王桂鳳 ，盧榮枝，鐘林堃(中山市人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 中山 528403)

深靜脈血栓( deep venous thrombosis，DVT) 是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢。DVT 常導(dǎo)致肺動脈栓塞( pulmonary embolism，PE) 和血栓后綜合征( post-thrombotic syndrome，PTS) ，嚴重者顯著影響生活質(zhì)量甚至導(dǎo)致患者死亡［1］?？鼓委熓荄VT 普遍認可的標準治療，華法林在預(yù)防和治療靜脈血栓栓塞中療效確定。但是，由于華法林的個體差異大、治療指數(shù)低，容易受飲食、藥物和疾病的影響，在使用華法林時極易發(fā)生不良反應(yīng)［2］。本調(diào)查旨在分析中山市人民醫(yī)院( 以下簡稱“我院”) 華法林抗凝情況，以期為臨床安全、合理使用華法林提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取我院2012 年1 月—2014 年6 月診斷為下肢DVT 的109 例患者作為研究對象，年齡16 ～86 歲; 男性52 例，女性57 例。所有患者均由?？漆t(yī)師診斷為DVT，需服用華法林抗凝治療至少3 個月，且近期無血尿、鼻衄、皮膚出血點、胃腸道出血及顱內(nèi)出血等癥狀。

1.2 方法

用藥前，臨床藥師對患者進行用藥教育： 抗凝治療的目的、意義、可能影響治療療效的因素、定期監(jiān)測國際標準化比值( INR) 的目的和意義、加強自我監(jiān)護、抗凝治療后并發(fā)癥的知識及預(yù)防措施等。提醒患者注意禁用和慎用、注意與華法林有相互作用的藥物。用藥教育后對患者掌握程度進行測試，評分在60 分以上為合格，不合格者繼續(xù)進行教育，直至測試合格。藥師對患者后期用藥進行電話跟蹤隨訪，記錄患者隨訪時間、INR、不良反應(yīng)、合并用藥等，進行評價分析。

低標準強度治療( INR 1.5 ～1.9) 效果有限，且不能減少出血的發(fā)生率; 高標準強度治療( INR 3.1 ～4.0) 并不能提供更好的抗血栓治療效果，相反出血的風險增加［1］，“深靜脈血栓形成的診斷和治療指南”推薦：華法林在整個治療過程中應(yīng)使INR 維持在2.0 ～3.0，并進行定期監(jiān)測。

2 結(jié)果

2.1 患者依從性

109 例患者中，能夠遵醫(yī)囑進行治療的患者72 例( 占比66.1%) ;60 歲以下患者34 例，≥60 歲患者38 例; 其余37 例患者未遵醫(yī)囑完成隨訪治療，見表1。

表1 患者依從性概況Tab 1 Medication compliance

2.2 患者INR 值情況

本研究中依從性較好的72 例患者共監(jiān)測INR 662 次。INR 值在2.0 ～3.0 有效范圍內(nèi)共209 次，3.1 ～4.0 之間共27 次，過度抗凝( INR ＞4.0) 共10 次，見表2。

表2 2012—2014 年INR 監(jiān)測情況(次)Tab 2 Monitoring of INR during 2012-2014(times)

2.3 合并用藥情況

72 例患者在使用華法林期間合并使用了作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液及造血系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及泌尿和生殖系統(tǒng)等藥物合計107 種，依據(jù)《新編藥物學(xué)》(17 版) ，華法林說明書及相關(guān)文獻［2-3］，對可能與華法林存在相互作用的25 種合并用藥進行分類，見表3。

表3 合并用藥及相互作用情況Tab 3 Drug combination and interactions

2.4 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

華法林的不良反應(yīng)有： 出血; 皮膚壞死，通常發(fā)生在治療的3 ～8 d 后;紫趾綜合征，通常發(fā)生在治療初期的3 ～10 周;過敏;其他的罕見的不良反應(yīng)，如脫發(fā)、胃腸道不適。本研究中109 例患者未見華法林相關(guān)不良反應(yīng)，患者亦未告知醫(yī)師或藥師服用藥物后存在不良反應(yīng)。INR ＞3.0 的37 例患者未發(fā)生明顯的出血不良反應(yīng)。

3 討論

3.1 患者依從性

患者的依從性是患者對醫(yī)師醫(yī)囑、指導(dǎo)的服從或遵守，表現(xiàn)在患者行為與醫(yī)囑的一致性，不依從是當今醫(yī)學(xué)面臨的最嚴重的問題?；颊咭缽尼t(yī)囑是治療有效性的基礎(chǔ)。離開醫(yī)院以后，隨著時間的推移，患者對醫(yī)囑逐漸淡忘，依從性降低。此時有專門的醫(yī)務(wù)人員對患者進行電話定期隨訪能維持患者對治療的依從性，醫(yī)護人員工作繁忙，無暇對患者進行飲食及藥物相互作用等相關(guān)知識的宣教，臨床藥師在此方面較醫(yī)護人員有極大的優(yōu)勢。

使用華法林進行抗凝治療有發(fā)生出血的可能性，必須頻繁抽血，密切監(jiān)測INR，常是許多患者不能堅持規(guī)范治療的原因。研究中不能遵從醫(yī)囑的37 例患者中多數(shù)因此不能堅持治療，其余患者由于合并腫瘤等更加嚴重疾病而忽視了抗凝治療的重要性。對于前一類患者應(yīng)設(shè)立抗凝門診［4］，進行規(guī)范管理，簡化掛號、開單、采血、檢查等流程，有利于提高患者的依從性。使用INR 快速測試儀，只需1 滴末梢血，1 min 內(nèi)即可檢出INR 值，醫(yī)師可以當場調(diào)整藥物劑量，避免患者反復(fù)多次來往診室，也可大大提高患者的依從性。

3.2 影響華法林作用因素

3.2.1 藥物對華法林作用的影響：華法林與很多藥物存在相互作用。華法林鈉的吸收或肝腸再循環(huán)會被消膽胺等藥物影響;誘導(dǎo)或抑制肝藥酶代謝的藥物會影響其代謝;抑制腸道細菌產(chǎn)生維生素K 的抗菌藥物，增強了華法林的維生素K 拮抗作用，使抗凝效果增強。不僅西藥能影響華法林作用，許多中成藥會影響華法林的抗凝作用，但機制尚不明確;含有丹參［8］、三七、當歸［9］成分的藥物可能增加服用華法林患者的INR［2］;人參、西洋參則可能使INR 降低［10-11］。研究中，部分患者使用了丹參滴丸、血栓通片、新生化片，分別含有丹參、三七及當歸，可能會影響患者INR，但在本研究中并未體現(xiàn)其對INR 的影響。3.2.2 食物對華法林作用的影響：華法林抗凝作用的機制是競爭性拮抗維生素K 的作用。DVT 患者接受華法林長期治療，對飲食中維生素K 的變化非常敏感。服用華法林期間盡可能維持飲食習慣，減少維生素K 含量較高的食物，如菠菜、甘藍菜、萵苣、花椰菜、豬肝、卷心菜、綠茶等。

3.3 華法林不良反應(yīng)

對于正在服用華法林的患者應(yīng)注意監(jiān)測不良反應(yīng)。出血是華法林最嚴重的并發(fā)癥，最常見為鼻出血、齒齦出血、皮膚瘀斑、血尿、子宮出血、便血、傷口及潰瘍處出血等［12］。當INR值從2.0 ～2.9 升至3.0 ～4.4 時，出血發(fā)生率增加1 倍; INR值在4.5 ～6.9，出血危險性增加4 倍; 超過7.0 時，出血概率增加5 倍，且較高的INR 與死亡有關(guān)［13］。因此，應(yīng)指導(dǎo)患者及家屬做好自我監(jiān)護，注意觀察皮膚、黏膜、鼻腔、牙齦、血尿、黑便等情況，以便及時發(fā)現(xiàn)出血。

3.4 INR 不達標原因及對策

3.4.1 醫(yī)師層面：由于調(diào)整INR 值較麻煩，擔心患者發(fā)生出血的不良反應(yīng)，臨床上存在傾向于選擇低強度抗凝的情況。本調(diào)查中存在醫(yī)師參考上一次隨訪INR 值進行劑量調(diào)整的情況，導(dǎo)致INR 不達標現(xiàn)象普遍存在。72 例遵醫(yī)囑患者共監(jiān)測INR 662 次，其中INR 值低于2.0 占416 次。根據(jù)“深靜脈血栓形成的診斷和治療指南”，這樣不僅浪費了藥物資源，也影響了療效。臨床醫(yī)師應(yīng)正確認識使用華法林抗凝，INR 達到有效范圍的重要性。在患者每次隨訪時先行為其開具INR 檢查，依據(jù)此次隨訪的檢查結(jié)果為患者調(diào)整華法林劑量及隨訪時間，使患者INR 值維持在有效范圍內(nèi)。

3.4.2 藥物層面：我院使用的華法林為產(chǎn)地芬蘭，3 mg/片;產(chǎn)地上海，2.5 mg/片。調(diào)整劑量時存在兩種華法林交替使用的情況。由于不同廠家生產(chǎn)的華法林溶出度與療效不同，導(dǎo)致患者更換不同廠家產(chǎn)品時，需要重新調(diào)整藥物劑量，浪費了大量時間，給患者造成極大的不便，也存在安全隱患［5-6］。有研究結(jié)果顯示，不同廠家的華法林鈉片均不適合用切藥器、剪刀、小刀或磨粉分包法分劑量［7］，給患者精確定量帶來極大的困難。建議臨床醫(yī)師為同一患者制訂抗凝方案時維持使用同一廠家同一規(guī)格的藥物，避免治療過程中交替使用藥物。目前，國外華法林有多種規(guī)格的分裝，方便患者華法林劑量調(diào)整，國內(nèi)也應(yīng)對華法林進行多規(guī)格分裝。

3.4.3 成立抗凝門診：目前，世界上很多國家和地區(qū)如北美、歐洲及亞洲的韓國、香港等建立了由臨床藥師、醫(yī)師和護士等多學(xué)科專業(yè)人員組成的抗凝門診。在臨床藥師管理的抗凝門診中，臨床藥師作為藥學(xué)專家，能更好地預(yù)防華法林與其他藥物及中草藥之間發(fā)生有害的相互作用。臨床藥師參與的抗凝門診作用在于幫助患者管理自己的抗凝治療，臨床藥師還可對患者進行定期的電話隨訪，加強對患者的教育，INR 的監(jiān)測和依從性管理，使患者出血風險最小化，最終實現(xiàn)抗凝治療最優(yōu)化的目的，提高患者使用華法林抗凝的INR 達標率。

4 結(jié)論

國內(nèi)抗凝治療存在抗凝治療不規(guī)范、治療率低及達標率低的問題，其根本原因在于：患者抗凝治療缺乏連貫性;患者缺乏系統(tǒng)的指導(dǎo);部分醫(yī)務(wù)人員缺乏抗凝知識;患者的抗凝知識不足，依從性差。因此，抗凝治療必須有系統(tǒng)的管理，有專人負責。此時臨床藥師發(fā)揮其專業(yè)優(yōu)勢，利用藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、藥物治療學(xué)、藥動學(xué)等專業(yè)知識及一定的臨床醫(yī)學(xué)知識，對患者進行教育，提高患者依從性;實行藥學(xué)監(jiān)護，參與合理用藥，做好醫(yī)師的參謀，在國內(nèi)臨床藥師參與抗凝治療已成為必然趨勢。

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