王瑞 曹健 劉永惠 曹麗君 孫連慶▲

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，陜西西安710061；2.西安醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，陜西西安710021

黃連溫膽湯對糖尿病合并腦梗死大鼠血糖、神經(jīng)功能缺失及血管內(nèi)皮生長因子表達的影響

王瑞1曹健2劉永惠1曹麗君1孫連慶1▲

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科，陜西西安710061；2.西安醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，陜西西安710021

目的觀察黃連溫膽湯對糖尿病合并腦梗死大鼠血糖、神經(jīng)功能缺失及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達的影響及其可能的機制。方法選取清潔級成年SD大鼠72只，隨機分為假手術(shù)組、模型組、陽性對照組、黃連溫膽湯大劑量組、黃連溫膽湯中劑量組、黃連溫膽湯小劑量組。糖尿病動物模型造模成功后，所有大鼠普通飼料喂養(yǎng)4周。除假手術(shù)組外，其余各組進行缺血性腦卒中模型復(fù)制（線栓法建立大鼠大腦中動脈閉塞模型），而假手術(shù)組只做分離不結(jié)扎。術(shù)后每天用青霉素腹腔注射以預(yù)防感染，連續(xù)3 d。造模成功后，黃連溫膽湯大、中、小劑量組每天分別給予黃連溫膽湯0.24、0.12、0.06 g/kg體重溶于2 mL生理鹽水灌胃，1次/d；假手術(shù)組及模型組給予生理鹽水灌胃2 mL/次，1次/d；陽性對照組每天給予血塞通6 mg/kg體重溶于2 mL生理鹽水灌胃，1次/d。于糖尿病造模后72 h、造卒中模后與治療14 d后各檢測1次血糖，觀察大鼠神經(jīng)功能缺損情況，按酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測大鼠腦組織內(nèi)VEGF蛋白水平。結(jié)果與模型組比較，黃連溫膽湯大、中、小劑量組以及陽性對照組均能顯著降低大鼠血糖水平（P＜0.05或P＜0.01），減輕神經(jīng)功能缺損癥狀（P＜0.05），降低大鼠腦組織VEGF含量（P＜0.05）；同時黃連溫膽湯大、中、小劑量組在這些方面與陽性對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論黃連溫膽湯可調(diào)節(jié)VEGF，神經(jīng)功能缺損的改善可能與VEGF含量的改變相關(guān)。

黃連溫膽湯；糖尿病；腦梗死；血管內(nèi)皮生長因子

糖尿病是腦梗死的重要危險因素之一。糖尿病腦梗死發(fā)病及病死率均是非糖尿病性腦血管病的2～4倍[1]。糖尿病合并腦梗死病機本虛標(biāo)實，急性期以標(biāo)實為主。黃連溫膽湯出自清·陸廷珍所著《六因條辨》一書，主治痰熱內(nèi)擾、失眠、眩暈、心煩、口苦等癥，由黃連、半夏、陳皮、茯苓、甘草、生姜、竹茹、枳實組成。臨癥若見痰濕內(nèi)盛的多尿多飲多食者可用此辨證。本實驗主要是研究黃連溫膽湯對大鼠血糖、神經(jīng)功能缺失及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的改善情況，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實驗動物

選用清潔級成年SD大鼠72只，清潔級大鼠，雌雄各半，體重250～300 g，由第四軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供，許可證號為SCXK（軍）2010-005，給予大鼠標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料、自由飲水和自然晝夜節(jié)律光照。

1.1.2 藥品

黃連溫膽湯：西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑室生產(chǎn)提供，濃度為400 g生藥/L。血塞通片：云南省玉溪市維和制藥有限公司生產(chǎn)，批號：20130113。鏈尿佐菌素（STZ）：美國Sigma公司生產(chǎn)，NO：S0130。

1.1.3 儀器

100 mL量筒：西安市化學(xué)玻璃儀器廠。電子天平：上海精密科學(xué)儀器有限公司天平儀器廠制造；型號FA1004N。其他：冰箱、電子天平、大鼠固定臺、止血鉗、手術(shù)刀、灌胃針、注射器、試管、紗布、持針器、手術(shù)剪刀等。

1.2 實驗方法

1.2.1 動物分組及實驗流程

大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，隨機分為假手術(shù)組、模型組、陽性對照組、黃連溫膽湯大劑量組、黃連溫膽湯中劑量組、黃連溫膽湯小劑量組，每組12只。除假手術(shù)組每籠飼養(yǎng)5只外，其余各組均采用分養(yǎng)法，每籠飼養(yǎng)1只。禁食不禁水12 h后。除假手術(shù)組外，其他組均復(fù)制糖尿病動物模型，注射STZ 72 h后測大鼠尾靜脈血糖。造糖尿病動物模型成功后，不進行治療，所有大鼠普通飼料喂養(yǎng)4周。模型組、陽性對照組、黃連溫膽湯大、中、小劑量組進行缺血性腦卒中模型復(fù)制[線栓法建立大鼠大腦中動脈閉塞（MCAO）模型]，假手術(shù)組只做分離不結(jié)扎。術(shù)后每天用青霉素40 000 U/只腹腔注射以預(yù)防感染，連用3 d。復(fù)合造模成功后治療14 d，治療前與末次治療后測血糖1次。給藥劑量：黃連溫膽湯大劑量組每天給予黃連溫膽湯0.24 g/kg體重溶于2 mL生理鹽水灌胃，1次/d；黃連溫膽湯中劑量組每天給予黃連溫膽湯0.12 g/kg體重溶于2 mL生理鹽水灌胃，1次/d；黃連溫膽湯小劑量組每天給予黃連溫膽湯0.06 g/kg體重溶于2 mL生理鹽水灌胃，1次/d；假手術(shù)組及模型組給予生理鹽水2 mL/次灌胃，1次/d。陽性對照組每天給予血塞通6 mg/kg體重溶于2 mL生理鹽水灌胃，1次/d；動物處死，采用組間等位定位法[2]設(shè)定半暗帶的等值區(qū)，所有動物均剝?nèi)∪毖獋?cè)大腦距離嗅球尖端7～11 mm、大腦矢狀裂至外側(cè)裂上1/3皮質(zhì)組織，液氮保存。

1.2.2 模型制備

1.2.2.1 糖尿病模型復(fù)制采用腹腔注射STZ制備糖尿病大鼠模型。禁食不禁水12 h后，室溫條件下，大鼠稱重后，用0.1 mol/L（pH 4.24）枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液溶解STZ，配成2%的STZ溶液，按60 mg/kg給大鼠腹腔注射，注射3 d后采用尾靜脈采血測定血糖，血糖達到11.1 mmol/L者判定為糖尿病大鼠，并飼養(yǎng)4周。實驗過程中，糖尿病大鼠明顯多尿、多飲、多食及體重下降，皮毛污穢無光澤，血糖波動在較高水平。假手術(shù)組不做糖尿病大鼠模型的制備。

1.2.2.2 糖尿病合并腦梗死模型復(fù)制在糖尿病模型基礎(chǔ)上采用線栓法建立大鼠MCAO模型。糖尿病大鼠喂養(yǎng)4周后做腦梗死模型。術(shù)前12 h禁食不禁水，每組12只，參照Longa等[3]報道的線栓法建立大鼠MCAO模型。大鼠經(jīng)10%的水合氯醛（10 mL/kg）腹腔麻醉后，仰臥固定，頸部正中切口分離并暴露右側(cè)頸總動脈與頸外動脈，并在頸外動脈分叉處結(jié)扎頸外動脈，在近心端結(jié)扎頸總動脈。在頸總動脈近頸內(nèi)、頸外分叉處剪一小口，將3 cm的漁線（直徑0.205 mm）順勢緩慢進入，深度為（1.8±0.5）cm，在大腦中動脈起始端堵塞大腦中動脈的血流。然后將頸總動脈連同漁線一起結(jié)扎，縫合皮膚，放回籠中，自由喂養(yǎng)，選擇蘇醒后行走向左旋轉(zhuǎn)或左側(cè)肢體癱瘓的大鼠為栓堵成功者進行實驗，否則視為失敗，棄置不用。假手術(shù)組的手術(shù)過程與上相同，只是不做線栓。

1.2.2.3 造模成功標(biāo)志本實驗將糖尿病模型與腦梗死模型結(jié)合起來，建立糖尿病合并腦梗死動物模型。糖尿病造模后觀察到大鼠即明顯出現(xiàn)體重減輕，飲水量、進食量、尿量增加，皮毛污穢無光澤，血糖波動在較高水平即表示糖尿病動物模型成功。在糖尿病的基礎(chǔ)上再建立腦梗死模型，大鼠不僅出現(xiàn)上述四量的改變，而且也出現(xiàn)神經(jīng)功能的改變，即行走向左旋轉(zhuǎn)或左側(cè)肢體癱瘓的體征，則提示糖尿病合并腦梗死大鼠模型建立成功。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 一般狀況

每天觀察各組大鼠的活動度、精神狀況、毛色、進食、飲水、大小便情況，頸部切口是否有化膿；是否有死亡大鼠，記錄死亡時間并做尸解以查明死因。

1.3.2 大鼠神經(jīng)功能缺損評定

大鼠清醒后第4小時（未經(jīng)藥物治療）、第24小時（藥物治療1 d）、第14天（藥物治療14 d后）用量化的分級方法評定神經(jīng)功能缺損程度。按Garcia介紹的18分評分法：自發(fā)性活動；四肢活動的對稱性；前肢伸展爬行動作的對稱性；籠壁抓力；推軀干反應(yīng)；觸須反應(yīng)。評價標(biāo)準(zhǔn)：0分：四肢或患肢無活動或反應(yīng)；1分：有少許活動；2分：活動較正常差；3分：活動正常?？偡肿罡?8分，最低0分。

1.3.3 血糖測定

于糖尿病造模后72 h、造卒中模后與治療14 d后各測血糖1次。

1.3.4 大鼠腦組織VEGF的測定

取腦分離出患側(cè)半球放于凍存管置液氮中，檢測前以生理鹽水制成10%腦組織勻漿。取制備好的腦組織勻漿按照試劑盒說明操作檢測大鼠腦組織內(nèi)VEGF的表達。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間均數(shù)比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

糖尿病合并腦梗死大鼠造模成功后，由于在糖尿病基礎(chǔ)上造模，病情較重導(dǎo)致死亡，另一原因可能死在造腦梗死模型時，線栓插入過深使腦梗死面積過大導(dǎo)致死亡，排除死亡大鼠后，假手術(shù)組11只，模型組9只，陽性對照組9只，黃連溫膽湯大劑量組9只，黃連溫膽湯中劑量組11只，黃連溫膽湯小劑量組10只。

2.1 各組大鼠血糖變化情況比較

造糖尿病模型后72 h，與假手術(shù)組比較，其余各組大鼠血糖均顯著提高，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。造卒中模后，與假手術(shù)組比較，其余各組大鼠血糖明顯升高（P＜0.05或P＜0.01）。治療后14 d，與假手術(shù)組比較，其余各組大鼠血糖明顯升高（P＜0.05或P＜0.01）；與模型組比較，黃連溫膽湯大、中、小劑量組和陽性對照組均能顯著降低大鼠血糖水平（P＜0.05或P＜0.01）。見表1。

表1 各組大鼠血糖變化情況比較（mmol/L，）

表1 各組大鼠血糖變化情況比較（mmol/L，）

注：與假手術(shù)組比較，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01；與模型組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別只數(shù)造糖尿病模型后72 h造卒中模后治療后14 d假手術(shù)組模型組陽性對照組黃連溫膽湯大劑量組黃連溫膽湯中劑量組黃連溫膽湯小劑量組11 9 9 9 1 1 10 4.6±0.7 23.1±4.9▲▲21.8±3.5▲▲22.2±4.9▲▲21.2±5.3▲▲21.3±4.9▲▲5.4±0.6 24.0±4.2▲▲24.1±3.5▲24.1±4.3▲23.0±4.8▲23.2±4.3▲5.0±0.6 23.8±4.8▲▲23.1±3.2▲△17.3±3.7▲△△21.3±4.4▲△△22.7±4.2▲△

2.2 各組大鼠神經(jīng)功能缺損評分比較

在大鼠清醒后第4小時，與假手術(shù)組比較，各組大鼠神經(jīng)功能缺損評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。第24小時，與假手術(shù)組比較，各組大鼠神經(jīng)功能缺損評分均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與模型組比較，黃連溫膽湯大、中劑量組和陽性對照組均能顯著降低大鼠神經(jīng)功能缺損評分（P＜0.05）。第14天，與假手術(shù)組比較，模型組大鼠神經(jīng)功能缺損評分顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；與模型組比較，黃連溫膽湯大、中、小劑量組及陽性對照組神經(jīng)功能缺損評分明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組大鼠神經(jīng)功能缺損評分比較

表2 各組大鼠神經(jīng)功能缺損評分比較

注：與假手術(shù)組比較，▲P＜0.05；與模型組比較，△P＜0.05

組別只數(shù)第4小時第24小時第14天假手術(shù)組模型組陽性對照組黃連溫膽湯大劑量組黃連溫膽湯中劑量組黃連溫膽湯小劑量組11 9 9 9 1 1 10 17.8±0.4 8.1±0.3▲8.4±0.3▲7.8±0.4▲7.9±0.4▲8.0±0.4▲17.8±0.3 10.2±0.3▲10.5±0.2▲△10.7±0.3▲△11.2±0.4▲△10.1±0.4▲17.8±0.4 10.2±0.4▲17.5±0.3△17.8±0.4△17.6±0.4△13.0±0.4△

2.3 各組大鼠腦組織中血管內(nèi)皮生長因子含量比較

與假手術(shù)組及模型組比較，黃連溫膽湯大、中、小劑量組和陽性對照組均能顯著降低大鼠腦組織VEGF含量（P＜0.05）。見表3。

3 討論

糖尿病是腦梗死重要危險因素之一，糖尿病患者血液黏度增高、紅細胞聚集增強、血小板及凝血因子活化增多等可促進血管內(nèi)血栓形成，易發(fā)生腦梗死[4]。研究表明，活血化瘀化痰中醫(yī)藥可有效改善腦微循環(huán)和改善腦細胞代謝，同時有降低血黏度、降血脂、抑制血小板聚集的作用[5]。黃連溫膽湯主要由黃連、竹茹、枳實、半夏、橘紅、甘草、生姜、茯苓組成。方中黃連清中焦?jié)駸幔逍某裏?；半夏燥濕化痰，和胃止嘔；竹茹清熱化痰，清胃止嘔；半夏、枳實理氣化痰；茯苓健脾滲濕，寧心安神。諸藥共奏清熱化痰、健脾除濕之功，可用于治療痰熱內(nèi)擾所致的糖尿病并發(fā)癥[6]，能顯著改善2型糖尿病小鼠的認知功能[7]，對急性腦梗死亦有一定療效[8]?，F(xiàn)代研究表明，黃連中有效成分小檗堿有降低體內(nèi)胰島血糖素水平、促進胰島歸細胞再生與功能恢復(fù)、抑制肝臟糖原異生、促進外周組織對葡萄糖的酵解等作用[9]；枳實可使胃腸蠕動增強；陳皮、半夏能減輕胃潴留，對胃腸道各種激素的分泌起調(diào)節(jié)作用[10]。黃連溫膽湯有清熱祛痰的功效，文獻報道，有調(diào)節(jié)免疫的功能，能抑制血小板凝聚，增強心肌抗氧化和消除自由基[11]。

表3 各組大鼠腦組織中血管內(nèi)皮生長因子含量比較（ng/L）

表3 各組大鼠腦組織中血管內(nèi)皮生長因子含量比較（ng/L）

注：與假手術(shù)組比較，▲P＜0.05；與模型組比較，△P＜0.05

組別只數(shù)血管內(nèi)皮生長因子假手術(shù)組模型組陽性對照組大劑量組中劑量組小劑量組11 9 9 9 1 1 10 28.5±5.2 45.6±6.2 18.2±6.3△▲17.9±5.3△▲16.8±7.8△▲15.6±5.1△▲

VEGF是一種作用于血管內(nèi)皮細胞的多功能因子，是內(nèi)皮細胞特異性的促有絲分裂素，能促進內(nèi)皮細胞分裂、增殖和轉(zhuǎn)移，它在血管生成的各個階段均發(fā)揮著重要作用，是目前公認的血管新生中最關(guān)鍵的因子。它具有促進血管形成和增強神經(jīng)保護及誘導(dǎo)腦屏障通透性增加和腦水腫形成的作用，后者理論上利于腦梗死后的繼發(fā)出血[12]。有實驗表明，VEGF在腦梗死發(fā)生后的增高可能是腦梗死急性期的自我保護機制之一。2型糖尿病患者由于長期高血糖引起VEGF水平上調(diào)并在一定程度上失去了應(yīng)激性增高的能力，進而不能實現(xiàn)腦梗死急性期的血管新生和神經(jīng)保護作用，這可能是2型糖尿病合并腦梗死患者病情重、預(yù)后差的原因之一[13]。

實驗過程中，給予糖尿病合并腦梗死大鼠黃連溫膽湯灌胃治療，可有效降低血糖，明顯改善神經(jīng)功能缺損程度，有效降低腦梗死發(fā)生的概率。本實驗在治療14 d后測定大鼠腦組織VEGF的含量，其中假手術(shù)組VEGF有少量表達，模型組VEGF表達量增高，這可能是缺血性腦損傷誘導(dǎo)VEGF表達的緣故；應(yīng)用黃連溫膽湯干預(yù)后，VEGF降低，這可能和VEGF的動態(tài)表達有關(guān)，應(yīng)在治療中選擇較多的時間點進行檢測，進一步明確VEGF與糖尿病合并腦梗死的關(guān)系，根據(jù)目前實驗結(jié)果可以推測，黃連溫膽湯可調(diào)節(jié)VEGF，神經(jīng)功能缺損的改善可能和VEGF含量的改變相關(guān)。

糖尿病合并腦梗死屬于中醫(yī)“消渴”“中風(fēng)”范疇，本實驗結(jié)果表明，給予糖尿病合并腦梗死大鼠黃連溫膽湯灌胃治療，可有效降低血糖，明顯改善神經(jīng)功能缺損，降低腦組織中VEGF含量，有效降低腦梗死發(fā)生的概率。中藥在治療糖尿病和腦梗死的作用機制十分復(fù)雜，其作用效果亦可能是多靶點作用的綜合效應(yīng)，黃連溫膽湯治療糖尿病合并腦梗死也可能通過不同的作用途徑，有必要繼續(xù)考察其對于糖尿病合并腦梗死其他作用機制的影響情況，如細胞凋亡、神經(jīng)受體、神經(jīng)免疫、內(nèi)分泌及循環(huán)系統(tǒng)等方面的進一步研究。

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Effect of Huanglian Wendan Decoction on expression of blood glucose, neurological deficit and vascular endothelial growth factor of rats with diabetes mellitus and cerebral infarction

WANG Rui1CAO Jian2LIU Yonghui1CAO Lijun1SUN Lianqing1▲
1.Departmentof Traditional Chinese Medicine,the First Affiliated Hospitalof Xi'an Jiaotong University,Shaanxi Province, Xi'an 710061,China;2.Department of Physiology,Xi'an Medical College,Shaanxi Province,Xi'an 710021,China

ObjectiveTo observe the effect of Huanglian Wendan Decoction on expression of blood glucose,neurological deficit and vascular endothelial growth factor(VEGF)of rats with diabetes mellitus and cerebral infarction and its possible mechanism.Methods72 clean adult SD rats were chosen and randomly divided into sham operation group, model group,positive control group,Huanglian Wendan Decoction high dose group,Huanglian Wendan Decoction medium dose group,Huanglian Wendan Decoction low dose group.After the success building of animal models of diabetes mellitus,all rats were fed with normal diet for four weeks.In addition to the sham operation group,the other groups made replication of ischemic stroke model(suture-occluded method was used to establish middle cerebral artery occlusion model in rats),the sham operation group only took separation without ligation.Intraperitoneal injection of Penicillin every day after operation was used to prevent infection,for 3 days continuously.After the success building of model,Huanglian Wendan Decoction high,medium,low dose group was given Huanglian Wendan Decoction 0.24, 0.12,0.06 g/kg weight into 2 mL saline for gavage,once a day;the sham operation group and model group were given saline for gavage,once 2 mL;the positive control group was given Xuesaitong 6 mg/kg weight into 2 mL saline for gavage,once a day,The blood glucose was detected for one time respectively after the establishment of diabetes mellitus for 72 h,after the establishment of stroke model,and after treatment for 14 d.The conditions of neurologic impairment in rats were observed.The protein level of VEGF in brain tissue of rats was detected by enzyme-linked immunosorbent assay.ResultsCompared with model group, Huanglian Wendan Decoction high,medium,low dose group and positive control group could significantly de-crease the levels of blood sugar of rats(P＜0.05 orP＜0.01),reduce the symptoms of neurologic impairment(P＜0.05),lower the contents of VEGF in brain tissue of rats(P＜0.05);while Huanglian Wendan Decoction high,medium, low dose group had no significant differences compared with positive control group in the indexes above(P＞0.05).ConclusionHuanglian Wendan Decoction can adjust VEGF,and the improvement of neurologic impairment may be correlated with the changes of VEGF contents.

Huanglian Wendan Decoction;Diabetes mellitus;Cerebral infarction;Vascular endothelial growth factor

R587

A

1673-7210（2015）07（b）-0020-04

2015-02-02本文編輯：張瑜杰）

陜西省自然科學(xué)基金項目（2014JM4118）；陜西省中醫(yī)管理局中醫(yī)藥科研項目（13-LC088）。

王瑞（1981-），女，碩士，主要從事老年病的中醫(yī)藥研究。

▲通訊作者