陳 佳，李傳飛，呂 琳，梅浙川

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科 400010)

·循證醫(yī)學(xué)·

預(yù)先使用質(zhì)子泵抑制劑對幽門螺桿菌根除率影響的Meta分析

陳 佳，李傳飛，呂 琳，梅浙川△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科 400010)

目的系統(tǒng)評價預(yù)先使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)對幽門螺桿菌(HP)根除率的影響。方法系統(tǒng)檢索了PubMed 、EMBASE、Cochrane database、Web of Science、Clinical trial.gov、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方和維普數(shù)據(jù)庫、Google Scholar的隨機(jī)對照試驗，使用符合方案集分析(PP)比較HP根除率，應(yīng)用RevMan 5.2進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果有10篇文章納入研究(共982例)，除去不符合方案的43例，共納入939例，預(yù)先使用PPI組與對照組相比RR=0.99(95%CI:0.95～1.04，P=0.75)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以根除方案為基礎(chǔ)行亞組分析，PPI+阿莫西林+克拉霉素組，合并后RR=1.02(95%CI:0.90～1.14，P=0.79)，PPI+克拉霉素+甲硝唑組，合并后RR=1.02(95%CI:0.92～1.12，P=0.74)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論以三聯(lián)或四聯(lián)療法為基礎(chǔ)的抗HP方案，預(yù)先使用PPI不影響HP根除率。對于臨床上HP檢測陽性，但已使用PPI的患者，可以選擇直接抗HP治療。

質(zhì)子泵抑制劑；幽門螺桿菌；根除率；Meta分析

幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，HP)是引起消化性潰瘍、胃癌等疾病的重要病因。根除HP可促進(jìn)潰瘍愈合，明顯降低潰瘍復(fù)發(fā)率，也可使部分功能性消化不良患者獲益[1]。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhabitor，PPI)為HP根除方案的重要組成部分，其可通過提高胃內(nèi)pH值，使抗生素在胃酸中更穩(wěn)定，提高根除率[2]。但有研究發(fā)現(xiàn)單獨使用PPI，可誘發(fā)HP球形變[3]，使HP對抗生素敏感性下降，降低根除率。我國第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告指出:根除治療前需停服PPI不少于2周。但大部分臨床研究及Meta分析認(rèn)為[4-5]，預(yù)先使用PPI不影響HP根除率。消化性潰瘍伴出血、慢性胃炎等患者，在抗HP前常需使用PPI止血或緩解消化道癥狀，此類患者是否可緊接抗HP治療在臨床上有實際意義。隨著近年相關(guān)文獻(xiàn)的增多及Fan等[6]認(rèn)為，預(yù)先使用PPI可提高HP根除率，故本文對該問題進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集 系統(tǒng)檢索了PubMed 、EMBASE、Cochrane database 、Web of Science、Clinical trial.gov、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方及維普數(shù)據(jù)庫、 Google Scholar中的隨機(jī)對照試驗，檢索時間為建庫到2014年7月，無語言限制。采用主題詞及自由詞組合方式檢索，英文檢索詞為:H.Pylori，helicobacter pylori，proton pump inhibitor，eradica*，cure rate，pre*，before，in advance，earlier。中文檢索詞為:質(zhì)子泵抑制劑，幽門螺旋桿菌，幽門螺桿菌，根除，治愈，預(yù)先，提前。所有檢索結(jié)果均導(dǎo)入EndNote(X7)。檢索及分析均由兩名評價員獨立進(jìn)行，若遇爭議則通過討論或請上級研究者協(xié)商解決。

1.2 方法

1.2.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)，(1)研究對象:HP檢測陽性者，如快速尿素酶、C13或C14呼氣試驗、糞便HP抗原、組織學(xué)檢測、細(xì)菌培養(yǎng)、血清抗體，其中一項陽性則認(rèn)為HP感染。(2)干預(yù)措施:抗HP治療前使用PPI ，對照組接受了除干預(yù)措施外相同的治療。(3)結(jié)果評價指標(biāo):抗HP治療結(jié)束至少4周，停用PPI、鉍劑等至少2周，再次檢測HP；并分別報道了各組具體人數(shù)、根除情況。(4)研究設(shè)計:RCT。 排除標(biāo)準(zhǔn)，(1)無法獲取全文或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者未得到回復(fù)。(2)未詳細(xì)報道治療結(jié)果。(3)重復(fù)發(fā)表。(4)失訪率大于20%。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 所檢索的結(jié)果，使用EndNote(X7)排除重復(fù)文獻(xiàn)，兩名評價員通過閱讀題目、摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對未排除的文獻(xiàn)行全文檢索，然后通過閱讀全文對最終納入的文獻(xiàn)使用預(yù)設(shè)的數(shù)據(jù)提取表提取所需的數(shù)據(jù)。

1.2.3 質(zhì)量評價 為定量評估文獻(xiàn)質(zhì)量，使用了改良后的Jadad量表，評價內(nèi)容包括:隨機(jī)方法是否得當(dāng)，隨機(jī)分配方案是否隱藏，是否采用盲法，是否描述失訪與退出(總分7分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 使用RevMan 5.2進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。首先應(yīng)用統(tǒng)計量I2對研究間的異質(zhì)性進(jìn)行評價:I2≤50%，說明研究間同質(zhì)性好，使用固定效應(yīng)模型；I2>50%，說明研究間具有異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型，并可進(jìn)行亞組分析，必要時行敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。納入的RCT為計數(shù)資料，使用相對危險度(relative risk，RR)作為分析統(tǒng)計量，使用95%CI。用Mantel-Haenszel方法計算根除率。通過漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過相關(guān)檢索，共得到2 430篇文獻(xiàn)，使用EndNote(X7)軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到1 473篇，兩名評價員通過閱讀文章題目及摘要剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及軟件未能識別的重復(fù)文獻(xiàn)1 452篇，剩余21篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文檢索，排除未能獲取全文且摘要不能提供必需數(shù)據(jù)文獻(xiàn)1篇，對照組未接受除干預(yù)措施外相同治療1篇，未詳細(xì)報道治療結(jié)果1篇，非隨機(jī)對照2篇，重復(fù)發(fā)表2篇，預(yù)先使用PPI種類、時間不一致2篇，失訪率高于20% 2篇，最后納入10篇文章行Meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的10個研究均為全文，其中2篇中文，8篇英文；各研究組間基線(如:性別、年齡)一致，樣本量在57～160例，疾病類型主要為消化性潰瘍和/或功能性消化不良，HP陽性患者，共982例，除去不符合方案的43例，共939例進(jìn)行Meta分析，見表1。

圖1 預(yù)先使用PPI組與對照組HP根除率比較的森林圖

2.3 Meta分析結(jié)果 納入的文獻(xiàn)按照PP分析比較HP根除率，因不良反應(yīng)退出或因失訪等原因違背了方案的患者，治療結(jié)局均認(rèn)為失敗。所納入的文獻(xiàn)，因異質(zhì)性I2≤50%，故采用固定效應(yīng)模型，預(yù)先使用PPI組與對照組相比，合并后RR=0.99(95%CI:0.95～1.04，P=0.75)，提示預(yù)先使用PPI對HP根除率無影響，見圖1。以根除方案為基礎(chǔ)行亞組分析，PPI+阿莫西林+克拉霉素組，合并后RR=1.02(95%CI:0.90～1.14，P=0.79)，PPI+克拉霉素+甲硝唑組，合并后RR=1.02(95%CI:0.92～1.12，P=0.74)，均提示預(yù)先使用PPI對HP根除率無影響，見圖2。進(jìn)行敏感性分析時，順序排除每個研究后再計算合并后的RR無明顯變化，證明納入的文章穩(wěn)定性好。

2.4 發(fā)表偏倚 由圖3可見，漏斗圖左右大致對稱，無明顯發(fā)表偏倚。

圖2 PPI+阿莫西林+克拉霉素及PPI+克拉霉素+甲硝唑HP根除率比較的森林圖

圖3 漏斗圖

3 討 論

本研究結(jié)果表明，預(yù)先使用PPI不影響HP的根除率，以PPI+阿莫西林+克拉霉素及以PPI+克拉霉素+甲硝唑為基礎(chǔ)的根除方案，預(yù)先使用PPI仍不影響HP的根除率，與Janssen等[5]2005年的Meta分析結(jié)果一致。因Meta分析的結(jié)果與所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量密切相關(guān)，為盡量減少偏倚，本文檢索時未限制語種，最后檢索出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的新增文獻(xiàn)6篇，排除了其中2篇失訪率高于20%提示文獻(xiàn)研究結(jié)果值得懷疑的文獻(xiàn)，在Janssen等[5]文章基礎(chǔ)上新增文獻(xiàn)4篇，包含1篇含11個研究中心的多中心隨機(jī)對照研究，納入文獻(xiàn)均為全文，文獻(xiàn)質(zhì)量較前提高，使得結(jié)果更為可信，最終結(jié)果經(jīng)敏感性分析提示結(jié)果穩(wěn)定，漏斗圖提示文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚。

盡管如此，所納入的文獻(xiàn)仍有5篇改良Jadad評分小于或等于3分，評分低主要與未明確描述具體隨機(jī)方法及未采用盲法有關(guān)，但根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，若未采用盲法，但結(jié)果判斷和測量不會受影響仍評估為盲法正確，風(fēng)險評估為低風(fēng)險。本文結(jié)局指標(biāo)均為客觀指標(biāo)，未采用盲法對結(jié)果判斷無明顯影響，故Jadad評分本身具有局限性。另外，所納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性34%，雖在Cochrane系統(tǒng)允許的范圍內(nèi)，但仍提示異質(zhì)性存在，原因考慮與各研究間預(yù)先使用PPI及抗HP方案的種類、劑量、療程等有關(guān)。

本文不足之處在于，所納入的文獻(xiàn)多為小樣本單中心臨床試驗，各試驗間治療方案不一致，雖對以PPI+阿莫西林+克拉霉素及以PPI+克拉霉素+甲硝唑為基礎(chǔ)的根除方案進(jìn)行了亞組分析以評估不同方案間的影響，但亞組內(nèi)仍存在治療劑量及預(yù)先使用PPI種類不一致等問題，且文獻(xiàn)量較少。本文未對灰色文獻(xiàn)行檢索，偏倚風(fēng)險仍存在。

盡管存在不足之處，上述結(jié)果仍提示:以三聯(lián)或四聯(lián)療法為基礎(chǔ)的抗HP方案，預(yù)先使用PPI，對HP根除率無影響。對于臨床上已使用PPI，但HP檢測仍為陽性的患者，可以直接抗HP治療，無需停用PPI 2周或以上。

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The influence of pretreatment with PPI on helicobacter pylori eradication:a Meta analysis

ChenJia，LiChuanfei，LvLin，MeiZhechuan△

(DepartmentofGastroenterology，theSecondAffiliatedHospital,ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400010，China)

Objective To systematically investigate the pretreatment impact of proton pump inhibitor (PPI) on Helicobacter pylori (HP) eradication rate.MethodsPubMed,EMBASE,Cochrane database,Web of Science,Clinical trial.gov,SinoMed,China National Knowledge Internet,WANFANG Data,VIP database and Google Scholar were used to search for randomized controlled trials(RCT).HP eradication rate was calculated by per-protocol analysis (PP).RevMan 5.2 was applied to analyze data.ResultsThere were 10 articles included (982 cases),43 cases didn′t meet the program have been removed,a total of 939 cases included.The result showed that there was no significant difference between the pretreatment of PPI group and the control group,RR=0.99(95%CI:0.95-1.04，P=0.75).Conducted a subgroup analysis according to eradication regimen,regimen combining a PPI,amoxicillin and clarithromycin and regimen combining a PPI,clarithromycin and metronidazole the pooled risk ratio were 1.02(95%CI:0.90-1.14，P=0.79)and 1.02(95%CI:0.92-1.12，P=0.74)respectively,there were no significant difference as well.ConclusionThe pretreatment with PPI does not affect HP eradication rates of triple or quadruple therapies for HP eradication.We can eradicate HP directly for the patients who have used PPI but were diagnosed to be positive to HP.

proton pump inhibitors;helicobacter pylori;eradication rate;Meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.30.023

陳佳(1989-)，在讀碩士，主要從事消化系統(tǒng)疾病診斷及治療方面研究?！?/p>

，Tel:13608338519；E-mail:meizhechuan@21cn.com。

R573.1

A [文章編號] 1671-8348(2015)30-4244-03

研究文獻(xiàn)的基本特征

研究地點(試驗中心數(shù))疾病類型總?cè)藬?shù)(試驗組/對照組)不符合方案人數(shù)(試驗/對照)預(yù)先使用的PPIHP根除方案失訪率Jadad評分(分)基線比較Annibale等[7]1997意大利(1)PUD38/401/1O，2周O+A+M，2周2．6%3可比Okada等[8]1998日本(1)PUD/FD45/451/1O，1周O+A+M+Rox，1周2．0%3可比夏志偉等[9]1999中國(1)PUD28/291/1O，2周O+A+Ti，2周1．8%2可比Adamek等[10]1999德國(1)DU/FD52/536/5P，1周P+C+M，2周2．0%4可比Calabrese等[11]2000意大利(1)PUD/FD50/500/1P，4dP+Azi+Ti，3d1．0%4可比Adachi等[12]2003日本(2)PUD/FD40/402/4O，5dO+A+C，5d7．5%5可比Janssen等[13]2004荷蘭(1)PUD/FD38/380/0L，3dL+B+Te+M，2d05可比Inoue等[14]2010日本(11)PUD57/594/6L，GU8周、DU6周L+A+C，1周9．4%4可比Liu等[15]2013中國(1)FD60/605/2R，2周R+C+M，2周5．8%3可比Fan等[6]2013中國(1)DU80/800/3O，1周O+C+F，1周1．8%2可比

O:奧美拉唑；P:泮托拉唑；L:蘭索拉唑；R:雷貝拉唑；B:枸櫞酸鉍；A:阿莫西林；M:甲硝唑；Te:四環(huán)素；Ti:替硝唑；C:克拉霉素；Rox:羅紅霉素；F:呋喃唑酮；Azi:阿奇霉素；GU:胃潰瘍；DU:十二指腸潰瘍；PUD:消化性潰瘍；FD:功能性消化不良。

2015-03-08

2015-06-24)