劉英杰，劉少奎，高新宇

· 論著 ·

厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀對血管損傷小鼠血管重構(gòu)的干預(yù)研究

劉英杰，劉少奎，高新宇

目的觀察厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀對血管損傷小鼠血管重構(gòu)的影響。方法8周齡C57BL/6野生型雄性小鼠50只，隨機分成5組：假手術(shù)組、手術(shù)組、厄貝沙坦治療組（50 mg/kg·d）、瑞舒伐他汀治療組（5 mg/kg·d）、厄貝沙坦（0.5 mg/kg·d）聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組（2 mg/kg·d），每組10只。手術(shù)使用套管制作股動脈損傷模型。連續(xù)灌胃給藥14 d后處死小鼠。留取小鼠股動脈標本，分別采用HE染色及NIH圖像分析軟件測量血管內(nèi)膜面積，RT-PCR法檢測MCP-1、CCR2及PPARγ mRNA表達水平。各組小鼠檢測實驗前后血脂及肝功能指標。結(jié)果假手術(shù)組（0μm2）未見血管內(nèi)膜增生。新生內(nèi)膜面積手術(shù)組（6497±5.7）μm2、厄貝沙坦治療組（5979±1.4）μm2、瑞舒伐他汀治療組（6005±5.8）μm2、厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組（2269±2.8）μm2，均有新生內(nèi)膜形成，與假手術(shù)組比較有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05）。與手術(shù)組比較，厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組新生內(nèi)膜面積差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。與手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組比較，厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組內(nèi)膜增生面積降低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。MCP-1 mRNA相對表達量：與假手術(shù)組比較，手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組、厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組相對表達量增加，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組比較，厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組相對表達量降低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。CCR2 mRNA相對表達量：與假手術(shù)組比較，手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組、厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組增加，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。PPARγ mRNA相對表達量：與假手術(shù)組比較，手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組、厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組相對表達量降低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組比較，厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組相對表達量增加，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。MCP-1 mRNA相對表達量與PPARγ相對表達量呈負相關(guān)（r=-0.607，P＜0.05）。結(jié)論厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀可能通過增加PPARγ表達，降低MCP-1表達，延緩損傷血管的重構(gòu)。

炎癥信號通路；血管重構(gòu)；單核細胞趨化蛋白1；過氧化物酶體增殖物活化受體γ；血管損傷；小鼠

血管重構(gòu)廣泛存在于整個血管損傷的應(yīng)答過程中，并逐步蔓延至整個血管管壁。血管炎癥在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，對炎癥的調(diào)控在預(yù)防及治療心血管疾病方面有著重要作用。大量研究表明，MCP-1/CCR2信號通路作為介導血管壁炎癥反應(yīng)的主要信號通路，在血管重構(gòu)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[1]。目前臨床上應(yīng)用的ARB類藥物厄貝沙坦及他汀類藥物瑞舒伐他汀均具有明顯的抗血管炎癥及抑制血管重構(gòu)的作用[2-4]。本研究通過建立小鼠血管損傷模型，進一步觀察瑞舒伐他汀聯(lián)合厄貝沙坦對MCP-1/CCR2信號通路主要炎癥因子單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、類趨化因子受體2（CCR2）及炎癥抑制因子過氧化物酶體增殖體激活受體（PPAR-γ）表達的影響，以及對血管損傷后血管重構(gòu)的干預(yù)作用。

1 材料與方法

1.1 儀器和試劑XP基因擴增儀（杭州博日科技有限公司）；OPMI7-D手術(shù)顯微鏡（德國蔡司公司）；VDS凝膠成像系統(tǒng)（美國Bio-Rad公司）；NIH分析軟件（大連理工大學生命學院實驗室）；DY-300型低壓電泳儀（廣東省汕頭市廣播儀器廠）；德國BinderC150CO2孵箱（路易企業(yè)有限公司）；RNAiso Plus（Total RNA提取試劑，購自寶生物工程大連有限公司）；RNA PCR Kit（AMV）Ver.3.0（寶生物工程大連有限公司）；瑞舒伐他汀（阿斯利康公司），厄貝沙坦（賽諾菲安萬特公司）。

1.2 小鼠血管損傷模型制作及分組8周齡C57BL/6野生型雄性小鼠50只（購于大連醫(yī)科大學實驗動物中心），體重30～35 g，隨機分成5組：假手術(shù)組、手術(shù)組、厄貝沙坦治療組（50 mg/kg·d），瑞舒伐他汀治療組（5 mg/kg·d）、厄貝沙坦（0.5 mg/kg·d）聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組（2 mg/ kg·d），每組10只。小鼠腹部酒精消毒，1%戊比妥鈉（50 mg/kg）腹腔注射麻醉后沿雙側(cè)腹股溝中點縱行切開皮膚，將雙側(cè)股動脈與周圍組織分離，套上PE-50聚乙烯套管（內(nèi)徑0.56 mm；外徑0.965 mm；美國Becton Dickinson公司產(chǎn)品，圖1），以8-0號縫線捆綁固定。套管不阻礙股動脈血液流動。假手術(shù)組手術(shù)方法相同，但不放套管。術(shù)后給予乙酰螺旋霉素灌胃3 d，小鼠未發(fā)生死亡。造模后各組給予藥物干預(yù)，灌胃給藥14d，假手術(shù)組、手術(shù)組給予等容量生理鹽水。14 d后處死50只小鼠，剪取約2 mm股動脈組織，每組取10條小鼠的股動脈，置于4%的多聚甲醛溶液中固定10 h后脫水石蠟包埋待用。同時留取一部分股動脈組織用于提取RNA。

1.3 股動脈HE染色股動脈兩端和中部按5μm切片（每部分取3張切片觀察），后HE染色。脫蠟→梯度酒精中水化→蒸餾水沖洗→蘇木精染色2 min→自來水沖洗→1%鹽酸－乙酸進行分化10 s→自來水沖洗→PBS液返藍→自來水沖洗→伊紅染色2 min→自來水緩慢沖洗→梯度酒精脫水→透明→中性樹膠封片。光鏡下進行HE染色切片的觀測。新生內(nèi)膜的面積采用NIH分析軟件測量，每只小鼠的數(shù)據(jù)來自股動脈3個部分的平均值。

1.4 生化指標的檢測各組于造模前及處死時采集鼠尾靜脈血檢測血脂和肝功能。采用脂酶法檢測血脂，包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。采用速率法檢測肝功能，包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）。

圖1 股動脈損傷模型制作

1.5 小鼠股動脈MCP-1、CCR2、PPARγ mRNA表達的檢測采用半定量RT-PCR法。于術(shù)后14 d處死小鼠，每組均取股動脈（2 mm）10條，提取10份總RNA。參照Total RNA提取試劑盒說明書提取總RNA。小鼠MCP-1、CCR2、PPARγ基因引物序列，采用Gene bank數(shù)據(jù)庫中的引物序列，由大連辰鈺生化試劑經(jīng)銷公司合成。MCP-1正向引物序列：5' TTAAGGCATCACAGTCCGAG 3'；反向引物序列：5' TGAATGTGAAGTTGACCCGT 3'；產(chǎn)物片段：250 bp。CCR2正向引物序列：5' GAGGTCTCGGTTGGGTTGTA 3'；反向引物序列：5' CCACATAGGGATCATGACCC 3'；產(chǎn)物片段：247 bp。PPARγ正向引物序列：5' ATGGAAGACCACTCGCATT 3'；反向引物序列：5' AATCCTTGGCCCTCTGAGAT 3'；產(chǎn)物片段：130 bp。小鼠內(nèi)參β-actin由寶生物工程有限公司根據(jù)上海閃晶分子生物科技有限公司設(shè)計的引物序列合成，其正向引物序列為5'GAGACCTTCAACACCCCAGC 3'；反向引物序列為5'CCACAGGATTCCATACCCAA 3'；產(chǎn)物片段：446 bp。所得總RNA按照PCR試劑盒說明反轉(zhuǎn)錄得到cDNA，將反轉(zhuǎn)錄所得到的10μl cDNA加入到40μl PCR反應(yīng)液中，輕輕混勻按以下條件進行PCR反應(yīng)。第一階段：94℃×2 min 1個循環(huán)；第二階段：94℃×30 s，56℃×30 s，72℃× 1 min，40個循環(huán)；第三階段：72℃延伸10 min，擴增產(chǎn)物分別為247 bp、250 bp、130 bp、446 bp。各組樣本反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)產(chǎn)物分為四份分別加入MCP-1、CCR2、PPARγ和內(nèi)參β-actin的特異性引物進行PCR擴增反應(yīng)。取MCP-1、CCR2、PPARγ和內(nèi)參β-actin的擴增產(chǎn)物，經(jīng)瓊脂糖凝膠電泳、溴乙錠染色，然后在凝膠圖像分析系統(tǒng)上掃描分析，MCP-1、CCR2、PPARγ與內(nèi)參β-actin的擴增片段的光密度比值為MCP-1、CCR2、PPARγ mRNA的相對表達量。

1.6 統(tǒng)計學方法應(yīng)用 SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析處理，實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，各組間比較采用完全隨機設(shè)計單因素方差分析（one-way ANVOVA），多個樣本均數(shù)間的兩兩比較采用SNK-q法，相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

圖2 股動脈HE染色切片（×100），1.假手術(shù)組；2.手術(shù)組；3.厄貝沙坦治療組；4.瑞舒伐他汀治療組；5.厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組箭頭指示內(nèi)膜彈力層，黑色條=100μm

表1 股動脈MCP1、CCR2、PPARγ mRNA相對表達量變化及各組新生內(nèi)膜面積

2.1 小鼠股動脈血管損傷模型建立情況小鼠股動脈HE染色結(jié)果顯示：手術(shù)組及厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組、厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組有血管內(nèi)膜過度增生，內(nèi)膜彈力層外有新生內(nèi)膜形成，新生內(nèi)膜組織大量增生并向血管腔內(nèi)突起；假手術(shù)組未見新生內(nèi)膜形成，提示股動脈血管損傷模型造模成功。造模過程中，無小鼠死亡（圖2）。

2.2 小鼠股動脈新生內(nèi)膜面積比較假手術(shù)組（0μm2）未見血管內(nèi)膜增生。新生內(nèi)膜面積手術(shù)組（6497±5.7）μm2、厄貝沙坦治療組（5979 ±1.4）μm2、瑞舒伐他汀治療組（6005±5.8）μm2、厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組（2269± 2.8）μm2，均有新生內(nèi)膜形成，與假手術(shù)組比較有統(tǒng)計學差異（P均＜0.05）。與手術(shù)組比較，厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組新生內(nèi)膜面積差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。與手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組比較，厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組內(nèi)膜增生面積降低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。見表1。

2.3 股動脈MCP-1、CCR2、PPARγ mRNA相對表達量的變化MCP-1 mRNA相對表達量：與假手術(shù)組比較，手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組、厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組相對表達量增加，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組比較，厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組相對表達量降低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。CCR2 mRNA相對表達量：與假手術(shù)組比較，手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組、厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組增加，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。PPARγ mRNA相對表達量：與假手術(shù)組比較，手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組、厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組相對表達量降低，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。與手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組比較，厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組相對表達量增加，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。見表1。

2.4 股動脈MCP-1 mRNA相對表達量與PPARγ相對表達量的相關(guān)性分析MCP-1 mRNA相對表達量與PPARγ相對表達量呈正態(tài)等級資料分布，但方差不齊，進一步作spearman秩相關(guān)分析，其相關(guān)系數(shù)為-0.607，有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.5 干預(yù)前后肝功能及血脂變化情況實驗前各組肝功能及血脂水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）；術(shù)后14 d，血脂、ALT、AST水平組間及實驗前比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

3 討論

大量研究表明，動脈血管的炎癥改變，在動脈粥樣硬化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通過干預(yù)動脈血管炎癥反應(yīng)，改善血管重構(gòu)，預(yù)防和減緩動脈粥樣硬化發(fā)生，降低心腦血管疾病的發(fā)生率、死亡率以及血管成形術(shù)后的再狹窄率。

塑料微導管血管損傷模型可形成穩(wěn)定的、可重復的內(nèi)膜增生性病變，更好地反應(yīng)血管重構(gòu)期血管內(nèi)膜的變化情況。據(jù)文獻報道[5,6]，該模型一周后新生內(nèi)膜開始增生，兩周后增生程度達到最大。又因其制備時間短、可重復性強，故本研究選用了該模型。血管壁中最主要的炎癥反應(yīng)信號通路是MCP-1/CCR2信號通路，該信號通路包括多種炎癥因子，如：MCP-1、CCR2、IL-1β、TNF-α等。MCP-1/CCR2信號通路在炎癥介導的病理性血管重構(gòu)中扮演著重要角色。在不同的動脈血管損傷模型中，抑制MCP-1/CCR2信號通路，可明顯減少血管內(nèi)膜增生，例如早期血管炎癥反應(yīng)所導致的單核細胞滲透、MCP-1蛋白表達增加、炎性細胞因子增加，導致后期新生內(nèi)膜的形成[7]。抑制MCP-1/CCR2信號通路，在防止血管炎癥及重構(gòu)中發(fā)揮著重要的作用。過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR-γ）可以通過競爭性抑制炎癥信號通路，同時下調(diào)粘附分子的表達，減少炎癥細胞聚集，減少炎癥介質(zhì)生成，延緩動脈粥樣硬化斑塊的形成，以達到改善血管重構(gòu)。為此，本研究采用半定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)，檢測股動脈中MCP-1、CCR2、PPAR-γ的相對表達量，來反映股動脈中炎癥反應(yīng)的變化情況。

既往大量研究報道，血管緊張素II-1型受體參與了炎癥損傷導致的血管重構(gòu)，應(yīng)用其受體抑制劑延緩血管重構(gòu)。一項研究表明，厄貝沙坦與趨化因子受體2（CCR2）、單核細胞趨化蛋白1受體的親和力明顯強于其它ARB類藥物，其降低單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）表達的能力也明顯優(yōu)于其他ARB類藥物[8,9]。一些ARB類藥物如：替米沙坦、厄貝沙坦，具有部分激活過氧化物酶體增殖物活化受體γ的作用。

他汀類藥物能夠抑制動脈粥樣硬化血管壁的MCP-1表達，也可以抑制MCP-1 /CCR2信號通路介導的單核細胞聚集[10,11]。Kleemann R等[12]發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀對敲除APOE*3基因萊頓小鼠的血管壁中MCP-1、TNF-α炎癥因子的表達有明顯的抑制作用。Yano M等[13]研究表明，他汀類藥物可以通過誘導環(huán)氧化物酶2（COX2），介導相關(guān)信號通路，激活PPAR-γ。最近的一項大型臨床研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀顯著降低健康人群主要心血管事件的發(fā)生率，這部分人群血脂正常，而高敏C-反應(yīng)蛋白水平升高[14]。另一項研究也顯示，以總斑塊體積評估動脈粥樣硬化疾病時，最大劑量的瑞舒伐他汀具有顯著的消褪斑塊的作用[15,16]。

綜上，應(yīng)用厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀能否強化抑制血管炎癥作用，從而延緩血管重構(gòu)，保護血管。為此本研究選用厄貝沙坦及瑞舒伐他汀，應(yīng)用藥物前后測定血脂及肝功能，了解該類藥物的調(diào)脂作用及對肝功能的影響。

本研究結(jié)果顯示各組小鼠實驗前后血脂、肝功能均無明顯改變。通過病理切片觀察及新生內(nèi)膜面積的統(tǒng)計，厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀可顯著延緩血管內(nèi)膜增厚，但并不能完全逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)。同時，聯(lián)合用藥降低了單藥的劑量及不良反應(yīng)。各治療組CCR2 mRNA相對表達量均高于假手術(shù)組，但組間無明顯差異。與手術(shù)組、厄貝沙坦治療組、瑞舒伐他汀治療組比較，厄貝沙坦聯(lián)合瑞舒伐他汀治療組MCP-1 mRNA相對表達量降低，PPARγ mRNA相對表達量增加。提示聯(lián)合用藥14 d后，損傷血管壁新生內(nèi)膜過度增生降低，抗炎癥作用增強，可能是通過升高PPAR-γ的表達，降低炎癥因子MCP-1的表達，從而減輕炎癥反應(yīng)，延緩血管內(nèi)皮損傷。但具體的細胞內(nèi)信號傳導機制尚未清楚，有待于進一步研究。

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Intervention of irbesartan combining rosuvastatin to vascular remodeling in mice with vascular injury

LIU Ying-jie*, LIU Shao-kui, GAO Xin-yu.*Institute of Electrocardiogram and Blood Pressure, Third People's Hospital of Chengdu City, Chengdu Second College of Clinical Medicine of Chongqing Medical University, Chengdu 610031, China. Corresponding author: LIU Ying-jie, E-mail: csahw2000@163.com

ObjectiveTo observe the influence of irbesartan combining rosuvastatin on vascular remodeling in mice with vascular injury.MethodsMale C57BL/6 wild mice (n=50, 8 weeks old) were randomly divided into sham-operation group, operation group, irbesartan group (50 mg/kg·d), rosuvastatin group (5 mg/kg·d), irbesartan (0.5 mg/kg·d)+rosuvastatin (2 mg/kg·d) group (each n=10). The model of femoral artery injury was established by using cannula. After 14-day intragastrical medication, the mice were executed and femoral samples were collected. The intima area was measured by using HE staining and NIH image analysis software, and expressions of MCP-1 mRNA, CCR2 mRNA and PPARγ mRNA were detected by using RT-PCR. The indexes of blood fat and liver function were detected in all groups before and after treatment.ResultsThere was no intima hyperplasia in sham-operation group (0 μm2). There were neointima formation in operation group (6497±5.7) μm2, irbesartan group (5979±1.4) μm2, rosuvastatin group (6005±5.8) μm2and irbesartan+rosuvastatin group (2269±2.8) μm2compared with sham-operation group (all P＜0.05). The difference in intima hyperplasia area had no statistical significance between operation group and irbesartan group or rosuvastatin group (all P＞0.05). The intima hyperplasia area decreased in irbesartan+rosuvastatin group compared with operation group, irbesartan group and rosuvastatin group (all P＜0.05). The expression of MCP-1 mRNA increased in operation group, irbesartan group, rosuvastatin group and irbesartan+rosuvastatin group compared with sham-operation group (all P＜0.05), and decreased in irbesartan+rosuvastatin group compared with operation group, irbesartan group and rosuvastatingroup (all P＜0.05). The expression of CCR2 mRNA increased in operation group, irbesartan group, rosuvastatin group and irbesartan+rosuvastatin group compared with sham-operation group (all P＜0.05). The expression of PPARγ mRNA decreased in operation group, irbesartan group, rosuvastatin group and irbesartan+rosuvastatin group compared with sham-operation group (all P＜0.05), and increased in irbesartan+rosuvastatin group compared with operation group, irbesartan group and rosuvastatin group (all P＜0.05). The expression of MCP-1 mRNA was negatively correlated to the expression of PPARγ mRNA (r=-0.607, P＜0.05). Conclusion Irbesartan combining rosuvastatin can reduce the expression of MCP-1 mRNA and delay remodeling of injured vessel through increase the expression of PPARγ mRNA.

Inflammatory signal pathway; Vascular remodeling; Monocyte chemoattractant protein-1; Peroxisome proliferator-activated receptor-γ; Vascular injury; mice

R543

A

1674-4055(2015)01-0072-05

2014-10-21）

（責任編輯：姚雪莉）

610031 成都,成都市第三人民醫(yī)院 重慶醫(yī)科大學附屬成都第二臨床學院 心電血壓研究所

劉英杰,E-mail:csahw2000@163.com

10.3969/j.1674-4055.2015.01.23