高春燕 陳麗曼 婁滿(mǎn)（綜述） 英俊岐（審校）

非杓型高血壓的研究進(jìn)展

高春燕 陳麗曼 婁滿(mǎn)（綜述） 英俊岐（審校）

非杓型高血壓；晝夜節(jié)律；靶器官損害；時(shí)間治療學(xué)

中國(guó)疾控中心最新研究結(jié)果顯示，目前我國(guó)高血壓患病人數(shù)已突破3.3億[1]。國(guó)內(nèi)外大量研究證明，和杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓（nondipper hypertension，NDHT）患者夜間血壓沒(méi)有充分下降，是心血管危險(xiǎn)的判斷指標(biāo)，和心、腦、腎等靶器官的損害密切相關(guān)，是獨(dú)立于血壓負(fù)荷的高危因素[2]。正確區(qū)分杓型高血壓和NDHT，對(duì)高血壓及其并發(fā)癥的治療和預(yù)后具有指導(dǎo)意義，NDHT已成為目前研究的熱點(diǎn)問(wèn)題?，F(xiàn)就NDHT的發(fā)生機(jī)制、后果、臨床意義及藥物選擇綜述如下。

1 血壓的晝夜節(jié)律變化

人的血壓變化存在晝夜節(jié)律性。正常動(dòng)態(tài)血壓曲線(xiàn)為雙峰一谷的長(zhǎng)柄杓型曲線(xiàn)，表現(xiàn)為白晝有2個(gè)峰（09∶00 和 19∶00），下午有個(gè)稍低點(diǎn)（15∶00），而在夜間有顯著的下降（03∶00）[3]，下降幅度大于10%，24小時(shí)血壓波形呈杓型曲線(xiàn)。NDHT是高血壓患者血壓晝夜節(jié)律異常的其中一種類(lèi)型，其定義為夜間血壓下降幅度小于10%，血壓晝夜節(jié)律下降或消失[4]。NDHT的患病率尚不確定，6%～10%的高血壓患者為NDHT患者[5]。

2 NDHT的發(fā)生機(jī)制

NDHT的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明確，通常由多種原因合并引起[6]?？赡苌婕耙韵聨讉€(gè)方面：①體力活動(dòng)和睡眠質(zhì)量異常：白天活動(dòng)量少和夜間睡眠質(zhì)量差，擾亂了自主神經(jīng)晝夜節(jié)律，致使夜間血壓負(fù)荷偏高，可能是夜間血壓下降幅度降低的原因[7]。Yilmaz等[8]研究發(fā)現(xiàn)，夜間睡眠較差者發(fā)生NDHT的概率為睡眠良好者的2.95倍。②血流動(dòng)力學(xué)因素：由于夜間心臟每搏輸出量及心率下降不明顯和（或）外周阻力明顯增高，可能是導(dǎo)致高血壓患者夜間血壓下降不明顯的原因。③神經(jīng)、體液因素：患者夜間交感神經(jīng)活性增高，迷走神經(jīng)活性和壓力感受器的敏感性降低，血液兒茶酚胺濃度增加可能是引起非杓型血壓的原因。④水鈉潴留、容量負(fù)荷增加：腎功能不全、皮質(zhì)醇增多癥、醛固酮增多癥患者被頻繁發(fā)現(xiàn)NDHT的事實(shí)，支持水鈉潴留是NDHT的發(fā)病機(jī)制；而鹽敏感高血壓患者通過(guò)限鹽或服用利尿藥后，其N(xiāo)DHT被糾正的事實(shí)進(jìn)一步證實(shí)了上述觀(guān)點(diǎn)[9]。⑤動(dòng)脈粥樣硬化：動(dòng)脈粥樣硬化可以擾亂血壓的晝夜自我調(diào)節(jié)系統(tǒng)，超敏的頸動(dòng)脈血管加壓感受器使夜間血壓持續(xù)升高，正常的“杓型”血壓曲線(xiàn)變成“非杓型”[10]。⑥血管內(nèi)皮功能受損：由于血管壁長(zhǎng)時(shí)間處于高水平血壓的沖擊，使血管內(nèi)皮功能受損，血管內(nèi)皮合成、釋放的舒縮血管活性物質(zhì)失衡，內(nèi)皮依賴(lài)性的血管擴(kuò)張不良，使血壓進(jìn)一步升高，促進(jìn)了心、腦、腎等靶器官損害，導(dǎo)致自主神經(jīng)失衡加重，從而造成血壓晝夜節(jié)律消失更明顯[11]。⑦阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征：此類(lèi)患者由于睡眠中出現(xiàn)頻繁覺(jué)醒，呼吸暫停，致使低氧血癥，胸腔內(nèi)壓力發(fā)生變化，兒茶酚胺釋放增多，交感神經(jīng)活性增強(qiáng)，引起急性心胸、體液及血流動(dòng)力學(xué)變化，可能是血壓晝夜節(jié)律破壞的原因[12]。⑧高齡：有研究發(fā)現(xiàn)年齡超過(guò)80歲是異常血壓節(jié)律的危險(xiǎn)因素?？赡苁且?yàn)楦啐g高血壓患者同時(shí)存在血管彈性減退、血管容量感受器和壓力感受器敏感性下降、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能降低、夜間睡眠差等多種影響血壓節(jié)律的因素。⑨其他相關(guān)易患因素：高鈉飲食、吸煙、糖尿病和慢性腎病等與非杓型血壓發(fā)生相關(guān)，代謝綜合征患者的非杓型血壓發(fā)病率明顯增加[6]。

3 NDHT對(duì)機(jī)體造成的影響

已有研究證實(shí)，NDHT患者更容易發(fā)生靶器官損害，包括微量白蛋白尿、左心室肥厚、頸動(dòng)脈中層厚度增加及腦血管意外等[4]。高血壓患者NDHT是靶器官損害的一個(gè)標(biāo)志，并可預(yù)示心腦血管疾病的危險(xiǎn)[13]。

3.1 心臟方面

3.1.1 心血管事件 Ziegler[14]報(bào)道，NDHT患者心血管事件發(fā)生率是杓型血壓患者的2.8倍。杜佳麗等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，非杓型血壓患者冠狀動(dòng)脈病變的Gensini評(píng)分均高于杓型血壓患者，說(shuō)明血壓晝夜節(jié)律異常比節(jié)律正常者冠狀動(dòng)脈病變程度更嚴(yán)重。當(dāng)夜間血壓下降幅度減少時(shí)，不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、心源性猝死等心血管事件發(fā)生的可能性明顯增高[16]。

3.1.2 心肌重構(gòu)及左心室舒張功能障礙 NDHT舒張?jiān)缙诘难魉俣群驮纭⑼硌魉俣缺嚷氏陆狄部梢砸鹦呐K等容舒張期延長(zhǎng)，因此NDHT可能是心肌重構(gòu)和左心室舒張功能障礙的重要因素[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，非杓型血壓組左室肥厚發(fā)生率為50.8%，明顯高于杓型血壓組的20.0%[18]。說(shuō)明高血壓患者夜間血壓持續(xù)增高，生理波動(dòng)性消失，使心血管系統(tǒng)較長(zhǎng)時(shí)間處于高水平血壓負(fù)荷下，容易導(dǎo)致和加重左心室肥厚[19]。

3.2 腦部損害

3.2.1 腦卒中 Kabutoya等[20]在對(duì)高血壓患者的研究中發(fā)現(xiàn)，NDHT患者腦卒中的發(fā)生率高，且腦血管損傷程度比杓型患者更嚴(yán)重。無(wú)癥狀腦卒中多發(fā)生在NDHT。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，多發(fā)腔隙性腦梗死患者的夜間血壓下降幅度明顯減小，其N(xiāo)DHT的發(fā)生率明顯增高，即夜間血壓下降幅度愈小，其腔隙性腦梗死的程度愈重。這說(shuō)明NDHT可能是高血壓患者發(fā)生腔隙性腦梗死的一種重要危險(xiǎn)因素。

3.2.2 腦白質(zhì)病變 程玲等[21]研究顯示，NDHT與腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，且有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.025，P=0.018）。這表明血壓晝夜節(jié)律異?？赡苁悄X白質(zhì)病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素之一。

3.2.3 對(duì)認(rèn)知功能的影響 Kilander等[22]對(duì)999例老年男性從50～70歲進(jìn)行了20年的隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，全天平均血壓水平高和（或）夜間血壓下降幅度減少與認(rèn)知功能損害相關(guān)。推測(cè)其原因可能是夜間血壓升高使腦血管長(zhǎng)期處于高壓力負(fù)荷，壓力因素引起的血管內(nèi)皮損傷加速了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，動(dòng)脈粥樣硬化引起腦血流動(dòng)力學(xué)的變化，造成慢性腦白質(zhì)受損，中度、重度腦白質(zhì)疏松可引起患者認(rèn)知功能的下降。

3.3 腎臟損害 NDHT是慢性腎臟病的高危因素，可加速腎功能的惡化[23]。夜間血壓無(wú)生理性下降可使腎臟更長(zhǎng)時(shí)間處于高負(fù)荷狀態(tài)，導(dǎo)致腎小球、腎小管的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化；血壓晝夜節(jié)律異?？杉せ钊砑澳I臟的交感神經(jīng)系統(tǒng)，加速腎動(dòng)脈乃至全身動(dòng)脈的硬化，使腎臟受到損害，腎功能降低。有研究顯示，NDHT患者比杓型血壓患者更容易出現(xiàn)微量白蛋白尿及腎小球?yàn)V過(guò)率下降[24]。

3.4 對(duì)前列腺的影響 褚琳等[25]研究發(fā)現(xiàn)，NDHT患者前列腺體積和前列腺體積年增長(zhǎng)率明顯高于杓型血壓患者，故推測(cè)高血壓患者前列腺增生可能和血壓晝夜節(jié)律異常相關(guān)。其機(jī)制可能是高血壓引起前列腺間質(zhì)細(xì)胞凋亡下降，并促進(jìn)前列腺上皮、間質(zhì)細(xì)胞增殖，進(jìn)而導(dǎo)致前列腺組織內(nèi)小動(dòng)脈內(nèi)膜增厚硬化，且這些病變均和高血壓病程呈正相關(guān)[26]。

3.5 對(duì)睡眠的影響 Mansoor等[27]對(duì)杓型血壓和NDHT患者進(jìn)行夜間平均活動(dòng)水平比較，發(fā)現(xiàn)NDHT患者夜間活動(dòng)水平明顯升高。國(guó)內(nèi)陳潔霞等[28]研究顯示，NDHT患者夜間活動(dòng)水平增高，睡眠質(zhì)量顯著下降，夜間覺(jué)醒點(diǎn)數(shù)增多，節(jié)律破碎指數(shù)明顯增高，也進(jìn)一步證實(shí)了活動(dòng)及睡眠可能是影響血壓晝夜節(jié)律的兩個(gè)主要因素。

4 臨床意義

NDHT有助于了解睡眠及清醒時(shí)血壓的調(diào)節(jié)方式。NDHT目前已成為判斷高血壓嚴(yán)重程度及預(yù)后的一個(gè)重要指標(biāo)，可預(yù)測(cè)靶器官的損害程度。根據(jù)NDHT波動(dòng)形式的生物學(xué)特性，可為采用時(shí)間治療學(xué)方法防治高血壓提供科學(xué)的依據(jù)，使NDHT患者的血壓晝夜節(jié)律恢復(fù)正常杓型曲線(xiàn)，提高血壓的達(dá)標(biāo)率，改善患者的生活質(zhì)量。

5 NDHT的藥物治療

5.1 高血壓的時(shí)間治療學(xué) 高血壓的時(shí)間治療學(xué)指為特殊類(lèi)型和特殊人群的高血壓患者選擇適當(dāng)?shù)慕祲核幬?，給予合適的給藥時(shí)間，使降壓效果和高血壓的晝夜節(jié)律一致，使全天血壓平穩(wěn)下降，維持夜間血壓適度下降，恢復(fù)正常的杓型血壓曲線(xiàn)，減少血壓變異性，減少心、腦、腎等靶器官損害，避免和減少心腦血管事件的發(fā)生[29-31]。

5.2 藥物選擇

5.2.1 利尿劑 有研究[32]證明，對(duì)于NDHT患者，噻嗪類(lèi)利尿劑為一種有效的降壓藥物，這類(lèi)藥物可明顯降低夜間血壓并使非杓型節(jié)律恢復(fù)為杓型節(jié)律，對(duì)鹽敏感型高血壓患者尤為顯著。肥胖NDHT患者（多屬于鹽敏感型）應(yīng)用利尿藥治療的效果較杓型血壓更明顯[9]。

5.2.2 β受體阻滯劑 有研究證明，琥珀酸美托洛爾緩釋片具有較高的單藥達(dá)標(biāo)率，作用時(shí)間更長(zhǎng)久，可明顯降低清晨高血壓，并促使非杓型血壓節(jié)律逆轉(zhuǎn)為杓型節(jié)律[33]。

5.2.3 鈣通道阻滯劑 NDHT患者晚間服用左旋氨氯地平不僅能糾正夜間高血壓，還能在24小時(shí)血壓控制方面有更好的收益，同時(shí)能明顯提高非杓型血壓患者的夜間血壓達(dá)標(biāo)率[34]。

5.2.4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 近年有研究顯示，115例未經(jīng)治療的高血壓患者（約32%為非杓型），雷米普利夜間睡前服用可使24小時(shí)血壓的達(dá)標(biāo)率由43%增至65%，并使更多的血壓晝夜節(jié)律由非杓型恢復(fù)為杓型，同時(shí)不影響白天血壓的控制效果[35]。國(guó)內(nèi)有研究顯示，NDHT患者睡前服用鹽酸貝那普利可以更好地糾正血壓的晨峰現(xiàn)象和夜間高血壓狀態(tài)，有利于維持正常血壓晝夜節(jié)律[36]。

5.2.5 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 Herimida等[37]研究顯示，睡前服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能獨(dú)立于藥物的終末半衰期，更好地降低夜間血壓，使異常的血壓晝夜節(jié)律逆轉(zhuǎn)為正常的杓型模式。李芳等[38]研究發(fā)現(xiàn)，86例老年非杓型高血壓患者睡前服用纈沙坦80 mg，可以抑制夜間RAAS系統(tǒng)，使61.6%的患者夜間血壓下降，恢復(fù)為杓型曲線(xiàn)。近年有研究證明，替米沙坦睡前服藥和清晨服藥相比，能更好地控制夜間血壓而不減少白天降壓的效果，且NDHT的發(fā)生率減少，明顯降低了清晨時(shí)段的心腦血管事件[39-41]。

5.3 聯(lián)合藥物的時(shí)間治療 有研究[34]表明，聯(lián)合用藥患者在睡前服用其中一種降壓藥較清晨頓服可明顯降低24小時(shí)血壓水平。早晚分服藥物組逆轉(zhuǎn)NDHT的比率為88.16%，明顯優(yōu)于早晨頓服組的55.41%（P＜0.01）。因此，對(duì)頑固性高血壓患者，根據(jù)與生物節(jié)律相一致的時(shí)間治療，采用早晚分服降壓藥的方法，不僅可以增強(qiáng)降壓效果、增加血壓達(dá)標(biāo)率，還有利于糾正血壓的非杓型模式，保護(hù)靶器官。

綜上所述，NDHT患者夜間血壓持續(xù)在較高水平，對(duì)心腦血管等靶器官損害的危險(xiǎn)性顯著增加。因此，對(duì)高血壓患者不但要控制血壓水平，還要恢復(fù)其正常血壓節(jié)律，從而最大限度地降低靶器官損害和心腦血管事件的發(fā)生率和死亡率。

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The research progress of non dipper hypertension

Non-dipper hypertension；Blood pressure circadian rhythm；Target organ damage；Time therapeutics

河北省科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：13277761D）；河北省衡水市科技與研究發(fā)展項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：12004A）

作者單位：053000 河北省衡水市，河北醫(yī)科大學(xué)附屬哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院老年病一科

高春燕，E-mail：hsgaochunyan@sina.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.01.003

R544.1

A

1672-5301（2015）01-0008－04

2014-11-12）