李東綜 述韋敏 徐海松 審校

骨形態(tài)發(fā)生蛋白在顱頜面外科的應(yīng)用及展望

李東綜 述韋敏 徐海松 審校

面部骨骼發(fā)育畸形、骨缺損、骨不連等的修復(fù)重建是顱面外科的主要內(nèi)容。目前，顱面部骨骼修復(fù)重建治療的手段不外乎手術(shù)截骨重排結(jié)合骨修復(fù)材料植入。隨著細(xì)胞生物學(xué)研究的不斷深入，及對(duì)顱面部骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的深入認(rèn)識(shí)，越來(lái)越多的研究表明生長(zhǎng)因子在骨骼修復(fù)重建中廣泛參與骨骼組織再生重建的局部調(diào)節(jié)，其中骨形態(tài)發(fā)生蛋白家族（Bone Morphogenetic Proteins，BMPs）是研究熱點(diǎn)之一。本文對(duì)BMPs概況、促成骨作用機(jī)制、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、初步臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述，為今后BMPs在顱面骨骼修復(fù)重建領(lǐng)域的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白成骨顱頜面外科

doi∶10.3969/j.issn.1673-0364.2015.02.017

先天性畸形、創(chuàng)傷、感染、腫瘤等導(dǎo)致的面部骨骼發(fā)育畸形、骨缺損、骨不連等的修復(fù)重建，是顱面外科的主要內(nèi)容[1-2]。目前，顱頜面外科常采用手術(shù)截骨重排，結(jié)合骨修復(fù)材料，如自體骨、異體骨、異種骨及人工合成材料等，對(duì)顱面部骨骼進(jìn)行修復(fù)重建。異體骨修復(fù)材料存在諸多缺陷，如免疫原性、生物相容性差，而自體骨組織修復(fù)存在供區(qū)有限的問題。

近年來(lái)，隨著細(xì)胞生物學(xué)研究的不斷深入，及對(duì)顱面部骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，大量的研究表明，生長(zhǎng)因子在骨骼修復(fù)重建中廣泛參與再生重建的局部調(diào)節(jié)作用[3-5]，使得通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子促進(jìn)顱面骨骼修復(fù)成為可能。其中，骨形態(tài)發(fā)生蛋白家族（Bone Morphogenetic Proteins，BMPs）成為近年來(lái)研究和臨床應(yīng)用的熱點(diǎn)。本文通過(guò)回顧BMPs在顱面外科的基礎(chǔ)研究及初步的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，為今后BMPs在顱面骨骼修復(fù)重建領(lǐng)域的深入研究和應(yīng)用提供一定的理論依據(jù)。

1 BMPs概述

BMPs是多功能生長(zhǎng)因子，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的成員。1965年，Urist等[6]首先發(fā)現(xiàn)，并從脫鈣骨基質(zhì)提取物中分離得到，是一種有活性的蛋白質(zhì)，具有使未分化的間充質(zhì)細(xì)胞定向分化為成骨細(xì)胞，進(jìn)而合成膠原，形成鈣化的骨組織的能力。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)20多種BMPs，包括BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7和BMP-9等，具有誘導(dǎo)和促進(jìn)成骨的作用[7-8]；其他BMPs成員在參與各組織及系統(tǒng)的發(fā)育、生長(zhǎng)和分化中亦有重要作用。BMP-1是骨生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)因子，屬于金屬肽鏈內(nèi)切酶家族；BMP-3可與BMPs相關(guān)受體結(jié)合，阻斷BMPs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；BMP-5、BMP-6和BMP-2被證明在特定骨動(dòng)態(tài)平衡的內(nèi)環(huán)境下，有促進(jìn)破骨細(xì)胞活性的功能[9-11]。

BMPs是一種低分子量（約30 000 Da）、不含膠原的糖蛋白。成熟的BMPs分子是由一個(gè)依賴半胱氨酸二硫鍵固定的雙鏈（每鏈含有400個(gè)氨基酸）多肽二聚體分子，通過(guò)與其絲氨酸/蘇氨酸激酶受體結(jié)合而介導(dǎo)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞。至今已從多種動(dòng)物及人的正常骨組織或牙本質(zhì)、骨肉瘤中分離到了BMPs，并比較了不同種屬間的BMPs的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)不同種屬間BMPs具有高度同源性[12]。隨著天然BMPs的成功提取和在臨床上的應(yīng)用，利用基因工程技術(shù)重組BMPs的研究也在不斷進(jìn)行。1988年，Wozney[13]首先從人骨肉瘤cDNA文庫(kù)和人小細(xì)胞性肺癌cDNA文庫(kù)中分別克隆了人BMP-1、BMP-2和BMP-3的cDNA，并證明重組人BMP-2（rhBMP-2）能誘導(dǎo)鼠異位成骨。此后，已克隆了21種不同的人骨形態(tài)發(fā)生蛋白cDNA，其中兩種rhBMPs已被美國(guó)批準(zhǔn)為臨床外科輔助治療用藥：rhBMP-7用于長(zhǎng)骨缺損輔助治療，rhBMP-2應(yīng)用于椎體融合術(shù)。2007年，rhBMP-2獲準(zhǔn)為口腔頜面部骨骼修復(fù)重建輔助治療的臨床應(yīng)用做前期準(zhǔn)備。國(guó)內(nèi)BMPs的相關(guān)應(yīng)用仍處于動(dòng)物試驗(yàn)階段[14-16]，有報(bào)道國(guó)內(nèi)通過(guò)基因工程使用大腸桿菌重組BMP-2獲得成功[17]。這些實(shí)驗(yàn)展現(xiàn)了BMPs良好的臨床應(yīng)用前景，受到顱頜面外科及其他修復(fù)重建外科領(lǐng)域的重視。

2 BMPs促成骨作用的機(jī)制

骨形成過(guò)程就是生物大分子在細(xì)胞間、細(xì)胞與胞外基質(zhì)間的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，受到機(jī)體某種激素和某些局部生長(zhǎng)因子的調(diào)控。影響骨形成的激素主要有甲狀旁腺素、生長(zhǎng)素、甲狀腺素、降鈣素、雌激素等；影響骨組織形成的局部生長(zhǎng)因子主要有BMPs、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）、白細(xì)胞介素（ILs）等。一般認(rèn)為，局部生長(zhǎng)因子在骨形成的調(diào)節(jié)過(guò)程中起著主導(dǎo)作用，BMPs是其中唯一能夠單獨(dú)誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞向骨組織方向分化的生長(zhǎng)因子，是骨組織形成過(guò)程中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。Wozney[13]的實(shí)驗(yàn)表明，低濃度BMPs能夠誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞向骨組織形成區(qū)移行；中等濃度BMPs可以促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞向成軟骨及成骨細(xì)胞方向分化；而高濃度BMPs則能促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞的增生。Wang等[18]認(rèn)為，BMP-2主要對(duì)未分化間充質(zhì)細(xì)胞和骨系細(xì)胞起募集和分化作用。在骨形成早期，BMP-2不僅可使未分化間質(zhì)細(xì)胞向骨形成中心募集，并分化為骨系細(xì)胞，且可使成纖維細(xì)胞、成肌細(xì)胞及骨髓的基細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為骨系細(xì)胞。

3 BMPs的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

顱面外科主要關(guān)注BMPs參與骨骼生長(zhǎng)、發(fā)育及創(chuàng)傷修復(fù)方面的研究。近年來(lái)，在嚙齒類動(dòng)物[19-26]、大動(dòng)物[27-29]及靈長(zhǎng)類動(dòng)物[30-31]模型中，有許多BMPs誘導(dǎo)及促進(jìn)成骨的成功報(bào)道。

3.1 嚙齒類小動(dòng)物誘導(dǎo)成骨實(shí)驗(yàn)

Arnaud[22]運(yùn)用含BMPs的混合物修復(fù)了大鼠顱骨缺損，并比較了天然珊瑚、天然珊瑚+自體骨髓細(xì)胞、天然珊瑚+ BMPs以及天然珊瑚+自體骨髓細(xì)胞+BMPs等4類材料在修復(fù)大鼠顱骨缺損時(shí)的表現(xiàn)。應(yīng)用BMPs組1個(gè)月后顱骨缺損完全修復(fù)愈合，而未應(yīng)用BMPs組在2個(gè)月時(shí)珊瑚明顯吸收。這一結(jié)果表明，BMPs能有效促進(jìn)成骨，其新生骨包繞天然珊瑚而使其未有明顯吸收。Hyun等[26]分別將BMP-2、BMP-4和BMP-7用于修復(fù)顱骨缺損，結(jié)果顯示3種BMPs在骨再生過(guò)程中無(wú)特殊差異，都能有效地誘導(dǎo)骨形成。

3.2 大動(dòng)物誘導(dǎo)成骨實(shí)驗(yàn)

Liu等[27]在兔顱骨骨縫牽引中應(yīng)用不同濃度的rhBMP-2，發(fā)現(xiàn)較高濃度的rhBMP-2可導(dǎo)致顱縫完全骨化閉合。這一研究表明，在今后的顱面外科臨床應(yīng)用中，應(yīng)避免BMPs局部作用于正常骨縫而影響顱面骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育。Por等[28]應(yīng)用BMPs結(jié)合脫鈣骨基質(zhì)修復(fù)犬大塊顱骨缺損（6 cm×2 cm）獲得成功，表明BMPs在大動(dòng)物體內(nèi)亦有很強(qiáng)的誘導(dǎo)成骨效應(yīng)。Lindholm等[29]應(yīng)用BMPs修復(fù)小豬鼻骨區(qū)骨缺損及顱骨缺損，發(fā)現(xiàn)相同條件下BMPs在鼻骨區(qū)可修復(fù)約14mm骨缺損，而在顱骨缺損區(qū)修復(fù)達(dá)到22 mm，說(shuō)明BMPs誘導(dǎo)顱骨缺損修復(fù)更加有效。

3.3 靈長(zhǎng)類哺乳動(dòng)物誘導(dǎo)成骨實(shí)驗(yàn)

Sheehan等[30]用可吸收膠原海綿（Absorbable Collagen Sponge，ACS）結(jié)合BMP-2修復(fù)獼猴大面積顱骨缺損，6個(gè)月后CT顯示，實(shí)驗(yàn)組71%的缺損區(qū)被新骨修復(fù)，而對(duì)照組只有約28%的缺損得到修復(fù)，驗(yàn)證了BMP-2/ACS修復(fù)大型哺乳動(dòng)物顱骨缺損的可行性及安全性。Ripamonti[31]以PLGA膜為rhBMP-2、rhBMP-7的緩釋載體，置于狒狒的牙槽骨缺損處，亦能明顯促進(jìn)牙槽骨再生。

4 BMPs在臨床的初步應(yīng)用

4.1 在上、下頜骨重建修復(fù)中的臨床應(yīng)用

一例9歲骨纖維異常增生患者，下頜半切術(shù)后應(yīng)用rhBMP-2原位誘導(dǎo)修復(fù)12 cm下頜骨節(jié)段缺損[32]。研究人員應(yīng)用2組8.4mg的rhBMP-2粉劑，制作成溶液后以膠原海綿為載體，包繞磷酸三鈣（85%）和羥磷灰石（15%）顆粒材料原位植入缺損區(qū)后鈦板固定。12周后三維CT顯示下頜骨節(jié)段缺損修復(fù)，骨密度接近周圍正常骨組織；24周后，在修復(fù)區(qū)域以牽引器行縱向牽開成骨以增加下頜寬度，骨強(qiáng)度足以支持牽引力。牽引器去除后，第36周三維CT顯示修復(fù)區(qū)域下頜骨形態(tài)良好，骨密度接近周圍正常骨組織，與周圍軟組織亦緊密連接。該報(bào)道顯示，rhBMPs在人體內(nèi)有強(qiáng)大的誘導(dǎo)原位成骨能力，結(jié)合于牽引成骨技術(shù)，有良好的應(yīng)用前景[33-35]。2003年，Patrick等[36]第一次將BMP-7應(yīng)用于顱頜面外科，為1名患者行LefortⅠ型截骨術(shù)和水平截骨頦成形術(shù)后，以牛Ⅰ型膠原為載體將BMP-7植入骨間隙；術(shù)后29 d二期修復(fù)時(shí)見骨斷端形成骨基質(zhì)，表面光滑，愈合牢固，沒有異位骨過(guò)度生長(zhǎng)；組織切片顯示，骨間隙充滿新鮮的纖維組織和大量的血管；術(shù)后5周X線顯示骨愈合良好。認(rèn)為這些作用均源于BMP-7的應(yīng)用，此后又將此方法應(yīng)用于13例頜面外科患者，效果良好。2004年，Warnke等[37]報(bào)道了1例腫瘤切除術(shù)后下頜骨缺損患者，用鈦網(wǎng)包裹牛骨基質(zhì)后，混合自體骨髓細(xì)胞和rhBMP-7，植入背闊肌下，7周后將預(yù)置的下頜骨體移植到缺損部位，完成下頜修復(fù)。術(shù)后骨形態(tài)及功能均滿意，核素功能檢查發(fā)現(xiàn)下頜骨血管化良好，成骨活躍。

4.2 在牙槽裂治療中的臨床應(yīng)用

Chin等[34]應(yīng)用rhBMP-2/ACS（rhBMP-2濃度1.5mg/m L）修復(fù)了50例兒童（6~14歲）牙槽突裂，平均隨訪25個(gè)月。49例牙槽裂隙完全修復(fù)并出牙順利，其中有2例是牙槽突裂植骨術(shù)后失敗，應(yīng)用該方法二次修復(fù)成功。牙槽裂隙未完全修復(fù)的1例患者，可能由于切牙牙根部分暴露導(dǎo)致該區(qū)成骨不良。認(rèn)為在牙槽突裂修復(fù)時(shí)應(yīng)用rhBMP-2能有效誘導(dǎo)成骨，且小劑量的局部應(yīng)用安全性可控，對(duì)牙槽突裂的修復(fù)有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。此外，F(xiàn)allucco等[38]也介紹了應(yīng)用rhBMP-2成功修復(fù)牙槽突裂的經(jīng)驗(yàn)。

4.3 輔助頜面部種植的臨床應(yīng)用

Cochran等[39]應(yīng)用rhBMP-2/ACS克服拔牙后骨量不足的問題，使誘導(dǎo)成骨后的骨量足以支持牙種植所需，隨訪3年效果良好，未見系統(tǒng)性及局部不良反應(yīng)發(fā)生。Boyne等[40]用rhBMP-2/ACS輔助治療11例上頜竇提升術(shù)后行牙種植患者，術(shù)后部分患者有局部軟組織腫脹、口腔黏膜紅斑、疼痛、鼻炎等，但未見嚴(yán)重的局部及系統(tǒng)性不良反應(yīng)。該團(tuán)隊(duì)還報(bào)道了2組用rhBMP-2/ACS（分別為0.75mg/m L和1.5mg/m L）輔助上頜竇提升術(shù)后植骨，隨后行牙種植術(shù)的療效評(píng)估。隨訪至36個(gè)月時(shí)，高濃度組成功率（76%）高于低濃度組（67%），但均高于傳統(tǒng)植骨組（62%）。可見，rhBMP-2輔助上頜竇提升后牙種植術(shù)不僅免除了供區(qū)二次創(chuàng)傷，且有并發(fā)癥小、成功率高的優(yōu)勢(shì)。

4.4 在顱骨缺損中的臨床應(yīng)用

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，rhBMP-2結(jié)合脫鈣骨基質(zhì)能高效誘導(dǎo)成骨[28]。因此，2004年，Salyer等[41]第一次應(yīng)用rhBMP-2結(jié)合脫鈣骨基質(zhì)，嵌合于可吸收網(wǎng)狀支架行大面積顱骨缺損修復(fù)。術(shù)后4～6個(gè)月顯示，兩患兒顱骨缺損區(qū)均有大面積新骨生成。隨訪3年，80%以上缺損區(qū)域被載體骨組織修復(fù)，未見嚴(yán)重全身性不良反應(yīng)。近年來(lái)，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了應(yīng)用BMPs修復(fù)顱骨缺損的臨床經(jīng)驗(yàn)[42-44]。Carstens[43]用rhBMP-2（1.5mg/mL）成功修復(fù)22例顱骨缺損患者。術(shù)后5～7 d缺損區(qū)軟組織腫脹，腫脹消退后未見明顯系統(tǒng)性和局部不良反應(yīng)。Podda等[44]用鄰近顱骨瓣修復(fù)缺損后，以rhBMP-2修復(fù)供區(qū)缺損。Sailer等[45]應(yīng)用rhBMP-2結(jié)合凍干軟骨，修復(fù)先天性及創(chuàng)傷后顱骨缺損患者，所有患者隨訪1年以上，成骨良好，未見明顯骨吸收。

5 BMPs應(yīng)用的并發(fā)癥及安全性評(píng)估

雖然BMPs的誘導(dǎo)成骨能力得到了初步驗(yàn)證和應(yīng)用，但其臨床應(yīng)用的安全性仍然值得深入探討。對(duì)BMPs在誘導(dǎo)成骨中的安全性進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究[46-48]，包括藥物的毒理學(xué)研究、生物相容性研究、與生育及腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)性研究等。研究表明，在前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中BMPs局部應(yīng)用是安全可行的，但其臨床應(yīng)用的安全性尚未得到完全驗(yàn)證。

近年來(lái)，隨著BMPs在臨床的逐步應(yīng)用，局部并發(fā)癥也時(shí)有報(bào)道，如軟組織腫脹、呼吸困難、出血、鼻炎、口腔黏膜反應(yīng)等，提示rhBMPs的臨床應(yīng)用安全性和有效性尚需進(jìn)一步證明，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎使用，且不宜在孕婦及兒童中使用。

6 展望

BMPs作為影響骨組織形成的局部生長(zhǎng)因子，在一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用中已被證實(shí)有誘導(dǎo)成骨能力。雖然在臨床應(yīng)用中的安全性及可行性仍值得深入探討，但其誘導(dǎo)成骨的強(qiáng)大潛能將為骨缺損修復(fù)的治療帶來(lái)一場(chǎng)技術(shù)革新。另外，隨著再生醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，BMPs的應(yīng)用與基因技術(shù)、牽引成骨技術(shù)、組織工程技術(shù)和干細(xì)胞技術(shù)等結(jié)合，取得了良好的成骨效果。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的成功為BMPs誘導(dǎo)自體骨組織再生修復(fù)提供了廣泛的理論基礎(chǔ)。BMPs與生物復(fù)合材料技術(shù)、納米技術(shù)等先進(jìn)技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用也展現(xiàn)了其更加廣闊的應(yīng)用前景，這些都將對(duì)今后顱面外科及再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展起到關(guān)鍵的推動(dòng)作用。

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The Applications and Prospects of BoneM orphogenetic Proteins(BMPs)in Craniofacial Surgery

LIDong,WEIMin, XU Haisong.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,ShanghaiNinth Peop le's Hospital,Shanghai Jiaotong University School ofMedicine,Shanghai200011,China.Corresponding author:WEIMin(E-mail:drweimin@163.com).

【Summary】The repair and reconstruction of facial bone deform ities,bone defects,nonunion due to all causes are concerned in the craniofacial surgicalwork.Craniofacial bone are repaired and reconstructed mainly bymeans of osteotomy, bone-rearrangement combined with repairmaterials imp lantation.With the progress of cell biology and in-depth knowledge of the growth and development of craniofacial skeleton,a growing number of studies have shown that growth factors widely participate in the bone repair and reconstruction in the local regulation of bone tissue regeneration.The bonemorphogenetic proteins(BMPs)is one of the focus.In this paper,the BMPs overview,themechanism of promoting bone formation,animal experiments,prelim inary clinical experience and many other aspects were reviewed to provide a theoretical basis for further research and the application of BMPs in the repair of craniofacial bone and reconstruction in the future.

Bonemorphogenetic proteins;Osteogenesis;Craniofacial surgery

R622

B

1673－0364（2015）02－0112－04

2014年11月7日；

2014年11月30日）

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

韋敏（E-mail：drweimin@163.com）。