高亮 章小清

·專題筆談·

神經(jīng)干細(xì)胞與創(chuàng)傷性顱腦損傷后的神經(jīng)修復(fù)

高亮 章小清

外傷性腦損傷是當(dāng)今社會(huì)致死、致殘的主要原因。神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)的治療研究就是試圖通過引入新的細(xì)胞來替代喪失的神經(jīng)元，或者所引進(jìn)細(xì)胞通過神經(jīng)營養(yǎng)作用來增加受損的神經(jīng)細(xì)胞的存活、可塑性和功能的恢復(fù)來發(fā)揮作用。本文從干細(xì)胞在神經(jīng)修復(fù)治療中的背景、機(jī)制、策略及展望幾個(gè)方面進(jìn)行了綜述。

外傷性腦損傷；神經(jīng)干細(xì)胞；干細(xì)胞移植

外傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)仍然是當(dāng)今社會(huì)致死、致殘的主要原因。雖然救治成功率已經(jīng)有明顯提高，但TBI仍然給大量患者造成了嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，帶來了嚴(yán)重的社會(huì)問題和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。TBI后可導(dǎo)致大量的神經(jīng)元喪失。急性期神經(jīng)細(xì)胞死亡始動(dòng)于機(jī)械性的損傷，并由此啟動(dòng)了造成神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡的微環(huán)境，可以導(dǎo)致的持續(xù)的細(xì)胞凋亡、膠質(zhì)化、脫髓鞘等，這不僅發(fā)生在損傷局部而且可以彌散到其他腦區(qū)。彌漫性損傷主要發(fā)生在海馬區(qū)，嚴(yán)重TBI患者中超過80%存在海馬區(qū)神經(jīng)元的大量喪失，造成TBI后嚴(yán)重的神經(jīng)功能及記憶、認(rèn)知功能障礙[1]。神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cell，NSCs)的治療研究試圖通過引入新的細(xì)胞來替代喪失的神經(jīng)元，或者所引進(jìn)細(xì)胞通過神經(jīng)營養(yǎng)作用來增加受損的神經(jīng)細(xì)胞的存活、可塑性和功能的恢復(fù)來發(fā)揮作用，這是TBI后神經(jīng)修復(fù)治療的核心內(nèi)容[2-3]。迄今為止，各種類型的干細(xì)胞，包括胚胎干細(xì)胞，NSCs和間充質(zhì)干細(xì)胞目前正在被用于移植研究來治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。越來越多的證據(jù)表明，基于干細(xì)胞移植的治療方法可能是用于治療TBI后功能障礙的最有前途的治療策略。文章對干細(xì)胞移植治療TBI的背景、策略及可能存在的問題作一基本的探討。

一、干細(xì)胞治療創(chuàng)傷性顱腦損傷的背景

干細(xì)胞是一種具有無限自我復(fù)制能力和向多種細(xì)胞分化潛能的細(xì)胞。按其來源分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞，按分化潛能干細(xì)胞可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞。全能干細(xì)胞具有形成完整個(gè)體的分化潛能，如胚胎干細(xì)胞。多能干細(xì)胞具有分化為多種細(xì)胞組織的潛能，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、NSCs、造血干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等。

既往認(rèn)為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞在出生前或出生后不久就失去再生的能力，且成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞不具備更新能力，一旦受損乃至死亡就不能再生。隨著研究的深入，這一傳統(tǒng)概念已被顛覆。目前已公認(rèn)，成年哺乳動(dòng)物(包括人類)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在內(nèi)源性NSCs，主要分布于側(cè)腦室壁的室管膜下區(qū)(subventricular zone，SVZ)和海馬齒狀回的顆粒下層(subgranular zone，SGZ)，脊髓室管膜區(qū)和白質(zhì)也普遍存在NSCs。NSCs具有自我更新、活躍的增殖能力、具備向特定部位遷移以及分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力。神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，內(nèi)源性NSCs或者外源性的干細(xì)胞可在多種因素作用下增殖，向病灶處遷移，填補(bǔ)和部分修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，同時(shí)NSCs分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)受損細(xì)胞的修復(fù)，因此NSCs對于顱腦創(chuàng)傷后神經(jīng)組織及功能的修復(fù)具有重要的治療意義[4]。目前被廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療研究的干細(xì)胞有骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)、NSCs和胚胎干細(xì)胞(Embryonic stem cells，ESCs)等。

二、干細(xì)胞在神經(jīng)修復(fù)治療中的機(jī)制

人們普遍認(rèn)為，成年人在損傷后刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生將可能需要一個(gè)或多個(gè)以下的進(jìn)程：細(xì)胞更換、提供神經(jīng)營養(yǎng)因子、促進(jìn)軸突導(dǎo)向和去除抑制軸突生長的因素、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的調(diào)控、橋接和材料、和/或調(diào)節(jié)的免疫反應(yīng)。干細(xì)胞是通過何種機(jī)制促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，至今為止尚不明確，根據(jù)現(xiàn)有的模型動(dòng)物研究推測[5]，可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1) NSCs能分化成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞并形成突觸，與宿主現(xiàn)有的神經(jīng)細(xì)胞形成突觸連接從而替代受損的神經(jīng)細(xì)胞整合到神經(jīng)環(huán)路中發(fā)揮作用；(2)分泌細(xì)胞因子：NSCs能分泌一些神經(jīng)營養(yǎng)因子，如神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)因子、表皮生長因子，成纖維細(xì)胞生長因子等，調(diào)節(jié)內(nèi)、外源性NSCs的增殖、分化、促進(jìn)神經(jīng)的再生和重構(gòu)；(3)促進(jìn)血管的生成：干細(xì)胞移植后體內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子、促血管生成素等因子的量有所升高，這些因子能促進(jìn)新生血管的生成，因此推測NSCs能通過促進(jìn)新生血管的生成，為受損的腦組織提供充足的血液及營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。(4)誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)，穩(wěn)定局部微環(huán)境：新近的研究表明，移植的干細(xì)胞能通過調(diào)整機(jī)體的抗炎因子與促炎因子重新達(dá)到平衡，穩(wěn)定局部微環(huán)境，減少神經(jīng)細(xì)胞的損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[6,7]。

三、干細(xì)胞應(yīng)用于顱腦損傷后神經(jīng)修復(fù)的策略

NSCs的應(yīng)用主要集中以下方面：(1)誘導(dǎo)和調(diào)控內(nèi)源性干細(xì)胞的增殖和分化；(2)直接移植外源性干細(xì)胞進(jìn)行替代治療，以及應(yīng)用各種手段調(diào)控內(nèi)源性或外源性干細(xì)胞的增殖、遷移、分化等；(3)干細(xì)胞作為基因載體，攜帶起治療作用的基因進(jìn)行移植，從而達(dá)到細(xì)胞替代和基因治療的雙重作用。這些方法在TBI的動(dòng)物模型上已經(jīng)展現(xiàn)出治療效果。

(一)內(nèi)源性NSCs的動(dòng)員

哺乳動(dòng)物大腦的SVZ和SGZ區(qū)域終生都有神經(jīng)組織生成的過程。成人大腦中有自NSCs產(chǎn)生的新生神經(jīng)元。NSCs具有自我更新和多向分化能力，可以分化為膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞。海馬齒狀核中持續(xù)存在顆粒層神經(jīng)元死亡，SGZ的NSCs/前體細(xì)胞可以增殖以保持齒狀核中神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目的恒定。而且，齒狀核中新生的神經(jīng)元可以伸出軸突至海馬的CA3區(qū)域[8]。TBI可以誘導(dǎo)海馬細(xì)胞的增殖，絕大多數(shù)的SGZ區(qū)域的存活超過10周的新生細(xì)胞最終分化成神經(jīng)元。新生的神經(jīng)元在TBI后2周就可以向CA3區(qū)域發(fā)出軸突，最終可以觀察到實(shí)驗(yàn)大鼠認(rèn)知功能的改善；在正常的成年大鼠，SVZ來源的神經(jīng)母細(xì)胞可以沿著吻側(cè)遷移流遷移到嗅球，最終在此分化成中間神經(jīng)元以最終取代死亡的神經(jīng)細(xì)胞，成年腦內(nèi)的內(nèi)源性成年腦內(nèi)的內(nèi)源性NSCs處于靜止?fàn)顟B(tài)，在神經(jīng)系統(tǒng)損傷或者某些因素刺激后，內(nèi)源性NSCs被激活，大量增殖并在某些趨化因子作用下遷移至病損部位[9]；皮層損傷時(shí)，SVZ來源的神經(jīng)母細(xì)胞還可以改變遷徙方向，遷徙到損傷部位分化成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞[10]。這個(gè)增強(qiáng)的神經(jīng)生成反應(yīng)提示了通過在現(xiàn)存的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中提供多能干細(xì)胞以促進(jìn)功能恢復(fù)的可能。但內(nèi)源性干細(xì)胞數(shù)量上相對較少，且有些干細(xì)胞離受損部位距離遠(yuǎn),到達(dá)不了受損區(qū)域。這種修復(fù)作用有限，尤其是在嚴(yán)重的腦損傷情況下，神經(jīng)替代程度不足。通過將未分化的干細(xì)胞或者通過各種途徑獲得的干細(xì)胞樣的細(xì)胞可以產(chǎn)生各種有利或者不利的影響，因?yàn)檫@種移植細(xì)胞在損傷的微環(huán)境下，會(huì)產(chǎn)生各種生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子，可能對損傷的進(jìn)展和修復(fù)的過程產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。盡管在受損和病理狀態(tài)下，NSCs反應(yīng)性增殖、分化和遷移，但只有很少一部分新生神經(jīng)元存活并進(jìn)入神經(jīng)環(huán)路，大部分新生細(xì)胞死亡，其他的則分化成為星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞。如何發(fā)現(xiàn)更多直接有效的干預(yù)手段以調(diào)控內(nèi)源性NSC的增殖、遷移和定向分化，是將來研究的重點(diǎn)內(nèi)容。

(二)外源性NSCs的植入

以往腦內(nèi)移植或神經(jīng)組織移植研究進(jìn)展緩慢，主要受到胚胎腦組織的來源、數(shù)量以及社會(huì)法律和倫理等方面的限制。而且還存在著異體免疫排斥反應(yīng)。人們發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞能通過自身非神經(jīng)組織(包括皮膚、骨髓、脂肪組織等)獲得，進(jìn)而分化成為NSCs，使用體外培養(yǎng)的干細(xì)胞可以克服這些問題。常用于外源性細(xì)胞移植的主要有(1)NSCs：NSCs能通過不對稱分裂產(chǎn)生除自身以外的其他細(xì)胞，植入宿主體內(nèi)的NSCs能夠向受損和病變的部位趨行、聚集并且能夠存活下來，增殖分化成為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，建立聯(lián)系，部分恢復(fù)宿主缺失的功能。NSCs的存在、分離以及NSCs系的建立，可以提供無限的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，解決了胎腦移植數(shù)量不足的問題，同時(shí)避免了倫理學(xué)方面的問題；(2)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是來源于胚胎發(fā)育早期中胚層的一類多能干細(xì)胞，由于細(xì)胞具有分化成間葉組織細(xì)胞的能力而得名。間充質(zhì)干細(xì)胞在適宜微環(huán)境下可分化為神經(jīng)元細(xì)胞。它具有很強(qiáng)的自我更新能力和可塑性。具有取材方便、制備容易、抗原性弱、突變性弱、安全性和穩(wěn)定性良好等特點(diǎn)，是臨床試驗(yàn)中應(yīng)用最廣的移植細(xì)胞；(3)胚胎干細(xì)胞：胚胎干細(xì)胞是來源于哺乳動(dòng)物早期胚胎的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中的一種二倍體細(xì)胞，具有長期未分化增殖的能力。胚胎干細(xì)胞具有多向分化能力，主要通過修復(fù)受損神經(jīng)元軸突，形成完整的神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮作用。目前基因轉(zhuǎn)染胚胎干細(xì)胞移植是研究的熱點(diǎn)。文獻(xiàn)中還有應(yīng)用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞、臍血間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行干細(xì)胞移植研究的報(bào)道。

NSCs的分化能力可受不同移植部位的微環(huán)境。常見的移植途徑包括[11]：(1)腦局部移植，通過立體定位儀經(jīng)穿刺針注射干細(xì)胞?？墒挂浦驳募?xì)胞能集中在受損組織中或其周圍，便于直接、迅速、高效地發(fā)揮作用，缺點(diǎn)在于對大腦造成二次損傷，且腦內(nèi)注射存在容積占位效應(yīng)，移植的細(xì)胞量相對較少，移植的風(fēng)險(xiǎn)較大，而且損傷區(qū)的炎性微環(huán)境不利于細(xì)胞的生存、增殖及分化，急性期移植的NSCs的成活率較低；(2)經(jīng)側(cè)腦室移植：移植的干細(xì)胞能通過室管膜下區(qū)，進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)并沿胼胝體向外遷移，到達(dá)受損的海馬、大腦皮質(zhì)和紋狀體等部位；側(cè)腦室是一個(gè)腔隙，里面充有腦脊液，側(cè)腦室移植時(shí)的容積占位效應(yīng)較腦實(shí)質(zhì)內(nèi)移植弱，因此可增加植入細(xì)胞的量，提高移植的成功率；(3)經(jīng)血管途徑(靜脈或者動(dòng)脈途徑)：通過血管移植的途徑，NSCs進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。腦組織受損，在炎性反應(yīng)過程中釋放的化學(xué)因子使血腦屏障的通透性增大。移植的NSCs在趨化因子的作用下，隨著血液循環(huán)，透過血腦屏障進(jìn)入腦組織到達(dá)受損部位，發(fā)揮作用；(4)腰椎穿刺植入該方法主要應(yīng)用于脊髓損傷模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，將干細(xì)胞注入到蛛網(wǎng)膜下腔，干細(xì)胞經(jīng)腦脊液循環(huán)流遍整個(gè)大腦和脊髓，在蛛網(wǎng)膜下腔貼附、增殖和分化，適用于病變范圍廣泛的神經(jīng)功能疾病的治療；(5)其他：如通過鼻內(nèi)途徑植入顱內(nèi)的方法作為一種新興的移植手段越來越受到關(guān)注[12]。

目前許多研究發(fā)現(xiàn)，外源性NSCs和內(nèi)源性NSCs之間存在相互作用的一方面，內(nèi)源性NSCs是移植的NSCs腦部內(nèi)環(huán)境的一部分，這對移植NSCs的生物學(xué)行為起到非常重要的作用，因此內(nèi)源性NSCs有助于提高移植NSCs的療效。另一方面，許多研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞(包括NSCs)移植進(jìn)入病理狀態(tài)或年老的大腦，能夠刺激內(nèi)源性NSCs，引起神經(jīng)再生，起到保護(hù)作用[13]。移植的干細(xì)胞通過自身產(chǎn)生和誘導(dǎo)宿主腦內(nèi)的血管細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和營養(yǎng)因子，不但能減輕病理性損害造成的神經(jīng)細(xì)胞損傷，而且能促進(jìn)神經(jīng)、血管發(fā)生和軸突發(fā)芽及白質(zhì)重建。外源性的NSCs對損傷腦組織的修復(fù)，最大的可能是通過其分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)內(nèi)源性NSCs的分化、增殖、遷移，增強(qiáng)內(nèi)源性干細(xì)胞的修復(fù)作用。Mollinari等[14]認(rèn)為不論是內(nèi)源性還是外源性NSCs，均可能是通過其分泌的神經(jīng)因子改善損傷區(qū)域的微環(huán)境，來完成對受損腦組織的修復(fù)。

(三)干細(xì)胞向神經(jīng)元定向分化的調(diào)控

神經(jīng)再生修復(fù)過程的機(jī)制復(fù)雜，尚未完全明確，自然狀態(tài)下，NSCs的神經(jīng)再生作用往往不能完全發(fā)揮，或往不理想方向發(fā)展(如形成膠質(zhì)瘢痕)，因此，需借助各種干預(yù)措施，誘導(dǎo)、調(diào)控NSC的遷移、分化以修復(fù)損傷。干細(xì)胞向神經(jīng)元定向分化受多種信號通路的調(diào)控，同時(shí)，多種內(nèi)源性及外源性的化學(xué)物質(zhì)或生長因子/細(xì)胞因子以及細(xì)胞共培養(yǎng)模式、導(dǎo)入外源基因、多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物應(yīng)用等方法等均可以促進(jìn)干細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞的增殖及分化等生物學(xué)行為，這也是NSCs改善顱腦損傷后神經(jīng)修復(fù)治療研究中的熱點(diǎn)內(nèi)容。干細(xì)胞向神經(jīng)元分化過程中涉及多條信號通路，包括Notch、Wnt、音猬因子(Hedgehog homolog sonic，HHS)、核因子-kB (NF-kB)等。Zhang等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)生存素，作為Wnt/β catenin蛋白信號通路的主要成分，能夠促進(jìn)創(chuàng)傷性腦外傷后神經(jīng)細(xì)胞的再生，提示可以通過上調(diào)生存素的表達(dá)或能有效治療腦外傷；Shi等[16]通過使用小分子LM1A-31調(diào)控神經(jīng)營養(yǎng)因子受體P75，顯著增加外傷性腦損傷后海馬區(qū)NSCs的增殖與生存，并指出這可能成為外傷性腦損傷的潛在治療策略；Hatori等[17]發(fā)現(xiàn)維甲酸和成纖維生長因子能促進(jìn)獼猴胚胎干細(xì)胞向神經(jīng)元分化；對創(chuàng)傷性腦外傷的修復(fù)有促進(jìn)作用，Sun等[18]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腦室內(nèi)注射堿性成纖維細(xì)胞生長因子有助于創(chuàng)傷性腦外傷大鼠模型海馬區(qū)內(nèi)源性NSCs的增殖。胰島素生長因子(insulin-like growth factors，IGF-1)，的高表達(dá)也可以促進(jìn)腦外傷大鼠模型海馬區(qū)內(nèi)源性NSCs的增殖及樹突形成[19]。還有研究通過口服給予辛伐他汀，也可以通過促進(jìn)內(nèi)源性NSCs的增殖和分化，改善模型大鼠的神經(jīng)功能狀態(tài)[20]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物對干細(xì)胞定向分化的作用：如法舒地爾、神經(jīng)節(jié)苷酯、依達(dá)拉奉、氟西汀、以及中藥如人參皂苷、銀杏提取物等均可能通過誘導(dǎo)干細(xì)胞向神經(jīng)元樣細(xì)胞分化[21]。物理治療手段，如亞低溫[22]、高壓氧[23]治療等以及豐富環(huán)境[24]、康復(fù)訓(xùn)練均可能通過對NSCs的調(diào)控作用有助于神經(jīng)修復(fù)的過程,提示通過聯(lián)合藥物、理化措施等通過調(diào)控NSCs的生物學(xué)行為，提高TBI神經(jīng)修復(fù)治療效果的可能。

四、問題和展望

雖然現(xiàn)在對NSCs的基礎(chǔ)和治療研究有大進(jìn)步。在干細(xì)胞移植治療TBI的研究中，相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)及動(dòng)物模型已經(jīng)展現(xiàn)了相當(dāng)誘人的前景，在臨床上也有少量治療TBI和脊髓損傷的研究報(bào)道[25-26]。但目前干細(xì)胞移植研究仍基本處在基礎(chǔ)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，離臨床研究或人體試驗(yàn)階段還有很長的一段路走。即使在基礎(chǔ)研究階段，仍有很多問題亟待解決。如NSCs神經(jīng)元方向分化的影響因素和機(jī)制、干細(xì)胞如何在體內(nèi)生長和分化，干細(xì)胞如何能在TBI復(fù)雜的微環(huán)境中如何能夠很好的長期生存并增殖、定向分化并與宿主細(xì)胞整合在一起形成功能性的神經(jīng)環(huán)路、干細(xì)胞移植的時(shí)機(jī)、途徑以及干細(xì)胞移植后的長期生物學(xué)效應(yīng)以及安全性等。因此，仍需深入的研究以了解干細(xì)胞的動(dòng)員模式和機(jī)理，尋找恰當(dāng)?shù)膭?dòng)員措施和干預(yù)手段，借助適當(dāng)?shù)纳锊牧虾图夹g(shù)[26]，探索最佳的輸送時(shí)機(jī)，通過合適的輸送途徑，嚴(yán)格調(diào)控其神經(jīng)再生作用，以及將一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，這是目前神經(jīng)再生領(lǐng)域研究的難點(diǎn)和重點(diǎn)。相信隨著各項(xiàng)研究工作的深入，應(yīng)用NSCs修復(fù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷有望在不久的將來成修復(fù)極具潛力的治療手段。

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Neural stem cells and nerve repair after craniocerebral injury

Gao Liang,Zhang Xiaoqing.
Department of Neurosurgery,Tenth People's Hospital of Tongji University,Shanghai 200000,China

Gao Liang,Email:lianggaoh@126.com

Craniocerebral injury is the leading cause of lethal and disability in nowadays. Treatment of neural stem cells(NSCs)is trying to introduce new cells to replace dead neurons,or increase the survival,plasticity and functional recovery of the damaged nerve cells by neurotrophic effects on the introduced nerve cells.This article has reviewed from aspects as background, machanisms,strategies and prospects on stem cells nerve repair therapy.

Traumatic brain injury;Neural stem cell;Stem cell transplantation

2014-12-13)

(本文編輯：張麗)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.03.011

國家基礎(chǔ)研究計(jì)劃資助(2012CB966300)；國家重大科學(xué)研究計(jì)劃資助(2012CB966300)

200000上海，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)外科

高亮，Email：lianggaoh@126.com

高亮,章小清.神經(jīng)干細(xì)胞與創(chuàng)傷性顱腦損傷后的神經(jīng)修復(fù)[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2015,1(3):169-172.