李曉晶 楊改生 張小光

解放軍空軍總醫(yī)院麻醉科，北京100142

靶控輸注時(shí)性別對丙泊酚效應(yīng)室濃度的影響

李曉晶 楊改生▲張小光

解放軍空軍總醫(yī)院麻醉科，北京100142

目的研究靶控輸注丙泊酚時(shí)性別對丙泊酚效應(yīng)室濃度的影響。方法選擇2014年3～8月于解放軍空軍總醫(yī)院擇期行胸、腹部手術(shù)患者30例，根據(jù)性別分為男性組（A組）和女性組（B組），每組各15例。麻醉誘導(dǎo)選用威力方舟（Diprifusor）軟件內(nèi)嵌Schnider丙泊酚藥代模型和Minto瑞芬太尼藥代模型，靶控輸注模式選擇血漿靶控，血漿藥物濃度丙泊酚4 μg/mL，瑞芬太尼4 ng/mL，分別于靶控輸液30 s（T0）、60 s（T1）、患者意識消失時(shí)（T3）、效應(yīng)室濃度到達(dá)4 μg/mL時(shí)（T4）記錄各時(shí)間點(diǎn)腦電雙頻指數(shù)（BIS）、丙泊酚效應(yīng)室濃度，并于各時(shí)間點(diǎn)經(jīng)橈動脈采血2 mL測定丙泊酚實(shí)際血藥濃度，連續(xù)監(jiān)測平均動脈壓（MAP）和心率。結(jié)果兩組BIS值各時(shí)間點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且各時(shí)間點(diǎn)兩組患者血流動力學(xué)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T4時(shí)丙泊酚效應(yīng)室濃度B組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但是丙泊酚實(shí)際血藥濃度兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論靶控輸注丙泊酚時(shí)，即意識消失時(shí)影響麻醉深度的為丙泊酚效應(yīng)室濃度而并非實(shí)測的血藥濃度，且意識消失時(shí)女性所需丙泊酚效應(yīng)室濃度高于男性。

性別；靶控輸注；丙泊酚；效應(yīng)室濃度；血藥濃度；腦電雙頻指數(shù)

丙泊酚作為一種靜脈全身麻醉藥物，具有起效迅速、維持時(shí)間短、蘇醒迅速而完全、持續(xù)輸注基本無蓄積現(xiàn)象等優(yōu)點(diǎn)，因此目前普遍用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持當(dāng)中，也廣泛應(yīng)用于重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者的鎮(zhèn)靜以及輔助局部麻醉患者術(shù)中及術(shù)后的鎮(zhèn)靜。盡管目前國內(nèi)外關(guān)于丙泊酚藥動學(xué)方面的研究有較多報(bào)道，但偏差較大。隨著醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展以及動物實(shí)驗(yàn)研究的不斷深入，眾多的研究證實(shí)，性別差異能夠影響許多藥物的藥動學(xué)［1］，而藥物的藥動學(xué)對于其毒理學(xué)和藥效學(xué)作用有著十分重要的影響。因而在臨床用藥的過程中，性別差異應(yīng)給予充分的重視，以最大限度地提高藥物的有效性以及安全性。然而目前國內(nèi)對靶控輸注（TCI）時(shí)性別對于丙泊酚效應(yīng)室濃度影響方面的報(bào)道較少。隨著短效、強(qiáng)效靜脈麻醉的臨床應(yīng)用及藥物輸注系統(tǒng)的完善，靜脈麻醉應(yīng)用越來越廣泛，但如何避免術(shù)中知曉，達(dá)到最佳的麻醉效果和實(shí)現(xiàn)閉環(huán)靶控輸注等引起國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注［2-5］。性別是影響閉環(huán)靶控輸注的重要影響因素，因此本研究旨在觀察性別對胸、腹部手術(shù)全憑靜脈靶控輸注丙泊酚的效應(yīng)室濃度、實(shí)際藥物濃度的影響，為閉環(huán)靶控輸注的實(shí)現(xiàn)提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3～8月于解放軍空軍總醫(yī)院擇期行胸、腹部手術(shù)患者30例，年齡40～60歲，體重指數(shù)18～30 kg/m2，ASAⅠ～Ⅱ級，根據(jù)性別分為男性組（A組）和女性組（B組），每組各15例。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者術(shù)前檢查血常規(guī)，體檢心、肝、腎功能均正常，心電圖無異常，術(shù)前無電解質(zhì)紊亂，近期內(nèi)無丙泊酚麻醉史；術(shù)前未服用影響肝臟功能代謝的藥物；無其他因素引起的采血困難者。兩組患者的年齡、體重指數(shù)、胸腹部手術(shù)例數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較（x±s）

1.2 麻醉方法

所有患者均未使用術(shù)前藥。每組患者入手術(shù)室后常規(guī)開放外周靜脈通道，連接多功能生命監(jiān)測儀監(jiān)測心電圖、心率（HR）、血氧飽和度（SpO2）、鼻咽溫、橈動脈血壓及中心靜脈壓，連接腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測儀（BIS）。誘導(dǎo)采用“Diprifusor”TCI系統(tǒng)丙泊酚選擇Schnider輸注模型，瑞芬太尼選擇Mnito模型并輸入患者年齡、性別、體重，將目標(biāo)靶控設(shè)定為血漿藥物濃度TCI。靶控輸注丙泊酚誘導(dǎo)靶濃度4 μg/mL，瑞芬太尼靶濃度4 ng/mL，待患者失去意識時(shí)給予維庫溴銨0.1～0.2 mg/kg，經(jīng)充分給氧去氮，3 min后行氣管內(nèi)插管，連接麻醉機(jī)行壓力控制通氣。術(shù)中SpO2波動在98%～100%，維持呼氣末二氧化碳分壓（PetCO2）在30～50 mm Hg水平（1 mm Hg=0.133 kPa）。術(shù)中麻醉維持采用全憑靜脈麻醉，根據(jù)麻醉的深淺BIS值維持在40～60，調(diào)整丙泊酚維持劑量確?；颊咝g(shù)中生命體征平穩(wěn)。術(shù)中持續(xù)監(jiān)測患者動脈壓，平均動脈壓（MAP）及HR，維持其變化波動于基礎(chǔ)值±20%范圍內(nèi)，并間斷行動脈血?dú)夥治雠c血常規(guī)分析，以羥乙基淀粉200/0.5膠體液及林格液補(bǔ)充術(shù)中失血量及生理需要量，手術(shù)結(jié)束前10 min停止丙泊酚TCI，手術(shù)結(jié)束時(shí)停止泵入瑞芬太尼，待患者清醒、自主呼吸恢復(fù)后拔除氣管導(dǎo)管。術(shù)后隨訪患者有無術(shù)中知曉的發(fā)生。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測方法

患者入室后每5分鐘記錄患者有創(chuàng)動脈血壓、心率、SpO2、PetCO2、BIS值的變化。在兩組患者入室誘導(dǎo)前（T0）、TCI輸注30 s（T1）、TCI輸注60 s（T2）、患者意識消失時(shí)（T3）、丙泊酚效應(yīng)室濃度到達(dá)4 μg/mL時(shí)（T4），經(jīng)橈動脈采血2 mL注入含肝素鈉的抗凝管中，于3000 r/min低速離心機(jī)離心15 min，分離血漿1 mL置試管中，于-20℃冰箱內(nèi)保存待測。測定丙泊酚實(shí)際血藥濃度，記錄各時(shí)間點(diǎn)BIS值及丙泊酚效應(yīng)室濃度。測定丙泊酚血藥濃度所采集血樣，用高效液相法測定丙泊酚血藥濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入室后BIS A組（92.27±2.74）和B組（93.33±3.02）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，），術(shù)中兩組患者各時(shí)間點(diǎn)SpO2均為100%。

兩組患者各時(shí)間點(diǎn)MAP、HR、BIS、丙泊酚實(shí)測血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。除T3時(shí)間點(diǎn)A組丙泊酚效應(yīng)室濃度明顯低于B組外（P＜0.05），其余各時(shí)間點(diǎn)兩組丙泊酚效應(yīng)室濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

3 討論

隨著靜脈麻醉藥物藥代動力學(xué)理論技術(shù)的成熟，多種長效、短效靜脈藥的問世，靜脈給藥裝置的改進(jìn)以及計(jì)算機(jī)軟件的開發(fā)，靜脈麻醉維持從單次劑量推注逐步轉(zhuǎn)為持續(xù)輸注，各種給藥方案日臻完善，靜脈麻醉質(zhì)量明顯提高。但能否直接調(diào)整藥物的血藥濃度來控制麻醉深度，則是目前麻醉醫(yī)師追求的更高目標(biāo)。Kruger-Theimer［6］最早提出的TCI概念。1981年Schwi lden提出了可以將藥代動力學(xué)參數(shù)嵌入計(jì)算機(jī)程序中來控制輸液泵工作的想法，直至20世紀(jì)80年代末，研究者們真正實(shí)現(xiàn)了藥代學(xué)理論與計(jì)算機(jī)技術(shù)的完美結(jié)合，研制出了靶控輸注系統(tǒng)。靶控輸注是指在輸注靜脈麻醉藥時(shí)，以藥動學(xué)和藥效學(xué)原理為基礎(chǔ)，通過調(diào)節(jié)血漿藥物濃度來控制適當(dāng)?shù)穆樽頋舛?，以滿足臨床麻醉需求的一種靜脈給藥方法。近年來憑借誘導(dǎo)更平穩(wěn)、蘇醒更迅速、用藥個(gè)體化等諸多優(yōu)點(diǎn)，TCI系統(tǒng)受到了越來越多麻醉醫(yī)師的青睞，甚至于TCI已逐步代替間斷注射或持續(xù)輸注，成為最具應(yīng)用前景的丙泊酚靜麻醉方式［7］。丙泊酚是目前最常用的靜脈麻醉藥物，其特點(diǎn)是起效快，作用時(shí)間短，蘇醒迅速而完全，持續(xù)輸注后蓄積量低，丙泊酚的藥代動力學(xué)及作用特性使其非常適合于TCI系統(tǒng)［8］，本研究也充分證明這一特點(diǎn)。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)各項(xiàng)指標(biāo)比較（x±s）

本研究也選用了高效液相法測量丙泊酚血藥濃度，因?yàn)槎囗?xiàng)研究［9-11］表明高效液相法是測量丙泊酚血藥濃度的一種簡單、方便、可靠的方法。T0～T4各時(shí)間點(diǎn)丙泊酚血藥濃度與靶控輸注濃度基本相同，說明TCI輸注泵效能良好。本研究選擇TCI輸注丙泊酚血藥濃度4 μg/mL誘導(dǎo)，女性患者同男性患者相比意識消失時(shí)BIS值差異統(tǒng)計(jì)學(xué)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）且兩組實(shí)測血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是丙泊酚效應(yīng)室濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），女性效應(yīng)室濃度明顯高于男性，這就表明TCI誘導(dǎo)時(shí)真正意義上是由效應(yīng)室濃度決定了患者的麻醉深度，且女性與男性在意識消失時(shí)效應(yīng)室濃度是有差異的，也可理解為女性需要更多劑量的丙泊酚才能完成麻醉誘導(dǎo)，這與臨床相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似［12］。本研究選取效應(yīng)室濃度作為麻醉深度判斷指標(biāo)是由于相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［13］效應(yīng)室濃度與鎮(zhèn)靜評分相關(guān)性比血壓、血藥濃度和BIS好，將BIS與效應(yīng)室濃度聯(lián)合可以很好的判斷誘導(dǎo)時(shí)麻醉深度。

傳統(tǒng)藥代學(xué)理論認(rèn)為藥物單次注射后瞬間的血漿濃度最高即血漿峰濃度，但此時(shí)臨床藥理效應(yīng)并未達(dá)峰，一段時(shí)間后才會出現(xiàn)峰效應(yīng)，這主要是因?yàn)檠獫{并非是藥物作用的部位［14］。Sheinner等［15］首先提出了效應(yīng)室概念，進(jìn)而解釋了峰效應(yīng)滯后于血漿峰濃度的臨床現(xiàn)象。隨著TCI系統(tǒng)在臨床麻醉中應(yīng)用逐漸增多，效應(yīng)室濃度與藥物效應(yīng)的關(guān)系常被學(xué)者涉及，但人們在理解上尚存誤區(qū)，按照靜脈或吸入麻醉藥形成的固定思維，大部分麻醉醫(yī)師習(xí)慣上認(rèn)為效應(yīng)室一定位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，但實(shí)際上并一定是這樣。Lin等［16］認(rèn)為效應(yīng)室絕對濃度實(shí)際上是藥物作用受體周圍環(huán)境的濃度，在人體或動物均無法測定，即使提取了動物組織樣本并測定其濃度，這種濃度也不一定代表受體處的濃度，因而以目前的技術(shù)測量效應(yīng)室濃度是不可能的，也是沒有意義的。正確的方法應(yīng)該是測量藥物血漿濃度，同時(shí)監(jiān)測藥物的臨床效應(yīng)（如血壓、心率等變化、BIS、各種鎮(zhèn)靜指數(shù)等），建立完整的藥代學(xué)藥效學(xué)（PKPD）同步分析模型，獲得藥代學(xué)參數(shù)及血漿效應(yīng)室消除速率常數(shù)，并藉以推算該藥物的效應(yīng)室濃度。本研究中TCI輸注丙泊酚時(shí)選擇了Schnider模型，T1～T4時(shí)間點(diǎn)各組靶控濃度與實(shí)際血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且麻醉深度相同（BIS值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），說明靶控泵執(zhí)行誤差在臨床接受范圍，效應(yīng)室濃度是根據(jù)藥代參數(shù)和血漿效應(yīng)室消除速率常數(shù)推算得來，T3時(shí)間點(diǎn)兩組患者效應(yīng)室濃度的存在差異表明意識消失時(shí)性別差異對丙泊酚濃度確實(shí)存在影響，這可能是由于性別的之間由于生理參數(shù)、體內(nèi)激素分泌及遺傳特點(diǎn)影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄，從而引起藥動學(xué)的差異。

性別對丙泊酚血藥濃度的影響是目前研究的熱點(diǎn)問題［17］，除了誘導(dǎo)時(shí)性別對丙泊酚藥物濃度的影響外，還有另外一些相關(guān)文獻(xiàn)表明，女性同男性相比丙泊酚血藥濃度下降的更加迅速，麻醉后女性清醒速度要明顯快于男性。并且性別相關(guān)的丙泊酚代謝差異性在老年患者中更加明顯［18］。盡管一系列關(guān)于這種差異的假說如：女性對丙泊酚的新陳代謝明顯快于男性［19］，男性與女性心輸出量的對丙泊酚代謝的影響、以及肝灌注的差異對丙泊酚代謝的影響被學(xué)者所重視，但是這種差異的機(jī)制依然未知，有待更多學(xué)者的研究。另外，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［14］，聽覺誘發(fā)電位（AEPI）比BIS更能可靠地預(yù)測患者的意識消失和術(shù)畢判斷患者的蘇醒情況，但是肌肉活動、人為移動和術(shù)中電刀干擾［20］，將AEPI作為麻醉深度監(jiān)測的方法來觀察研究性別對丙泊酚血藥濃度的影響將是我們下階段研究的主題。

［1］Loryan I，Lindqvist M，Johansson I，et al.Influence of sex on propofol metabolism，a pilot study:implications for propofol anesthesia［J］.European Journal of Clinical Pharmacology，2012，68（4）：397-406.

［2］West N，Dumont GA，van Heusden K，et al.Robust closedloop control of induction and maintenance of propofol anesthesia in children［J］.Paediatric Anaesthesia，2013，23（8）：712-719.

［3］Shanechi MM，Chemali JJ，Liberman M，et al.A brain-machine interface for control of medically-induced coma［J］. PLoS computational biology，2013，9（10）：e1003284.

［4］詹銀周，張興安.丙泊酚瑞芬太尼靜脈麻醉深度指標(biāo)與閉環(huán)靶控輸注的實(shí)現(xiàn)［J］.中國藥物與臨床，2011，11（4）：429-432.

［5］劉洪珍，文先杰，楊承祥.異丙酚開環(huán)與閉環(huán)靶控輸注在宮腔鏡手術(shù)應(yīng)用的比較［J］.中外婦兒健康，2011，19（9）：34-36.

［6］Kruger-Thiemer E.Continuous intravenous infusion and multicompartment accumulation［J］.European Journal of Pharmacology，1968，4（3）：317-324.

［7］Raeder J.Opioid or propofol：what kind of drug for what kind of sedation?Manual dosing or target-controlled infusion?［J］.Anesthesia and analgesia，2009，108（3）：704-706.

［8］陳順生.丙泊酚靶控輸注系統(tǒng)模型性能比較及婦科患者群體藥動學(xué)研究［D］福州：福建醫(yī)科大學(xué)，2013.

［9］李銳莉，吳寅，趙超，等.丙泊酚的體內(nèi)藥物濃度分析方法研究進(jìn)展［J］.中國藥房，2013，24（48）：4596-4598.

［10］宋宇紅，唐麗琴，胡世林，等.HPLC法測定人血漿中丙泊酚濃度［J］.中國藥師，2013，16（7）：993-995.

［11］馬愛玲，張海峰，董玲芳，等.高效液相色譜法測定丙泊酚注射液中丙泊酚的含量［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33（4）：496-497.

［12］Haensch K，Schultz A，Krauss T，et al.Women need more propofol than men during EEG-monitored total intravenous anaesthesia/Frauen benotigen mehr Propofol als Manner wahrend EEG-uberwachter total-intravenoser Anasthesie［J］.Biomedizinische Technik Biomedical Engineering，2009，54（2）：76-82.

［13］吳群林，張興安，何靜.丙泊酚預(yù)期血藥濃度和效應(yīng)室濃度用于判斷鎮(zhèn)靜深度的可行性研究［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2002，14（1）：23-25.

［14］賈茜茜，劉小穎.麻醉深度監(jiān)測的研究進(jìn)展［J］.中國微創(chuàng)外科雜志，2014，18（1）：81-83，94.

［15］Sheiner LB，Stanski DR，Vozeh S，et al.Simultaneous modelingofpharmacokineticsandpharmacodynamics：application to d-tubocurarine［J］.Clinical Pharmacology and Therapeutics，1979，25（3）：358-371.

［16］Lin L，Zhang JW，Huang Y，et al.Population pharmacokinetics of intravenous bolus etomidate in children over 6 months of age［J］.Paediatric Anaesthesia，2012，22（4）：318-326.

［17］李世英.不同性別全麻病人丙泊酚的藥代動力學(xué)特征［D］.鄭州：鄭州大學(xué)，2010.

［18］White M，Kenny GN，Schraag S.Use of target controlled infusion to derive age and gender covariates for propofol clearance［J］.Clinical Pharmacokinetics，2008，47（2）：119-127.

［19］Choong E，Loryan I，Lindqvist M，et al.Sex difference in formation of propofol metabolites：a replication study［J］. Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology，2013，113（2）：126-131.

［20］邊文玉，唐俊.BIS和聽覺誘發(fā)電位指數(shù)用于麻醉深度監(jiān)測的研究進(jìn)展［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（14）：19-20，22.

Influence of sex on Propofol effect-site concentration during target controlled infusion

LI XiaojingYANG Gaisheng▲ZHANG Xiaoguang
Department of Ansethesia,General Hospital of Air Force,Beijing100142,China

ObjectiveTo explore the influence of sex on Propofol effect-site concentration during the target controlled infusion(TCI).MethodsFrom March to August 2014,in General Hospital of Air Force,30 cases of thoracic or abdominal surgery patients would undergo general anesthesia were divided into two groups,according to gender,male group (group A)and female group(group B).Radial artery was cannulated for MAP monitoring and blood sampling,targetcontrolled infusion of Propofol was administered by Schnider TCI model with a single constant target plasma Propofol concentration of 4 μg/mL,and remifentanil was administered by Minto TCI model with a single constant target plasma remifentanil concentration 4 ng/mL.The bispectral index(BIS),target plasma Propofol concentration and effect-site concentration at each time point TCI 30 s(T0),60 s(T1),loss of consciousness(T3),effect compartment concentration at 4 μg/mL(T4)were also recorded.And blood sampling 2 mL through transradial artery measured Propofol actual blood drug concentration,continuous monitored MAP and heart rate.ResultsThere was no BIS value and the plasma of Propofol among the four time points(P＞0.05).The effect-site concentration of Propofol in group B was higher than that in group A at T4(P＜0.05);but Propofol actual blood drug concentrations of two groups were compared,the difference was not statistically significant(P＞0.05).ConclusionCompared with male,female need higher effect-site concentration of Propofol during the induction of anesthesia,and it is effect-site concentration of Propofol to determine the depth of anesthesia,not plasma concentration.

Sex;Target controlled infusion;Propofol;Effect-site concentration;Bispectral index

R614

A

1673-7210（2015)02（b)-0052-04

2014-10-10本文編輯：蘇暢）

北京市科技計(jì)劃課題（編號Z141100002114010）。▲通訊作者