吳金枝綜述,劉新慶審校

.綜述.

胰島素樣生長因子-Ⅰ與錯牙合畸形關(guān)系的研究進展

吳金枝綜述,劉新慶審校

(江西省人民醫(yī)院口腔科江西南昌330006)

髁突軟骨作為顱面部生長發(fā)育的調(diào)控中心之一,是顳下頜關(guān)節(jié)的重要生長位點[1],下頜骨的區(qū)域適應(yīng)性生長位點,它不同于其他軟骨,像鼻中隔軟骨,骺生長板,股骨頭軟骨等被定義為繼發(fā)軟骨.其發(fā)育異?？梢鹣骂M骨發(fā)育異常,從而引起頜面畸形.多項研究表明,在體外實驗中,給髁突加載壓力后,將刺激軟骨細胞產(chǎn)生Ⅰ型膠原和纖連蛋白產(chǎn)物,同時,壓力也可使下頜髁突軟骨細胞的增殖和基質(zhì)合成發(fā)生變化[2].髁突軟骨的生長受到了表達于軟骨細胞多種生長因子和調(diào)節(jié)因子的作用,胰島素樣生長因子-1(Insulin like growth factor-Ⅰ,IGF-Ⅰ)與髁突軟骨關(guān)系密切,是調(diào)節(jié)軟骨細胞生長的重要因子.本文就IGF-Ⅰ與錯牙合畸形的關(guān)系綜述如下.

1　IGF-Ⅰ概況

胰島素樣生長因子(Insulin like growth factor,IGF)家族主要包括IGFs(IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ),IGF結(jié)合蛋白(IGFBP1,IGFBP2,IGFBP3, IGFBP4,IGFBP5,IGFBP6),IGF受體(IGF-ⅠR與IGF-ⅡR).其中IGF-Ⅰ在1957年被Salmon和Daughaday定性為生長激素的中間介質(zhì)[3],主要通過負反饋機制調(diào)節(jié)其合成.在青春前期,IGF-Ⅰ水平取決于生長激素水平,但在青春期,可直接由雄激素(睪丸素)刺激產(chǎn)生[4].隨著研究的深入,很多學(xué)者了解到其在多個組織通過自分泌和旁分泌機制調(diào)節(jié)軟骨細胞的增殖和分化.同時它可刺激不同細胞類型的增殖和分化,主要由人肝細胞合成和分泌,對機體生長發(fā)育起著重要的調(diào)節(jié)作用.

2　髁突軟骨概述

髁突軟骨從組織學(xué)層次由其表面從上到下依次為:纖維層、生發(fā)層、成熟層及移行層.移行層作為由軟骨轉(zhuǎn)化為骨的中間區(qū)域,在整個軟骨內(nèi)成骨中起重要作用.在使用固定功能矯治器或咬合前導(dǎo)矯治器前伸大鼠下頜時,髁突軟骨各層細胞面積均逐漸減小,預(yù)示著軟骨內(nèi)成骨過程的加速引起軟骨細胞成熟和解體過程的加速.其中以生發(fā)層和移行層變化最為明顯[21-22].就細胞學(xué)層次而言,細胞層次分類主要取決于動物的種類,生長階段,組織學(xué)方法和蛋白標記物等.根據(jù)Ⅰ型和Ⅱ型膠原纖維的位置,將其分為四層:纖維層、增殖細胞層、軟骨細胞層及肥厚細胞層[23,25].

3　IGF-Ⅰ與髁突軟骨的關(guān)系

3.1促進髁突軟骨細胞的增殖和抑制其凋亡

髁突作為下頜骨生長發(fā)育的中心,動物實驗研究表明,IGF-Ⅰ因子主要對出生后的大鼠髁突軟骨發(fā)揮調(diào)控作用,但IGF-Ⅰ蛋白表達模式在新生鼠及幼鼠是一樣的[5],這表明IGF-Ⅰ在顳下頜關(guān)節(jié)的生長中具有重要意義.在胚胎早期,下頜骨初形成時,IGF-ⅠmRNA并不表達于下頜骨和Meckel軟骨,它主要表達于下頜骨周圍的間葉組織,咬肌和Mechel軟骨的軟骨膜[23].IGF-Ⅰ在大多數(shù)組織的產(chǎn)后發(fā)育中是一個關(guān)鍵的調(diào)節(jié)者,主要通過促進細胞有絲分裂的發(fā)生,細胞移行、存活和自分泌機制進行[19].IGF-Ⅰ對于髁突軟骨細胞的作用主要表現(xiàn)為促進細胞的增殖和分化,抑制凋亡,并促進軟骨基質(zhì)的合成,穩(wěn)定細胞型.IGF-Ⅰ調(diào)節(jié)體細胞的增殖分化主要通過激活體內(nèi)兩個重要的細胞信號通路,MAPK通路和PI3K通路[20].江莉婷等研究發(fā)現(xiàn),髁突軟骨細胞的增殖和分化過程主要是IGF-Ⅰ通過參與IGF-ⅠR/PI3K/Akt/NF-KB,Ras/Raf/ MAPK等復(fù)雜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,intrgrin及TGF-β蛋白相互作用進行調(diào)控,Chen等也證實MAPK-ERK通路在髁突軟骨細胞增殖分化起了重要作用,主要是將信號從細胞外傳遞到正常髁突細胞核內(nèi)[6-7].抑制細胞的凋亡作用主要表現(xiàn)為抑凋亡因子Bcl-2的分布與IGF-Ⅰ受體(IGF-ⅠR)的表達分布重疊,主要分布在髁突增殖層及肥大層淺層,促凋亡因子Bax多分布在肥大層深層,此區(qū)域IGF-ⅠR表達水平較低[8].

3.2促進軟骨細胞外基質(zhì)的合成

李唐新等[9]研究證實IGF-Ⅰ可以促進軟骨特異性蛋白多糖及膠原的合成,而作為蛋白多糖代謝中間產(chǎn)物的糖醛酸,IGF-Ⅰ對其有促進作用,可以間接反映外基質(zhì)中的蛋白多糖的含量[2].同時Matsumoto等[11]實驗研究發(fā)現(xiàn)IGF-Ⅰ可在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)Ⅱ型膠原的表達,激發(fā)細胞分泌細胞外基質(zhì),促進特異性蛋白多糖的代謝,調(diào)節(jié)細胞的新陳代謝.穩(wěn)定軟骨細胞表型,促進其分化[10].

4　IGF-Ⅰ與骨性Ⅱ類錯牙合畸形的關(guān)系

骨性Ⅱ類錯牙合畸形是臨床常見錯牙合畸形,其病因機制可歸結(jié)為上頜前突或下頜后縮.那么對于下頜后縮的患者,促進其下頜生長成了治療骨性Ⅱ類錯牙合的重中之重,而IGF-Ⅰ作為髁突生長的標志性因子,其在下頜生長的過程中發(fā)揮了重要作用,髁突軟骨作為初始軟骨在胚胎發(fā)育的早期即出現(xiàn),被認為具有相對獨立的生長潛能,對功能因素相對敏感.Denise Hajjar等[12]利用下頜助推裝置來促進小鼠下頜的生長,發(fā)現(xiàn)助推裝置可以改變下頜的姿態(tài),生成了關(guān)節(jié)和肌肉的緊張區(qū)域并刺激髁突軟骨區(qū)生長分子的表達和細胞的增殖和分化,并改變IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ的表達模式,周征等[24]也認為前伸下頜可以激活髁突軟骨中的部分為表達或表達較弱的細胞,使其基因表達的效率增高.胡嫻?jié)嵉萚13]將重組腺相關(guān)病毒介導(dǎo)胰島素樣生長因子-Ⅰ注入大鼠顳下頜關(guān)節(jié)腔,發(fā)現(xiàn)下頜的高度和長度都有所增加,與Suzuki[14]的研究發(fā)現(xiàn)相同,這為臨床治療下頜發(fā)育不足提供了新的思路.Mohamed等利用5年時間通過測量25例患者的下頜生長量與IGF-Ⅰ因子的關(guān)系,得出如果IGF-Ⅰ讀數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢,且平均在250μg/L以下時,其下頜臨床預(yù)期生長量有2mm,如果IGF-Ⅰ讀數(shù)呈上升趨勢,且平均在250μg/L以上,那么下頜的臨床預(yù)期生長量將會達到5.5mm年長量,但如果IGF-Ⅰ呈現(xiàn)下降趨勢,其臨床生長量將會少于2mm,然而這僅代表了人群生長的集中趨勢,,每個患者都有其獨特的生長曲線. Mohamed還發(fā)現(xiàn)在一些女性群體其IGF-Ⅰ水平與下頜長度呈現(xiàn)負相關(guān),其負相關(guān)的意義是,在IGF-Ⅰ水平呈現(xiàn)下降趨勢的女性,在IGF-Ⅰ還為下降之前,下頜的生長量顯著減少[15].這一觀點的提出,為臨床治療骨性下頜后縮,抓住最有利的治療時機提供了參考.

5　IGF-Ⅰ與骨性Ⅲ類錯牙合的關(guān)系

骨性Ⅲ類錯牙合畸形的病因主要為上頜后縮和下頜前突.骨性Ⅲ類錯牙合畸形是以遺傳因素為主導(dǎo)的多基因遺傳病,而以下頜前突為主的骨性Ⅲ類錯牙合畸形,下頜骨的生長與其關(guān)系密切,髁突軟骨成骨作為下頜骨生長的重要方式,IGF-Ⅰ因子為診斷髁突生長的指標之一,陳允嘉等研究發(fā)現(xiàn),骨性Ⅲ類錯牙合畸形與骨性Ⅰ類錯牙合畸形人相比,IGF-ⅠmRNA的表達量明顯升高[17],其主要原因可能為IGF-Ⅰ通過調(diào)節(jié)T淋巴細胞表面的IGF-ⅠR的表達來介導(dǎo)生長激素的促生長效應(yīng)[16],曾有研究發(fā)現(xiàn)由垂體腺瘤引起的肢端肥大癥所導(dǎo)致的下頜前突,內(nèi)分泌檢測其IGF-Ⅰ水平有明顯升高趨勢[18].

綜上所述,IGF-Ⅰ與下頜骨生長關(guān)系密切,所以在臨床正畸矯治過程中,要把握最佳矯治時機,以達到最有效地矯治效果.生長因子除了胰島素樣生長因子外,還有轉(zhuǎn)化因子-β,堿性成纖維生長因子,血管內(nèi)皮細胞生長因子,結(jié)締組織生長因子等,都對下頜骨及髁突的生長有重要作用,作為口腔正畸醫(yī)師,通過檢測目標生長因子的含量,精確地確定患者的生長發(fā)育期,以便利用其生長發(fā)育高峰期,促進或抑制患者下頜骨的生長,緩解骨性錯牙合畸形的嚴重性,為臨床正畸治療帶來事半功倍的效果.

[1]Gotz W,Lehmann TS,Appel TR,et al.Distribution of insulinlike growth factors in condylar hyperplasia[J].Ann Anatomy-AnatomischerAnzeiger,2007,189(4):347-349.

[2]劉剛,胡玉,韓一生.IGF-Ⅰ對體外兔關(guān)節(jié)軟骨細胞的生物學(xué)效應(yīng)[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2002,23(8):692-694.

[3]Salmon JrWD,Daughaday WH.A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate incorporation by cartilage in vitro[J].J Laboratory clin Med,1957,49(6):825.

[4]Mohan S,Richman C,Guo R,et al.Insulin-like growth factor regulates peak bone mineraldensity in mice by both growth hormone-dependent and-independent mechanisms[J]. Endocrinology,2003,144(3):929-936.

[5]MaorG,LaronZ,EshetR,etal.Theearlypostnatal development of the murine mandibularcondyle is regulated by endogenous insulin-like growth factor-I[J].J Endocrinol,1993,137(1):21.

[6]Chen Y,Ke J,Long X,et al.Insulin-like growth factor-1 boosts the developing process of condylar hyperplasia bystimulating chondrocytes proliferation[J].Osteoarthri Cartilag,2012,20 (4):279-287.

[7]江莉婷,魏立,謝銀銀,等.IGF-Ⅰ信號通路相關(guān)蛋白在大鼠髁突軟骨細胞增殖分化中的表達[J].口腔頜面外科雜志, 2013,23(3):171-177.

[8]周琦,江莉婷,魏立,等.IGF-Ⅰ、IGF-ⅠR及Bcl2,Bax在大鼠髁突軟骨發(fā)育中的表達及作用[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2013,27(1):5901-5908.

[9]李新唐,焦巖濤,王大章.生長因子對人髁突軟骨細胞Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型前膠原基因表達的調(diào)控研究[J].華西口腔醫(yī)學(xué)雜志,2000,18(1):12-15.

[10]Nixon AJ,Brower-Toland BD,Bent SJ,et al.Insulinlike growth factor-I gene therapy applications for cartilage repair [J].Clin Orthop Relat Res,2000,379:S201-S213.

[11]Franchimont P,Bassleer C.Effects of hormones and local growth factors on articular chondrocyte metabolism[J]. Rheumatol,Supplement,1991,27:68-70.

[12]Hajjar D,Santos MF,Kimura ET.Propulsive appliance stimulates the synthesis of insulin-like growth factors I and II in the mandibular condylar cartilage of young rats[J]. Archi Oral Biolog,2003,48(9):635-642.

[13]胡嫻?jié)?徐輝,厲松.rAAV-IGF-Ⅰ誘導(dǎo)大鼠下頜髁突生長發(fā)育的實驗研究[J].北京口腔醫(yī)學(xué),2011,19(4):199-201.

[14]Suzuki S,Itoh K,Ohyama K.Local administration of IGF-I stimulates the growth of mandibular condyle in mature rats [J].J Orthod,2004,31(2):138-143.

[15]MasoudMI,MarghalaniHYA,MasoudIM,etal. Prospective longitudinal evaluation ofthe relationship between changes in mandibular length and blood-spot IGF-1 measurements[J].Ame J Orthod Dentofa Orthop,2012, 141(6):694-704.

[16]Sabharwal P,Varma S.Growth hormone synthesized and secreted by human thymocytes actsvia insulin-like growth factor I as an autocrine and paracrine growth factor [J].J Clin Endocrinol Metabolism,1996,81(7):2663-2669.

[17]陳允嘉,李艷,王豫蓉,等.胰島素樣生長因子-1在骨性Ⅲ類錯牙合畸形中的表達[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2012,34(8):781-784.

[18]GosauM,VogelC,MoralisA,etal.Mandibular prognathism caused by acromegaly-a surgical orthodontic case[J].Head Face Med,2009,5(1):16.

[19]Yin W,Park JI,Loeser RF.Oxidative stress inhibits insulinlike growth factor-I induction of chondrocyte proteoglycan synthesisthroughdifferentialregulationof phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt and MEK-ERK MAPK signaling pathways[J].J Biolog Chem,2009,284(46):31972-31981.

[20]Hopkin A,Crowe PJ,Yang JL.Effect of type 1insulin-like growth factor receptor targeted therapy on chemotherapy in humancancerandmechanismsinvolved[J].JCancer Res Clin Oncol,2010,136:639-650.

[21]沈剛,Urban Hagg,RabieABM,等.咬合前導(dǎo)矯治器引發(fā)的髁突軟骨改建的定量評價[J].口腔正畸學(xué),2000,7(1):9-12.

[22]趙志河,RabieABM,Urban Hagg,等.固定矯治器前伸大鼠下頜后髁突適應(yīng)性生長改建計算機輔助圖像分析[J].華西口腔醫(yī)學(xué)雜志,1999,17(2):152-155.

[23]Shibata S,Fukuoka H,Sato R,et al.An in situ hybridization study of the insulin-like growthfactor system in developing condylar cartilage of the fetal mouse mandible [J].EJH,2012,56(2):142-148.

[24]周征,羅頌椒,劉聰.大鼠下頜功能前伸后激活髁突胰島素樣生長因子1基因表達[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志,1998,33 (6):369-371.

編輯/李陽利

The relationship between Insulin-like growth factorⅠand malocclusion progress

2015-01-15[修回日期]2014-02-27