方喜波，王寧，盧德媛

· 論著 ·

依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀在2型糖尿病合并高脂血癥患者中的療效

方喜波，王寧，盧德媛

目的比較使用瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布和加大他汀劑量治療他汀降脂治療不能達標的2型糖尿病患者的療效。方法入選2012年9月至2013年9月于遼寧省朝陽市第二醫(yī)院心內(nèi)科就診的2型糖尿病患者同時低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）＞100 mg/dL，服用瑞舒伐他?。?.5 mg/d）12周后仍LDL-C＞80 mg/dL 86例，其中男性58例，女性28例，平均年齡為（64.76±11.3）歲。隨機分為瑞舒伐他汀+依折麥布組（43例）和瑞舒伐他汀組（43例）。瑞舒伐他汀+依折麥布組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每天服用2.5 mg瑞舒伐他汀加10 mg依折麥布；瑞舒伐他汀組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每天服用10 mg瑞舒伐他汀，均連續(xù)治療12周。主要觀察治療前后血脂水平、肌酸激酶、肝功能、血糖及胰島素等的變化。結(jié)果與本組基線水平比較，兩組治療后LDL-C、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）下降，LDL-C＜80 mg/dL、LDL-C＜100 mg/dL比例增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。與瑞舒伐他汀組治療后比較，瑞舒伐他汀+依折麥布組治療后LDL-C[（90 ±18）mg/dL vs. （72±15）mg/dL]、TG[（122±12）mg/dL vs. （103±13）mg/dL]、TC[（146±13）mg/dL vs.（138±16）mg/dL]下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。瑞舒伐他汀+依折麥布組較瑞舒伐他汀組LDL-C＜80 mg/dL、LDL-C＜100 mg/dL比例增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。兩組治療前、治療后谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、胃腸道不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論他汀治療后血脂不達標的2型糖尿病患者，使用瑞舒伐他汀聯(lián)用依折麥布效果優(yōu)于單用瑞舒伐他汀加強治療。

依折麥布，瑞舒伐他汀，2型糖尿病，高脂血癥

2型糖尿病是動脈粥樣硬化性心血管疾病重要的危險因子。日本糖尿病并發(fā)癥研究（JDCS）表明[1]，2型糖尿病患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和三酰甘油（TG）水平是未來心血管事件的危險因子，提示改善糖尿病患者的血脂水平有助于預(yù)防心血管事件的發(fā)生與發(fā)展。依折麥布是一種抑制膽固醇吸收的藥物，其單藥治療以及聯(lián)合他汀類藥物的治療策略已被廣泛應(yīng)用于臨床降脂治療[2,3]。然而，他汀治療后血脂仍未達標的2型糖尿病患者，是進一步增加他汀治療劑量還是他汀聯(lián)用依折麥布治療，目前尚缺乏相關(guān)臨床研究。因此，本研究以服用他汀血脂仍未達標的2型糖尿病患者為研究對象，對比加大他汀劑量與他汀聯(lián)用依折麥布的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象和分組入選2012年9月至2013年9月于遼寧省朝陽市第二醫(yī)院心內(nèi)科就診的2型糖尿病患者同時LDL-C＞100 mg/dL，服用瑞舒伐他?。?.5 mg/d）12周后LDL-C＞80 mg/dL 86例，其中男性58例，女性28例，平均年齡為（64.76 ±11.3）歲。隨機分為瑞舒伐他汀+依折麥布組（43例）和瑞舒伐他汀組（43例）。所有患者自愿填寫知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。

1.2 納入和排除標準納入標準：（1）年齡≥18周歲；（2）符合2型糖尿病的診斷標準[4]；（3）納入未服他汀類藥物且LDL-C≥100 mg/dL，后給予瑞舒伐他汀2.5 mg治療12周，LDL-C仍＞80 mg/dl的患者。排除標準：（1）使用過依折麥布和他汀聯(lián)合治療的患者；（2）家族性高膽固醇血癥患者；（3）腎功能不全的患者；（4）6個月內(nèi)發(fā)生過中風(fēng)或缺血性心血管疾病的患者；（5）肝臟疾病和（或）肝酶升高的患者；（6）孕婦；（7）使用胰島素；（8）不能耐受依折麥布或他汀類藥物的患者；（9）TG＞1.70 mmol/L（150 mg/dL）的患者。

1.3 服藥方法所有患者均常規(guī)降糖治療以及改善生活方式。瑞舒伐他汀+依折麥布組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日服用2.5 mg瑞舒伐他?。?0 mg依折麥布，連續(xù)治療12周；瑞舒伐他汀組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上每日服用10 mg瑞舒伐他汀，連續(xù)治療12周。瑞舒伐他汀為魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20080240；依折麥布為默沙東公司生產(chǎn)，進口藥品注冊證號：H20130837。

1.4 觀察指標所有患者治療前以及治療12周后電話或短信通知來我院門診進行抽血等復(fù)查，主要觀察指標為達到LDL-C＜100 mg/dL或80 mg/dL的人數(shù)以及LDL-C、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和TG等指標。次要觀察指標為空腹血糖、空腹胰島素以及糖化血紅蛋白水平。治療12周后來我院門診抽血復(fù)查不良反應(yīng)指標，主要包括：肌酸激酶（CK）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）以及胃腸道反應(yīng)（包括腹痛、惡心、便秘等）。以上所有生化指標均用羅氏和奧林巴斯生化分析儀檢測。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 18.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線特征兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙、既往疾病史、治療前肌酐、CK、AST、ALT、空腹血糖、空腹胰島素以及糖化血紅蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

2.2 治療前后血脂指標變化與本組基線水平比較，兩組治療后LDL-C、TG、TC下降，LDL-C＜80 mg/dL、LDL-C＜100 mg/dL比例增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。與瑞舒伐他汀組治療后比較，瑞舒伐他汀+依折麥布組治療后LDL-C[（90±18）mg/dL vs. （72±15）mg/dL]、TG[（122±12）mg/dL vs. （103±13）mg/dL]、TC[（146±13）mg/dL vs. （138±16）mg/dL]下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。瑞舒伐他汀+依折麥布組較瑞舒伐他汀組LDL-C＜80 mg/dL、LDL-C＜100 mg/dL比例增加，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。兩組HDL-C、空腹血糖、空腹胰島素以及糖化血紅蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表2。

2.3 治療后不良反應(yīng)指標比較兩組治療前、治療AST、ALT、胃腸道不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表3。

3 討論

表1 兩組患者基線特征

本研究比較服用低劑量瑞舒伐他汀后血脂不能達標的2型糖尿病患者的下一步治療的兩種方案，一種是加用依折麥布治療，另一種是加大瑞舒伐他汀的劑量。結(jié)果顯示聯(lián)用依折麥布在降低LDL-C方面優(yōu)于加大劑量的方法，而且LDL-C＜80 mg/d和LDL-C＜100 mg/d的達標率也顯著優(yōu)于加大劑量的方法。兩組間血糖以及不良反應(yīng)事件均無統(tǒng)計學(xué)差異。提示聯(lián)合治療比單藥加大劑量具有更強的降脂效果，不良反應(yīng)較少。

表2 治療前后各指標比較

表3 治療12周后不良反應(yīng)指標比較

人體膽固醇主要有兩個來源，一部分由肝臟合成，另一部分從腸道吸收。正常情況下，機體在膽固醇的吸收、合成與代謝之間存在著動態(tài)平衡。已有證據(jù)表明，他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心血管疾病一、二級預(yù)防中具有重要地位，合理應(yīng)用此類藥物降低LDL-C水平可顯著降低心血管疾病的發(fā)病率與死亡率。然而在臨床實踐中，許多患者在接受了較大劑量他汀治療后LDL-C水平仍不能達到目標值以下。EUROASPIREⅡ研究是歐洲15個國家二級的預(yù)防研究，結(jié)果顯示，61%患者在就診時服用降脂藥，但只有51%患者達標（TC＜190 mg/dl）[4]，而且他汀類藥物開始時降脂效果最佳，當劑量不斷增加時，其療效并未明顯增加。PROVE-IT研究[5]中服用阿托伐他汀80 mg的患者中，隨訪30個月時全因死亡或嚴重心血管事件發(fā)生率為22.4%。研究者分析，可能由于他汀類在抑制膽固醇合成的同時，膽固醇吸收代償性增加，從而抵消了調(diào)脂作用。因此，同時抑制膽固醇的吸收與合成可以更好的降低膽固醇。一項降脂研究發(fā)現(xiàn)，在隨訪9周的時間里，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物比他汀單藥治療更能有效的降低LDL-C、TC以及TG水平，聯(lián)合治療降脂效果顯著[6]。Bardini等[7]研究表明，在2型糖尿病合并冠心病患者中使用依折麥布加辛伐他汀聯(lián)合治療比雙倍辛伐他汀劑量的治療更有效降低LDL-C。本研究也表明，在2型糖尿病患者中使用聯(lián)合治療較單藥治療顯著降低LDL-C水平。

在他汀類藥物的使用過程中，會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如肝功能異常，肌肉酸痛，胃腸道反應(yīng)等[8,9]，但發(fā)生率均小于1%，新一代降脂藥物瑞舒伐他汀無論在降脂還是在不良反應(yīng)方面更優(yōu)于其他類他汀[10]。VOYAGER薈萃分析納入32,259例患者同樣證實，在糖尿病患者的降脂方面，服用瑞舒伐他汀20 mg劑量可使LDL-C下降（49.5± 0.5）%，在降低LDL-C方面要優(yōu)于其他他汀類藥物[11,12]。本研究與以上結(jié)果一致，在糖尿病患者的降脂治療中，瑞舒伐他汀組不良反應(yīng)少見（1例胃腸道反應(yīng)），而瑞舒伐他汀+依折麥布組在達到更佳的降脂效果的同時，不良反應(yīng)并未增加（僅2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)）。

總之，在單用他汀類藥物治療后血脂不能達標的2型糖尿病患者中，瑞舒伐他汀+依折麥布聯(lián)用的有效性和安全性優(yōu)于單獨應(yīng)用瑞舒伐他汀。

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Effects of ezetimibe combining rosuvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus complicating hyperlipidemia

FANG Xi-bo*, WANG Ning, LU De-yuan.*Department of Cardiology, Second Hospital of Chaoyang City, Liaoning Province, Chaoyang 122400, China.

ObjectiveTo compare the curative effects between ezetimibe combining rosuvastatin and single rosuvastatin (increasing dose) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) whose blood fat cannot reach the target value after statin treatment..MethodsT2DM patients [n=86, male 58, female 28 and mean age=(64.76± 11.3)],with LDL-C＞100 mg/dL and treated with rosuvastatin (2.5 mg/d) for 12 w but still LDL-C＞80 mg/dL, were chosen from Sept. 2012 to Sept. 2013. All patients were randomly divided into rosuvastatin+ezetimibe group and rosuvastatin group (each n=43), and the former was treated with rosuvastatin (2.5 mg) and ezetimibe (10 mg) and the latter was treated with rosuvastatin (10 mg) based on routine therapy for 12 w. The changes of blood fat level, creatine kinase MB (CK-MB), liver function, plasma glucose and insulin were observed.ResultsCompared with baseline within the same group, LDL-C, TG and TC decreased and the percentage of cases with LDL-C＜80 mg/dL and LDL-C＜100 mg/dL increased in 2 groups after treatment (all P＜0.05). Compared with rosuvastatin group, LDL-C [(90±18) mg/dL vs. (72±15) mg/dL], TG [(122±12) mg/dL vs. (103±13) mg/dL] and TC [(146±13) mg/ dL vs. (138±16) mg/dL] decreased in rosuvastatin+ezetimibe group after treatment (all P＜0.05). The percentage of cases with LDL-C＜80 mg/dL and LDL-C＜100 mg/dL increased in rosuvastatin+ezetimibe group compared with rosuvastatin group (all P＜0.05). The comparison in aspertate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and gastrointestinal reaction had no statistical significance between 2 groups before and after treatment (all P＞0.05).ConclusionThe curative effect of rosuvastatin combining ezetimibe is better than single intensive rosuvastatin in T2DM patients whose blood fat cannot reach the target value after statin treatment.

Ezetimibe; Rosuvastatin; Type 2 diabetes mellitus; Hyperlipidemia

R589.2

A

1674-4055(2015)01-0057-03

2014-08-14）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

122400 朝陽,遼寧省朝陽市第二醫(yī)院心內(nèi)科

盧德媛,E-mail:xyyeyy@163.com

10.3969/j.1674-4055.2015.01.18