～13.73 min，93%～75%A；13.73～14.39 min，75%～10%A；14.39～17.0 min，10%～95%A。

2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

取肝素抗凝的空白血漿5份，于3000 r/min，4℃條件下離心10 min，取上清液0.5 mL。為了沉淀其中的蛋白加入0.5 mL甲醇溶液，在4℃條件下采用10 000 r/min離心10 min，然后在上清液中分別加入各100μL不同濃度的鞣花酸、沒(méi)食子酸溶液，最后混合均勻配制濃度8.7、6.3、4.35、2.175、1.0875μg/mL的血漿樣品，每次進(jìn)樣20μL。

2.5 動(dòng)物分組與給藥［11-12］

將10只雌性的SD大鼠隨機(jī)分為給藥組和空白對(duì)照組，每組5只，在SPF級(jí)動(dòng)物房中適應(yīng)周圍環(huán)境一周后就開始實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)給藥前，將大鼠置于代謝籠中禁食12 h，自由飲水，用于收集空白血樣。而給藥組給大鼠口服3 g/kg石榴皮提取物，空白組給予等量的生理鹽水。給藥后，用10%的水合氯醛麻醉后，從心臟取血，收集給藥后15、30、45 min，1、1.5、2、4、8 h的血樣。肝素抗凝后，分離血漿，-20℃冷凍保存。每個(gè)樣品取1 mL，按“2.4”項(xiàng)下方法處理樣品。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用WinNonlin 5.2藥代動(dòng)力學(xué)軟件對(duì)大鼠體內(nèi)的血藥濃度一時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，從而判斷房室模型并計(jì)算出相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

3 結(jié)果

3.1 鞣花酸、沒(méi)食子酸的標(biāo)準(zhǔn)曲線

結(jié)果顯示提取物的線性范圍為0.5～8.7μg/mL，在此范圍內(nèi)鞣花酸標(biāo)準(zhǔn)曲線為：Y=145.46X-157.01（r=0.9989），其中X代表鞣花酸濃度（μg/mL），Y代表峰面積。沒(méi)食子酸標(biāo)準(zhǔn)曲線為：Y=110.95X+0.0194（r= 0.9998），其中X代表沒(méi)食子酸濃度（μg/mL），Y代表峰面積。

3.2 高效液相色譜分析

各溶液的高效液相色譜結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 樣品高效液相色譜圖

3.3 精密度與回收率試驗(yàn)

取低、中、高不同濃度的血漿樣品，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算相應(yīng)各自的回收率。將上述樣品連續(xù)測(cè)定5 d，并且在一日內(nèi)重復(fù)測(cè)定5次，分別得到日間和日內(nèi)精密度。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 石榴皮提取物日內(nèi)、日間精密度與回收率

由表1可見(jiàn)此實(shí)驗(yàn)回收率良好，方法準(zhǔn)確。精密度滿足此實(shí)驗(yàn)分析方法的要求，此方法可用于樣品的測(cè)定。

3.4 大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

3.4.1 口服石榴皮提取物后大鼠體內(nèi)鞣花酸、沒(méi)食子酸血藥濃度-時(shí)間曲線

具體的血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖3。

圖3 大鼠口服石榴皮提取液后鞣花酸和沒(méi)食子酸在體內(nèi)的血藥濃度-時(shí)間曲線（n=3）

3.4.2 藥代曲線的擬合和藥代參數(shù)

通過(guò)WinNonlin 5.2軟件擬合，采用房室模型方法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。

表2 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

4 討論

本試驗(yàn)采用磷鉬鎢酸-干酪素比色法測(cè)定鞣質(zhì)含量方法［10］，操作簡(jiǎn)便，結(jié)果可靠，重現(xiàn)性好，可作為石榴皮中鞣質(zhì)的檢測(cè)方法。處理血漿樣品時(shí)，蛋白質(zhì)必須沉淀完全，筆者對(duì)不同的溶劑及配比進(jìn)行摸索，發(fā)現(xiàn)沉淀蛋白時(shí)在0～4℃條件下進(jìn)行較好，血漿量與甲醇比為1∶1時(shí)，沉淀完全且效果比乙腈好。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)建立測(cè)定大鼠血漿中鞣質(zhì)濃度的高效液相色譜方法，選用乙腈和磷酸水溶液做流動(dòng)相，因?yàn)轺焚|(zhì)是一種弱酸性物質(zhì)，口服后在胃內(nèi)的酸性環(huán)境中，磷酸可有效對(duì)鞣花酸起到離子化抑制作用，使其與雜質(zhì)峰達(dá)到很好的分離。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明鞣質(zhì)中各成分的色譜峰能得到良好的分離，相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)良好，最低檢測(cè)限為0.5μg/mL，高、中、低3個(gè)濃度的回收率均大于90%。此方法操作簡(jiǎn)便、測(cè)定準(zhǔn)確，可重現(xiàn)性很好，適合用于藥物代謝的研究。

給大鼠口服石榴皮鞣質(zhì)提取物后，通過(guò)WinNon lin 5.2軟件分析藥代動(dòng)力學(xué)的各項(xiàng)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)其藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程選擇權(quán)重系數(shù)為1/C2，描述為開放的二室模型較為合理，沒(méi)食子酸吸收速率常數(shù)（Ka）為0.889 h-1，吸收相生物半衰期（T1/2（ka））為0.779 h-1，表明沒(méi)食子酸在體內(nèi)吸收快，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）約為1.38 h，比鞣花酸所需的時(shí)間要長(zhǎng)，這可能是其與鞣花酸等其他成分的競(jìng)爭(zhēng)性吸收有關(guān)［13］。分布相生物半衰期（T1/2α）為0.856 h-1，說(shuō)明沒(méi)食子酸能較快的向組織分布；消除相生物半衰期（T1/2β）為5.59 h-1，說(shuō)明在體內(nèi)中速消除［14］。而與此相比，鞣花酸在體內(nèi)吸收更迅速，半小時(shí)左右血藥濃度可以達(dá)峰值，約7.29μg/mL；鞣花酸在體內(nèi)的分布速度相對(duì)于沒(méi)食子酸而言也很快，藥物從中央室迅速向外周室轉(zhuǎn)運(yùn)，使得血藥濃度迅速下降，在口服給藥約57 min后，血藥濃度下降到之前的一半［15］；但相對(duì)于沒(méi)食子酸而言，鞣花酸的消除速度并不快，T1/2β為6.73 h-1。Lei等［16］研究發(fā)現(xiàn)石榴葉鞣質(zhì)中鞣花酸在大鼠體內(nèi)是快速吸收、分布以及消除。與此相對(duì)比，從藥-時(shí)曲線中可以看到在給大鼠口服石榴皮提取物后，鞣花酸在體內(nèi)0.5 h左右達(dá)到峰值［17］，峰面積較大且符合二室模型［18］，但鞣花酸在大鼠體內(nèi)的消除速率較緩慢。這說(shuō)明口服給予鞣花酸吸收分部較迅速，并維持一定的血藥濃度，從而延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，減少給藥次數(shù)?；谶@種藥動(dòng)學(xué)特征，研究石榴皮提取物中鞣花酸和沒(méi)食子酸的適宜劑型，確定其主要代謝產(chǎn)物的生物活性，將是今后研究的命題。

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Pharmacokinetic study of ellagic acid and gallic acid of Punica granatum L. husk extract in rats

ZHOU Jing1ZHOU Benhong1,2TU Jie2ZHANG Chan2LUO Yi1LIU Gang1
1.Department of Pharmacy,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China;2.School of Pharmacy,Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430072,China

ObjectiveTo study the pharmacokinetic character of ellagic acid and gallic acid of pomegranate peel extract in rats.MethodsAfter the rats were administered by pomegranate peel extract through ig,HPLC was used to determine the concentration of ellagic acid and gallic acid in blood plasma at different times,pharmacokinetic software WinNonlin 5.2 was used to process concentration-time date.ResultsEllagic acid and gallic acid were shown to be two room distribution model in rats,the main pharmacokinetic parameters of ellagic acid and gallic acid:T1/2(ka)=0.150,0.779 h, T1/2α=0.570,0.856 h,T1/2β=6.73,5.59 h,Tmax=0.50,1.38 h,Cmax=7.29,7.15μg/mL,α=1.21,0.81 h-1,β=0.103,0.124 h-1, Ka=0.462,0.889 h-1.ConclusionIt indicates that the pharmacokinetic profile of ellagic acid and gallic acid are rapid absorption and distribution after oral administration pomegranate peel extraction,peak time is short,the absorption of gallic acid is greater than ellagic acid in pomegranate peel.

Punica granatum L.peel extract;Ellagic acid;Gallic acid;Pharmacokinetics;Blood-medicinal concentration

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1673-7210(2015）01(c）-0019-05

2014-10-28本文編輯：衛(wèi)軻）

周本宏（1964-），男，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主任藥師，主要從事中藥及天然藥物活性成分的研究。