王璐婷， 奉建芳 ， 胡凱莉

(上海中醫(yī)藥大學(xué)穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心，上海201203)

近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)，特別是腦部腫瘤和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升。血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)是機(jī)體參與固有免疫的內(nèi)部屏障之一，一方面，對維系腦的穩(wěn)態(tài)起重要作用，保護(hù)腦免受病原生物、毒性分子甚至機(jī)體自身免疫系統(tǒng)等的侵?jǐn)_;另一方面，也阻礙了98%以上治療藥物的進(jìn)入，限制了藥物從血液向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，成為腦病治療中難以逾越的障礙［1-2］。中醫(yī)古籍記載，有很多能循經(jīng)入腦的中藥，也是中醫(yī)治療腦病的常用藥，尤其是一些難治療、成因不確切的腦部疾病，中藥的多因素、多靶點(diǎn)特色更有利于疾病的治療。然而，這些用于治療腦部疾病的中藥有效成分透過血腦屏障的能力仍有限，極大限制了其療效的進(jìn)一步發(fā)揮和應(yīng)用。因此，如何提高血腦屏障透過性，對提高中藥在腦部疾病治療領(lǐng)域中的應(yīng)用具有非常重要的意義。目前，納米制劑因其具有緩釋性、靶向性等優(yōu)點(diǎn)，成為近年來藥物制劑領(lǐng)域中研究的熱點(diǎn)，而中藥納米制劑也得到了國內(nèi)外科研工作者的廣泛關(guān)注［3-5］。中藥有效成分經(jīng)納米系統(tǒng)包載或表面靶向修飾，可通過提高藥物的穩(wěn)定性和長循環(huán)特性，或利用靶向分子促進(jìn)藥物透過血腦屏障，用于提高藥物的腦內(nèi)濃度［6-7］和多種腦部疾病的治療效果。本文以聚合物納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、脂質(zhì)體、膠束和納米混懸劑等中藥納米制劑為代表，探討中藥納米制劑在腦膠質(zhì)瘤、腦缺血再灌注損傷和阿爾茨海默癥等疾病治療方面的應(yīng)用，對其在腦部疾病治療方面的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 血腦屏障

血腦屏障是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的防御機(jī)構(gòu)，腦組織內(nèi)的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞(brain microvascular endothelial cells，BMEC)緊密相連，且毛細(xì)血管外表面幾乎均被星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AC)和周細(xì)胞包圍，這種特殊結(jié)構(gòu)形成了保護(hù)大腦的生理屏障［8］，見圖1。然而，它在阻擋有毒物質(zhì)從血液進(jìn)入腦組織和腦脊液內(nèi)，保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免受侵害的同時(shí)，也阻礙了藥物進(jìn)入，嚴(yán)重影響了治療腦部疾病藥物療效的發(fā)揮。藥物通過血腦屏障的機(jī)制(見圖2)主要有［9-10］: (1)通過吸附或受體介導(dǎo)的包吞作用跨腦血管內(nèi)皮細(xì)胞入腦;(2)脂溶性藥物通過吸附于腦毛細(xì)血管壁，被動擴(kuò)散跨過腦血管內(nèi)皮細(xì)胞入腦;(3)部分水溶性小分子藥物可通過細(xì)胞旁通路被動擴(kuò)散入腦;(4)氨基酸和葡萄糖等可通過腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特定載體轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。納米制劑可通過延長藥物在毛細(xì)血管壁的滯留時(shí)間及提高血管內(nèi)外藥物的濃度梯度，促進(jìn)藥物被動擴(kuò)散入腦。其中，某些表面活性劑可提高血管內(nèi)皮細(xì)胞膜脂質(zhì)的溶解度，使流動性增加，提高血腦屏障對藥物的通透性;另一些表面活性劑(如聚山梨酯-80)能抑制外排泵(如P-糖蛋白)的外排作用，從而增加藥物的入腦。此外，通過在納米制劑表面接枝不同的配體，以及借助受體和吸附介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)所載藥物入腦。

2 中藥納米制劑的腦內(nèi)遞送

圖1 血腦屏障的結(jié)構(gòu)

2.1 中藥納米制劑腦內(nèi)遞送的優(yōu)勢 中藥在腦部疾病的預(yù)防和治療效果上有優(yōu)于西藥之處，具體為針對難治的、成因不確切的腦部疾病，中藥可發(fā)揮其自身多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的保護(hù)作用，如中藥單一成分通過多個藥效團(tuán)共同發(fā)揮治療作用，而多種成分則通過作用于同一疾病的多通路、多靶點(diǎn)發(fā)揮協(xié)同作用來提高療效。然而，由于中藥有效成分透過血腦屏障量的限制，其治療作用仍有待于進(jìn)一步提高。通過納米技術(shù)將中藥制成納米制劑后，與傳統(tǒng)中藥相比，不僅大大增加了其血腦屏障透過量，有利于發(fā)揮多通路、多靶點(diǎn)的治療作用，還在一定程度上降低了其不良反應(yīng)［11-13］。

圖2 各種物質(zhì)透過血腦屏障的途徑

2.2 納米粒 納米粒(nanoparticles，NPs)是將藥物包載于載體材料骨架中，或通過共價(jià)連接/吸附作用修飾在載體材料表面所形成的具有緊實(shí)結(jié)構(gòu)的納米級藥物遞釋系統(tǒng)，在中藥腦內(nèi)遞送方面的應(yīng)用最為廣泛。根據(jù)材料不同，常見的納米載體可分為固體脂質(zhì)納米粒和聚合物納米粒。

2.2.1 固體脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米粒(solid lipid nanoparticles，SLNs)是以毒性低、生物相容性好、可降解的固態(tài)天然或合成類脂(如卵磷脂、三酰甘油等)為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中所制成的納米給藥系統(tǒng)，具有可控釋、提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。而且，它自身具有一定的腦靶向性，靜脈或口服給藥后均能轉(zhuǎn)運(yùn)入腦，可提高包載藥物的腦內(nèi)遞釋效果［14-15］。

Martins 等［16］采用高剪切均質(zhì)和超聲波技術(shù)制備了喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒，其平均粒徑為(159.7 ±8.0)nm，PDI值為0.16 ±0.01，Zeta 電位值為(-24.0 ±2.9)mV，包封率為(96.5 ±1.9)%。靜脈給藥后，喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒與其原藥混懸液相比，腦內(nèi)平均滯留時(shí)間MRT 延長1.83倍，AUC 增大8.34 倍，Cmax增大6.25 倍，表明它可顯著促進(jìn)喜樹堿穿越血腦屏障入腦。

Pandita 等［17］采用改良溶劑注入法制備了紫杉醇固體脂質(zhì)納米粒，其平均粒徑為(96 ±4.4)nm，PDI 值為0.162 ±0.04，Zeta 電位值為(39.1 ±0.8)mV，包封率和載藥量分別為(75.42 ±1.5)%和(31.5 ±2.1)%。口服給藥后，紫杉醇固體納米粒與其溶液相比，AUC 增大2 倍，Cmax增大3.3 倍，t1/2延長2.1 倍，表明它可顯著促進(jìn)紫杉醇入腦。

Luo 等［18］采用溶劑注入法制備了葛根素固體脂質(zhì)納米粒(Pue-SLNs)，其平均粒徑為160 nm，Zeta 電位值為-35.43 mV?？诜o藥后，Pue-SLNs 與其混懸液相比，腦內(nèi)AUC 增大2.30 倍，Cmax增大2.52 倍，表明可穿越血腦屏障進(jìn)入腦組織。

2.2.2 聚合物納米粒 聚合物納米粒是一種新型的藥物載體，其多變性可賦予載藥系統(tǒng)許多新的特點(diǎn)，目前用于中藥腦部給藥常見的材料有聚乙二醇修飾的陽離子聚合物類、聚酯類等，其中聚酯類材料因其生物可降解性、良好的生物相容性、安全性而得到廣泛應(yīng)用［19-20］。例如，聚乳酸-羥基乙酸共聚物［poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA］已經(jīng)通過美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)驗(yàn)證，作為藥物輔料收錄于《美國藥典》［21-22］。聚合物納米粒靜脈注射給藥后，由于其粒徑小以及體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長，故具有一定的被動靶向作用，進(jìn)一步經(jīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白 (Tf)、低密度脂蛋白受體(LDLR)配體和peptide-22 等修飾后，可通過主動靶向作用以進(jìn)一步提高效果［23-24］，然后把藥物定向輸送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮作用。

Zhao 等［25］采用陰離子聚合法制備了葛根素PBCN 納米粒，其平均粒徑為201.2 nm，PDI 值為0.387，Zeta 電位為-7.72 mV。靜脈給藥后，葛根素PBCN 納米粒與其溶液相比，腦內(nèi)平均滯留時(shí)間MRT 延長了19 倍，AUC 和Cmax分別提高了4.36 和1.72 倍，表明它可顯著促進(jìn)葛根素跨越血腦屏障入腦。

Tsai 等［26］采用高壓乳化溶劑揮發(fā)法制備了姜黃素-PLGA 納米粒(C-NPS)，其平均粒徑為(163 ±8.1)nm，PDI值為0.053 ±0.021，Zeta 電位值為(-12.5 ±2.8)mV，包封率為(46.9 ±8.2)%。靜脈給藥后，C-NPS 與其溶液相比，腦內(nèi)平均滯留時(shí)間(MRT)延長1.33 倍，而且在大腦皮質(zhì)區(qū)和海馬區(qū)的MRT 分別延長2.0 和1.8 倍，AUC 增大1.41 倍，t1/2增大1.61 倍，可促進(jìn)姜黃素的轉(zhuǎn)運(yùn)入腦。

Guo 等［23］采用復(fù)乳法制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾白藜蘆醇納米粒(Tf-PEG-PLA-RSV)，其平均粒徑為(153.37 ±28.2)nm，Zeta 電位值為(-9.6 ±0.4)mV，載藥量和包封率分別為(4.35 ± 0.15)% 和 (78.2 ± 4.8)%。腹腔給藥后，Tf-PEG-PLA-RSV 與其溶液以及未修飾者相比，腦內(nèi)白藜蘆醇量分別增大了2.43 和1.89 倍，表明它可在一定程度上促進(jìn)白藜蘆醇入腦，并且經(jīng)轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾后，可進(jìn)一步提高其入腦轉(zhuǎn)運(yùn)效率。

Zhang 等［24］利用EDC/NHS 技術(shù)制備了低密度脂蛋白受體介導(dǎo)的peptide-22 修飾的雙靶向PEG-PLA 紫杉醇納米粒(PNP-PTX)，其平均粒徑為(124.7 ±2.7)nm，Zeta 電位值為 (- 29.2 ± 0.8)mV，包封率和載藥量分別為(29.1 ±0.67)%和(2.0 ±0.049)%。靜脈給藥后，PNPPTX 與未修飾者相比，腦內(nèi)AUC 增大2.3 倍，跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)率分別是其溶液和未修飾者的2.59 和1.60 倍，修飾組正常和膠質(zhì)瘤腦組織的熒光強(qiáng)度分別是未修飾組的1.37和2.48 倍，表明它可有效穿越血腦屏障進(jìn)入腦組織，并且在腫瘤組織部位有更好的靶向效果。

2.3 膠束 膠束(micelle)是兩親性分子通過自組裝作用所形成的具有核殼結(jié)構(gòu)的藥物載體，其疏水性內(nèi)核可包載疏水性或難溶性藥物以提高穩(wěn)定性，而親水性片段有利于減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬作用。膠束給藥系統(tǒng)一般通過靜脈注射用于腦部藥物的遞釋［27-28］，從而延長藥物的作用時(shí)間和靶向傳遞。另外，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)和RGD 等修飾后給藥，可進(jìn)一步提高靶向效果［29］。

Song 等［27］采用透析法將姜黃素(CUR)包載于聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸共聚物中，制備成CUR 膠束，其平均粒徑為26.29 nm，Zeta 電位值為-0.71 mV，包封率和載藥量分別為(70 ±0.34)%和(6.4 ±0.02)%。靜脈給藥后，CUR 膠束與其溶液相比，腦內(nèi)AUC 增大14.31 倍，Cmax增大2 倍，表明它可有效促進(jìn)姜黃素跨越血腦屏障入腦。

Zhang 等［28-29］采用透析法制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的紫杉醇混合膠束(TPM)，其平均粒徑為(87.85 ±2.32)nm，PDI 值為0.232，Zeta 電位值為(-12.33 ±1.46)mV，包封率和載藥量分別為(89.9 ±3.4)%和(3.46 ±0.07)%。尾靜脈注射給藥后1 h，TPM 中的紫杉醇濃度約為未修飾者的1.8 倍，表明它可在一定程度上提高紫杉醇的入腦效果。此外，他們還制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白與c ［RGDfK］共修飾的紫杉醇混合膠束(TRPM)，其平均粒徑為(98.44 ±2.67)nm，PDI 值＜0.22，Zeta 電位值為(-8.71 ±0.78)mV，包封率和載藥量分別為(82.9 ±2.9)%和(3.18 ±0.10)%。它不僅具有緩釋效應(yīng)，在72 h 內(nèi)持續(xù)緩慢地完全釋放，而且在尾靜脈注射給藥后1 h 內(nèi)，可提高腦部藥物濃度至其溶液的8 倍，表明它可進(jìn)一步提高紫杉醇的腦部轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.4 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體能在一定程度上保護(hù)藥物避免在血漿中降解，并繞開外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(如P-gp)，從而利于藥物靶向入腦，也被廣泛應(yīng)用于腦部藥物傳遞的研究［30］。

Lazar 等［31］采用薄膜水化技術(shù)制備了姜黃素納米脂質(zhì)體(CnLs)，其平均粒徑為(207.2 ±8.0)nm，PDI 值為0.255，Zeta 電位值為(-10.5 ±1.2)mV。在剛果紅染色阿爾茨海默癥病變部位的研究中，高達(dá)70%的CnLs 分布到老年斑塊中的Aβ 區(qū)域，證實(shí)它可有效穿越血腦屏障進(jìn)入腦組織。

黃靜等［32］采用逆向蒸發(fā)和高壓均質(zhì)法制備了天麻素納米脂質(zhì)體，其平均粒徑為(97.52 ±0.79)nm，PDI 值為0.273，Zeta 電位值為(-1.36 ±0.57)mV。尾靜脈給藥后，天麻素納米脂質(zhì)體與其水溶液相比，腦內(nèi)AUC 提高1.46 倍，總靶向效率提高1.22 倍，表明它可有效促進(jìn)天麻素跨越血腦屏障入腦。

Liu 等［33］采用薄膜水化法制備了RGD 修飾的紫杉醇脂質(zhì)體(PTX-RGD-lipo)，其平均粒徑為(105.2 ±1.4)nm，PDI 值為0.187 ±0.007，Zeta 電位值為(-7.14 ±0.19)mV，包封率為(94.87 ±1.20)%。在bEnd.3 細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中，PTX-RGD-lipo 的熒光探針信號比未修飾者增大約1.72 倍，表明它可在一定程度上促進(jìn)紫杉醇入腦。

2.5 納米混懸劑 納米混懸劑(NSPS)系采用少量表面活性劑穩(wěn)定純藥物粒子所形成的一種亞微米膠體分散體系［34-35］，其給藥方式多為尾靜脈注射和口服給藥。近年來研究發(fā)現(xiàn)［36-37］，它不僅能增加藥物的溶出度、生物利用度、穩(wěn)定性，還可在一定程度上促進(jìn)藥物的腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增強(qiáng)其靶向性。

李學(xué)明等［38］采用高壓均質(zhì)機(jī)法制備了紫杉醇納米混懸劑，其平均粒徑為(214 ±5.03)nm，PDI 值為0.09，Zeta電位值為-22.7 mV。尾靜脈給藥后，紫杉醇納米混懸劑與其注射液相比，腦內(nèi)AUC 增大294.27 倍，表明它可顯著提高紫杉醇的腦內(nèi)濃度。

馬麗等［39］采用油包油法制備了川芎嗪油納米混懸劑，其平均粒徑為(92.96 ±0.76)nm。口服給藥后，川芎嗪油納米混懸劑與其溶液相比，MRT 延長2.83 倍，AUC 和Cmax分別增大1.97 和2.22 倍，表明它可在一定程度上促進(jìn)川芎嗪跨越血腦屏障入腦。

Han 等［40］采用沉淀-超聲法制備了厚樸酚納米混懸劑，其平均粒徑為(116.2 ±1.77)nm，PDI 值為0.12 ±0.02，Zeta 電位值為 (- 44.7 ± 1.7)mV，載藥量為 (50.4 ±0.6)%。灌胃給藥后，厚樸酚納米混懸劑與其混懸液相比，腦內(nèi)AUC 和Cmax分別增大1.29 和1.25 倍。而且，腹腔給藥能進(jìn)一步提高其腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，與灌胃給藥相比，腹腔給藥時(shí)腦內(nèi)AUC 和Cmax分別增大14.67 和10.22 倍。

3 中藥納米制劑在治療腦部疾病中的應(yīng)用

中藥納米制劑能有效增強(qiáng)藥物的溶解性和溶出速率，如脂質(zhì)體、納米粒等可有效改善難溶或不溶性中藥的溶解度和溶出度，并能提高靶向性，降低毒副作用。尤其是經(jīng)表面功能化修飾后，能進(jìn)一步促進(jìn)藥物有效地透過血腦屏障，提高藥物的腦內(nèi)濃度，有利于其發(fā)揮多通路、多靶點(diǎn)的治療作用。目前，中藥納米制劑在阿爾茨海默病、腦缺血再灌注損傷和腦膠質(zhì)瘤等腦部疾病治療方面有廣泛研究。

3.1 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種進(jìn)行性神經(jīng)退變性疾病，它有3 個主要病理特征，分別為老年斑 (senile plague，SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)和神經(jīng)元，尤其是膽堿能神經(jīng)元的缺失。β 淀粉樣蛋白(Amyloidβ-peptide，Aβ)是SP的核心成分，也是其他AD 腦病變產(chǎn)生的基礎(chǔ)，而且對神經(jīng)元具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)毒雙重作用。低濃度的Aβ(pmol/L ～nmol/L)對未成熟分化的神經(jīng)元表現(xiàn)出營養(yǎng)作用，但隨著其濃度升高(mol/L)，對成熟分化的神經(jīng)元開始呈現(xiàn)出神經(jīng)毒性，使樹突和軸突萎縮，導(dǎo)致神經(jīng)元減少或缺失。大量研究證實(shí)，Aβ 的生成、聚集和沉積是AD 致病的核心因素，其大量沉積所形成的淀粉樣斑塊即老年斑，繼而出現(xiàn)神經(jīng)元喪失、神經(jīng)纖維纏結(jié)等病理特征［41］。

姜黃素是中藥姜黃的主要活性成分之一，具有抗菌、抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗纖維化以及調(diào)節(jié)血脂等多種生物活性，更具有下調(diào)Aβ 前體(APP)和早老素1 (PS-1)等病理變化的表達(dá)，減少AD 腦組織中Aβ 異常聚集的功能［42］。

Tiwari 等［43］采用乳化溶劑揮發(fā)法制備了姜黃素PLGA納米粒(Cur-PLGA-NPs)，發(fā)現(xiàn)以50 mg/kg 劑量注射給藥后，與姜黃素原藥溶液組相比，Cur-PLGA-NPs 組不僅腦內(nèi)姜黃素的濃度增高，神經(jīng)球的數(shù)量和大小分別增加約1.3和1.4 倍，而且海馬區(qū)顆粒細(xì)胞層與腦室下區(qū)中Brdu+的數(shù)量、海馬切片中磷酸化組蛋白H3 的有絲分裂、巢蛋白與PAX-6 的mRNA 相對表達(dá)以及β-catenin 核轉(zhuǎn)運(yùn)率等指標(biāo)也有1.3 ～1.6 倍的上調(diào)。在行為學(xué)研究中，Cur-PLGA-NPs 組與姜黃素原藥溶液組相比，學(xué)習(xí)和記憶條件性回避行為分別增加1.7 和2 倍，表明它能促進(jìn)姜黃素通過提高大腦的自我修復(fù)機(jī)制和激活β-catenin 途徑，用于誘導(dǎo)成年神經(jīng)再生，有望成為一種治療AD 的有效藥物。

Taylor 等［44］等采用薄膜水化法分別制備了包載姜黃素納米脂質(zhì)體和點(diǎn)擊化學(xué)法姜黃素表面修飾脂質(zhì)體。硫磺素T 熒光(ThT)測試結(jié)果顯示，與空白脂質(zhì)體相比，兩者對Aβ1-42纖維沉淀的抑制率分別增大約2.3 和2.4 倍，表明它們均能顯著提高姜黃素抑制Aβ1-42纖維沉淀的作用。

Mourtas 等［45］采用薄膜水化法制備了姜黃素修飾的納米脂質(zhì)體。表面等離子共振(SPR)研究顯示，它與空白脂質(zhì)體相比，與Aβ1-42單體的結(jié)合親和力增加約200 倍，與Aβ1-42纖維的結(jié)合親和力增加約320 倍，與牛血清白蛋白的結(jié)合親和力增加約120 倍，表明姜黃素納米脂質(zhì)體與Aβ1-42的親和力較高，有望應(yīng)用于AD 的診斷或成為治療AD 致病物的標(biāo)記藥物。

3.2 腦缺血-再灌注(I/R)損傷 I/R 后神經(jīng)元損傷的病理機(jī)制涉及到腦組織能量代謝障礙、細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、氧自由基大量產(chǎn)生以及興奮性氨基酸細(xì)胞毒性等。由于缺血缺氧而產(chǎn)生的大量自由基(FR)攻擊細(xì)胞膜，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，生成MDA，同時(shí)SOD 等抗氧化物酶被消耗，F(xiàn)R的清除劑減少，F(xiàn)R 將直接對腦組織產(chǎn)生強(qiáng)大的破壞作用，并使腦組織發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成神經(jīng)元損傷，而線粒體膜損傷和能量代謝障礙發(fā)生后則可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，通過檢測SOD 活性和MDA 水平變化可間接反應(yīng)氧自由基水平和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的強(qiáng)弱，而且腦組織中的Na+-K+-ATPase 標(biāo)志著細(xì)胞活力和狀態(tài)的改變，當(dāng)腦缺血缺氧時(shí)，細(xì)胞內(nèi)ATP 減少，依賴ATP 供能的鈉泵活動減弱，Na+不能向細(xì)胞外主動轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞內(nèi)Na+潴留，水分大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生。另外，Na+- K+-ATPase 還可通過Na+/Ca2+交換調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，控制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而操縱神經(jīng)元之間的興奮性傳遞，因此Na+-K+-ATPase 活性的高低也可作為評價(jià)I/R 后神經(jīng)元損傷的指標(biāo)之一。另外，細(xì)胞凋亡是I/R 損傷早期的細(xì)胞死亡形式，由Bcl-2 蛋白家族參與調(diào)控的細(xì)胞凋亡在I/R損傷過程中起著重要作用。Bcl-2 基因是一種原癌基因，它所編碼的膜相關(guān)蛋白是一種重要的抗凋亡基因，可通過抑制自由基、調(diào)控凋亡執(zhí)行蛋白Caspase 激活因子等途徑來發(fā)揮抗I/R 損傷作用［46-47］。已有研究表明，一些中藥活性成分(如丹參酮［48-49］、姜黃素［50-51］、葛根素［52］等)能有效改善I/R 損傷，如果將這些藥物用納米載體包載，則可進(jìn)一步提高其相關(guān)作用。

3.2.1 丹參酮ⅡA 丹參酮ⅡA 是丹參中重要的有效活性成分，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抗凝抗血小板聚集、降低血黏度、抑制內(nèi)皮素分泌、清除氧自由基、抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種藥理作用［48-49］。

陳峰等［53］采用球磨法制備丹參酮ⅡA-PEG 納米粒，然后和尼莫地平對照組分別以25 和6 mg/kg 劑量灌胃給予I/R 損傷模型鼠。結(jié)果，丹參酮ⅡA-PEG 納米粒組的腦組織MDA 水平和Na+-K+-ATPase 活性值與對照組相比，分別降低和升高12.29%和1.17 倍，表明它具有較好的神經(jīng)元細(xì)胞保護(hù)作用，能保護(hù)I/R 后Na+-K+-ATPase 酶的活性。

3.2.2 姜黃素 姜黃素是一種從姜科植物姜黃的根莖中提取得到的酸性多酚類物質(zhì)，近年來研究證實(shí)，它具有縮小腦梗死面積、抗脂質(zhì)過氧化、抗自由基、抑制血小板聚集和抗血栓形成等多種作用［50-51］。

Kakkar 等［54］采用復(fù)乳法制備了姜黃素固體脂質(zhì)納米粒(C-SLNs)。靜脈注射給藥后，C-SLNs 與其溶液相比，保留傳輸延遲值(RTL)降低35.15%，最初傳輸延遲值(ITL)提高1.35 倍，出現(xiàn)在目標(biāo)象限的游泳時(shí)間(TSTQ)提高2.66 倍，脂質(zhì)過氧化水平值(LPO)降低49.91%，還原性谷胱甘肽水平(GSH)提高14.72 倍，超氧化物歧化酶活力值(SOD)提高2.18 倍，表明姜黃素制成固體脂質(zhì)納米粒后，對I/R 損傷的治療效果顯著增強(qiáng)，有望成為一種有效的相關(guān)藥物。

3.2.3 葛根素 葛根素是中藥葛根的主要有效成分，它對缺血性腦卒中、老年性癡呆和I/R 損傷等病理過程所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有保護(hù)作用［55］。

Zhao 等［24］采用陰離子聚合法制備了葛根素PBCN 納米粒(PUE-PBCN)，然后以20 mg/kg 劑量靜脈注射I/R 模型小鼠和大鼠。結(jié)果，PUE-PBCN 與其溶液相比，神經(jīng)系統(tǒng)缺陷分?jǐn)?shù)減少44.44%，抑制體質(zhì)量下降能力增加1.26 倍，另外以10 mg/kg 劑量靜脈給藥后，PUE-PBCN 的腦梗死體積減少約42.86%，表明它能顯著提高葛根素對I/R 損傷的治療效果。

Tao 等［53］采用復(fù)乳法制備了HP-β-CD-PLGA-葛根素納米粒。CT 掃描結(jié)果顯示，納米粒組與葛根素溶液組相比，在腦缺血后的第3 和第7 天，平均核心(腦)梗死體積分別減少29.41%和27.27%;腦電圖結(jié)果顯示，納米粒組的腦頻率、腦振幅、峰谷值和腦梗死修復(fù)后面積分別增加1.31、1.50、1.36 和1.36 倍，而且應(yīng)用HP-β-CD-PLGA-葛根素納米粒治療后，腦缺血各指標(biāo)的提高程度均接近假手術(shù)組，表明它能顯著提高葛根素對腦缺血再灌注損傷的治療效果，有望成為一種有效的I/R 損傷治療藥物。

Zhu 等［56］制備了葛根素固體脂質(zhì)納米粒，然后免疫組織化學(xué)法檢測I/R 腦組織中Bcl-2、Caspase-3 和HSP70 的蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示，納米粒組與葛根素注射劑對照組相比，海馬區(qū)和大腦皮質(zhì)區(qū)的Bcl-2 細(xì)胞數(shù)分別增加1.44 和2.05倍，Caspase-3 細(xì)胞數(shù)分別減少29.39% 和7.99%，HSP70細(xì)胞數(shù)分別增加1.42 和1.17 倍，表明它可顯著提高葛根素對I/R 腦組織的保護(hù)作用，改善I/R 后的病理改變，提高腦組織海馬區(qū)和皮質(zhì)區(qū)Bcl-2 及HSP70 蛋白表達(dá)，下調(diào)Caspase-3 蛋白表達(dá)。

3.3 腦膠質(zhì)瘤 神經(jīng)膠質(zhì)瘤是大腦中最具侵略性的原發(fā)性惡性腫瘤，尋找一種有效并且副作用低的治療方法依然是一個巨大的挑戰(zhàn)。腦膠質(zhì)瘤治療的第一障礙物是血腦屏障保護(hù)作用，大多數(shù)抗腫瘤藥物對正常腦組織具有高毒性，使其難以跨越血腦屏障入腦，即使少量藥物進(jìn)入腦組織后，由于腫瘤部位的高細(xì)胞密度和高間質(zhì)壓力，阻礙其進(jìn)入腦內(nèi)腫瘤部位［57-58］。研究表明，一些中藥活性成分(如姜黃素［59-60］、鴉膽子油［61-64］、白藜蘆醇［65］、紫杉醇［66］等)能有效抑制腦膠質(zhì)瘤的生長能力，但進(jìn)入血腦屏障的能力較差。因此，研究人員正利用納米系統(tǒng)包載及靶向修飾來克服上述兩道障礙，用于實(shí)現(xiàn)有效且副作用低的神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療。

3.3.1 姜黃素 多酚植物提取物姜黃素具有抗腫瘤、抗氧化和抗炎作用，由于它能抑制多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，并且作為食物和傳統(tǒng)中藥的提取物［59-60］，其藥物安全性可靠，因此成為腫瘤治療中前景非常廣闊的藥物。

Zanotto-Filho 等［67］采用界面沉淀法制備了姜黃素納米脂質(zhì)體，然后腹腔給藥大鼠。結(jié)果，姜黃素納米脂質(zhì)體與其溶液相比，腦膠質(zhì)瘤抑制率增加約2 倍，生存時(shí)間延長約1.5 倍，表明它能有效提高姜黃素的抗腫瘤效果。

3.3.2 鴉膽子油和冰片 鴉膽子油(Brucea javanica oil)是從苦木科植物鴉膽子Brucea javanica (L.)Merr 的干燥成熟果實(shí)中提取的脂肪油，具有低毒、高效和抗腫瘤類型廣等諸多優(yōu)點(diǎn)，并有抑制腦膠質(zhì)瘤和降低顱內(nèi)壓的作用，顯示出良好的應(yīng)用前景［61-64］。除此之外，冰片可攜帶多種藥物透過血腦屏障，亦能增加其通透性，具有腦保護(hù)作用［68］。

呂長江等［69］采用轉(zhuǎn)相法制備了平均粒徑為(47.60 ±0.57)nm 的冰片-鴉膽子油納米乳(BBNE)，然后尾靜脈注射給藥大鼠。結(jié)果，BBNE 組與鴉膽子油注射劑組相比，腫瘤體積減小37.5%，質(zhì)量減小28.57%，腫瘤抑制率增加1.56 倍，表明它有效提高了鴉膽子油的腦靶向性和腫瘤抑制效果。

3.3.3 白藜蘆醇 白藜蘆醇是許多植物受到真菌感染、紫外線照射或病理狀況時(shí)所產(chǎn)生的一種抗毒素，已知有70 多種天然植物中包含白藜蘆醇及其苷。目前研究表明，它不僅具有抗血栓、抗突變、抗氧化、抗炎等功效，而且還有著抑制腫瘤的作用［65］。

Guo 等［24］采用復(fù)乳法制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的白藜蘆醇納米粒(Tf-PEG-PLA-RSV)，然后腹腔給藥腦膠質(zhì)瘤模型大鼠。結(jié)果，Tf-PEG-PLA-RSV 和白藜蘆醇溶液與未修飾者相比，大鼠生存時(shí)間分別延長約1.64 和1.53 倍，腦膠質(zhì)瘤抑制率分別增加約2.31 和1.5 倍，表明它能顯著提高白藜蘆醇的抗腦膠質(zhì)瘤效果。

3.3.4 紫杉醇 紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是從紅豆杉屬植物紫杉的樹干和樹皮中提取出的一種天然抗癌活性成分，能通過抑制微管分解，使細(xì)胞分裂阻斷在G2 期和M 期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞死亡。臨床研究表明［66］，它在治療多種實(shí)體瘤方面有著顯著的作用。然而，紫杉醇是P-gp 的底物，在治療腦部疾病的過程中受到腦內(nèi)皮細(xì)胞上P-gp 的外排作用，故采用納米技術(shù)將其制成納米制劑后［29，34，70-72］，能有效地提高紫杉醇治療腦部疾病的效果。

Cui 等［70］采用復(fù)乳溶劑揮發(fā)法和EDC/NHS 技術(shù)制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾阿霉素-紫杉醇磁性二氧化硅PLGA 納米粒(DOX-PTX-NPs-Tf)，然后靜脈注射給藥。結(jié)果，未修飾Tf的阿霉素和紫杉醇納米粒(DOX-PTX-NPs)的腦內(nèi)腫瘤熒光強(qiáng)度與生理鹽水組相比，降低22.22%;轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾后阿霉素納米粒 (DOX-NPs-Tf)和修飾后紫杉醇納米粒(PTX-NPs-Tf)的腦內(nèi)腫瘤熒光強(qiáng)度與DOX-PTX-NPs 相比，分別降低28.57%和50.00%;DOX-PTX-NPs-Tf 的腦內(nèi)腫瘤熒光強(qiáng)度與DOX-PTX-NPs 相比，降低98.57 倍，表明它可有效提高紫杉醇的抗腫瘤效果。

Zhan 等［71］采用薄膜水化法制備了CDX 肽修飾的聚乙二醇-聚乳酸紫杉醇膠束(CDX-PEG-PLA-PTX)和c (RGDyK)修飾的聚乙二醇-聚乙烯亞胺pORF-hTRAIL 納米粒(RGD-PEG-PEI/pORF-hTRAIL)，然后尾靜脈注射給藥荷瘤大鼠。結(jié)果，CDX-PEG-PLA-PTX 組單獨(dú)給藥、RGD-PEGPEI/pORF-hTRAIL 組單獨(dú)給藥和兩組聯(lián)合給藥后，大鼠生存時(shí)間分別是生理鹽水組的1.14、1.19 和1.56 倍，表明兩者聯(lián)合給藥能有效提高抗腫瘤效果。

Zhang 等［30］采用透析法制備了轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的紫杉醇混合膠束(TPM)。在抗膠質(zhì)瘤活性研究中，小鼠經(jīng)尾靜脈注射給藥后，TPM 組與紫杉醇原藥溶液組相比，其生存時(shí)間延長了1.18 倍，表明它能顯著提高紫杉醇的抗腫瘤效果。

Liu 等［35］采用薄膜水化法制備了RGD 修飾的紫杉醇脂質(zhì)體(PTX-RGD-lipo)。在抗膠質(zhì)瘤活性研究中，小鼠經(jīng)尾靜脈注射給藥后，PTX-RGD-lipo 組與紫杉醇原藥溶液組比，其生存時(shí)間延長1.19 倍，表明它在一定程度上能提高紫杉醇的抗腫瘤效果。

Li 等［72］采用膜分散法制備了分別加入甘露糖-維生素E衍生物(MAN-TPGS1000)與地喹氯銨-脂質(zhì)衍生物(DQAPEG2000-DSPE)這兩種功能材料的紫杉醇和蒿甲醚多功能脂質(zhì)體。在抗癌活性研究中，紫杉醇和蒿甲醚多功能脂質(zhì)體與紫杉醇原藥溶液以及未修飾者相比，腫瘤抑制率分別增加2.98 和2.45 倍，生存時(shí)間分別延長1.59 和1.45 倍，表明兩者均能顯著提高多烯紫杉醇和蒿甲醚的抗腫瘤效果。

4 總結(jié)

近年來，隨著腦部疾病發(fā)病率的不斷升高，腦部藥物遞送技術(shù)越來越引起人們的關(guān)注。在相關(guān)疾病(如腦膠質(zhì)瘤、腦缺血再灌注損傷、阿爾茨海默病等)的治療過程中，血腦屏障的存在使很多藥物難以進(jìn)入腦病變部位，從而無法發(fā)揮作用，導(dǎo)致許多腦部疾病不能得到有效治療。目前研究結(jié)果表明，納米載藥系統(tǒng)能夠在一定程度上克服血腦屏障，轉(zhuǎn)運(yùn)藥物至腦，而且具有一定的腦內(nèi)緩釋效果。其中，聚合物納米粒和固體脂質(zhì)納米粒的效果較理想，其以毒性低、生物相容性好、生物可降解的載體，通過將藥物吸附或包裹于載體中制成，具有藥物釋放可控、避免藥物降解泄漏以及修飾后具有良好靶向性等優(yōu)點(diǎn)，但其轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的能力還有待進(jìn)一步提高。

中藥納米制劑對多種腦部疾病均有一定療效，尤其是在腦膠質(zhì)瘤治療方面效果顯著。將中藥治療腦部疾病的優(yōu)勢結(jié)合納米載體來應(yīng)用于中藥制劑，不僅有助于中藥劑型的改良，也有利于中藥療效的提高。然而，由于中藥體系的復(fù)雜性以及納米載體現(xiàn)存的某些不足，其應(yīng)用尚處于起步階段，相關(guān)制劑的研制目前還面臨著不少亟待解決的問題，例如現(xiàn)有的中藥納米制劑主要集中在單味藥，且以單體有效成分為主，但關(guān)于中藥復(fù)方的研究很少;多數(shù)制劑停留在實(shí)驗(yàn)室研制階段，材料、工藝、質(zhì)量控制等方面還不夠成熟等等。因此，隨著納米藥物載體理論和技術(shù)的不斷完善，在中醫(yī)藥思想的指導(dǎo)下，開發(fā)出高效、可控、穩(wěn)定、安全的現(xiàn)代中藥納米制劑必將為腦部疾病治療帶來更多的選擇。

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