王海峰

A型肉毒素注射治療三叉神經(jīng)痛研究進展

王海峰

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是指局限在三叉神經(jīng)支配區(qū)域的一種反復發(fā)作的短暫陣發(fā)性劇痛。由于發(fā)作時常伴有面肌抽搐，故又稱之為“痛性抽搐”。關(guān)于三叉神經(jīng)痛的治療方法較多，包括口服藥物治療、周圍神經(jīng)局部注射麻醉劑、外科手術(shù)治療、射頻熱凝毀損術(shù)等。每種治療方法的臨床效果以及不良反應有較大差異。近年來國外關(guān)于肉毒素注射治療三叉神經(jīng)痛的研究屢見報道，但在國內(nèi)還未得到廣泛應用。本文就三叉神經(jīng)的病因及發(fā)病機制和肉毒毒素注射治療三叉神經(jīng)痛的研究作一總結(jié)。

1　病因

關(guān)于TN病因?qū)W有許多不同的觀點，目前，有三種觀點最為普遍：與其他疾病相關(guān)，神經(jīng)血管受壓和其他病因。事實上，對于大多數(shù)TN患者，無獨立存在的一種病因。

1.1與其他疾病相關(guān) 由于TN常伴有一些血管疾病，如動脈粥樣硬化，所以一些學者支持TN血管病因?qū)W理論。然而，沒有證據(jù)表明TN與血管病理學有直接關(guān)系。Smoliar［1］調(diào)查發(fā)現(xiàn)供應三叉神經(jīng)系統(tǒng)的血管結(jié)構(gòu)和功能變化不能作為TN的主要原因，然而，其仍然可影響TN的發(fā)病機制。關(guān)于多發(fā)性硬化癥對TN病因?qū)W的重要性存在較大爭議［2］，沒有足夠的證據(jù)支持，多發(fā)性硬化癥是TN的主要原因。

糖尿?。―M）亦是TN的誘發(fā)因素之一。Urban等［3］調(diào)查了440例DM患者中亞臨床三叉神經(jīng)痛和面神經(jīng)痛的發(fā)病率。其中有60 %的患者遠端對稱感覺異常，證實了神經(jīng)傳導的研究。同時，電生理研究表明，DM可能常影響三叉神經(jīng)的功能。

亦有觀點認為各種牙源性炎性疾病的局部刺激影響TN進展，上頜竇慢性炎癥和耳鼻喉部位的炎性疾病也成為TN發(fā)展的直接原因。因長期的慢性炎癥刺激，可使神經(jīng)纖維化和半月神經(jīng)節(jié)中毒，進一步使分布在三叉神經(jīng)根的滋養(yǎng)血管發(fā)生痙攣，功能障礙，最后發(fā)生繼發(fā)性缺血，導致感覺根脫髓鞘病變而引起三叉神經(jīng)痛。

1.2神經(jīng)血管受壓 神經(jīng)血管的壓縮假說是最常見的［4］。神經(jīng)根入口部位的動靜脈畸形可壓迫周圍的神經(jīng)血管。腦膜瘤、表皮樣囊腫和各種其他囊腫或腫瘤等壓縮損傷范圍廣泛亦會導致TN。三叉神經(jīng)根受壓也可能是由腫瘤本身，或者通過顱后窩的內(nèi)容物變形發(fā)生位移。雖然血管壓縮理論是最可信的，但它仍不能解釋TN所有的現(xiàn)象。

1.3其他 （1）變態(tài)反應假說：存在于頜面部的慢性炎癥，如扁桃體炎、慢性鼻炎、上頜竇炎等，可觸發(fā)局部的免疫反應，IgE分泌量增加，使肥大細胞脫顆粒釋放生物活性物質(zhì)，如組胺、5-羥色胺等進入細胞間隙。組胺的釋放和積累在TN的發(fā)病機制中起著重要的作用。（2）共振假說：Jia等［5］提出了一種共振假說。當三叉神經(jīng)周圍結(jié)構(gòu)的振動頻率接近其固有頻率，三叉神經(jīng)發(fā)生共振，可破壞三叉神經(jīng)纖維和導致異常沖動的傳播，最終導致面部疼痛。（3）點火假說：Devor M等［6］提出了“點火假說”，三叉神經(jīng)感覺根的神經(jīng)元在受損后處于易興奮狀態(tài)，該興奮點處于低閾值、易興奮狀態(tài)，細微的、非傷害性刺激即能產(chǎn)生自主沖動，且由于神經(jīng)元間的正反饋作用而得到增強。異常的神經(jīng)元間的傳遞機制還使非傷害性的觸覺沖動自β類傳入纖維傳遞至傷害性感受器，從而產(chǎn)生痛覺。

2　三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機制

TN的發(fā)病機制很復雜，關(guān)于外周發(fā)病機制、中樞發(fā)病機制和短路機制假設(shè)最常見。（1）周圍發(fā)病機制：TN的患者在三叉神經(jīng)入腦橋的地方有異常的神經(jīng)血管受壓，刺激三叉神經(jīng)根，從而產(chǎn)生疼痛。（2）中樞發(fā)病機制：根據(jù)患者的發(fā)作具有癲癇發(fā)作的特點，認為患者的病變是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是與面部疼痛有關(guān)的丘腦-皮質(zhì)-三叉神經(jīng)脊束核的刺激性病變所致。（3）短路機制：TN的發(fā)病機制認為神經(jīng)髓鞘崩解可能引起相鄰兩纖維之間發(fā)生“短路”，輕微的觸覺刺激即可經(jīng)過“短路”傳入中樞，而中樞傳出沖動亦可再經(jīng)過“短路”成為傳出沖動，達到痛覺神經(jīng)元的閾值而引起疼痛，這也是TN發(fā)病的原因。

3　肉毒素與三叉神經(jīng)痛

3.1肉毒素理化性質(zhì) 肉毒素是由肉毒桿菌在繁殖過程中所產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素蛋白，有七個不同的肉毒桿菌毒素抗原亞型［7］。肉毒素是毒性最強的天然物質(zhì)之一，也是世界上最毒的蛋白質(zhì)之一，性質(zhì)穩(wěn)定，易于生產(chǎn)。

3.2肉毒毒素的作用機制 肉毒桿菌毒素A型（肉毒素）的主要作用是收縮肌肉，因為它抑制乙酰膽堿的釋放（Ach）。另外，它對TN鎮(zhèn)痛效果的機制，已被公認。大多數(shù)假說認為肉毒素抑制乙酰膽堿以及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而緩解疼痛。神經(jīng)末梢產(chǎn)生的去甲腎上腺素（NE）和三磷酸腺苷（ATP）作為神經(jīng)遞質(zhì)。NE增加慢性疼痛，ATP位于肌肉參與刺激痛覺感受器。肉毒素可通過抑制這些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應［8］。

口面部疼痛的一個基本特性是它的復雜程度。神經(jīng)系統(tǒng)炎癥可能參與周邊以及感覺神經(jīng)系統(tǒng)的改變。這個感覺神經(jīng)系統(tǒng)的改變包括各種介質(zhì)、受體，傳導、傳播、磷酸化過程等。肉毒素被認為能安全有效的改變周圍的神經(jīng)源性炎癥環(huán)境［9］。

炎癥促使脊髓P物質(zhì)（SP）釋放增加而使中樞敏感化，致使周邊的神經(jīng)元疼痛敏感，從而增加疼痛。P物質(zhì)是廣泛分布于細神經(jīng)纖維內(nèi)的一種神經(jīng)肽。當神經(jīng)受刺激后，P物質(zhì)可在中樞端和外周端末梢釋放。在中樞端末梢釋放的P物質(zhì)與痛覺傳遞有關(guān)，能直接或間接通過促進谷氨酸等的釋放參與痛覺傳遞。肉毒素可抑制SP的釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應，尤其是頭痛。

谷氨酸是一種興奮劑，炎癥、疼痛、水腫導致外周谷氨酸的釋放，從而產(chǎn)生疼痛等癥狀。肉毒素可抑制外周谷氨酸的釋放從而減輕炎性疼痛以及其他癥狀。肉毒素鎮(zhèn)痛所需要的劑量低于用于肌肉癱瘓的治療劑量。另外，肉毒素亦可抑制降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）釋放降血鈣素，減輕疼痛反應［10］。

肉毒素緩解疼痛的另一個機制是一種感覺神經(jīng)的適應，可能的原因是使感覺神經(jīng)的效應器減少肥大細胞、血管內(nèi)皮細胞的分泌。蕁麻疹的癥狀為水腫、感覺不適、紅斑、發(fā)熱等，是由于肥大細胞脫顆粒釋放組胺引起的。組胺可導致感覺障礙和神經(jīng)源性炎癥。研究證明肉毒素的局部應用治療蕁麻疹的效果明確，說明肉毒毒素可抑制肥大細胞脫顆粒釋放組胺［11］。

另外，肉毒素作用時間持續(xù)4～6個月或更長，故值得在治療TN上得到推廣。

3.3肉毒素治療TN的研究 肉毒素可用于治療伴有疼痛或感覺障礙的局部肌張力障礙。肉毒素注射治療痙攣性斜頸的鎮(zhèn)痛功效明顯大于其他癥狀的治療［12］。肉毒素的鎮(zhèn)痛作用獨立于收縮肌肉的作用，主要是通過控制神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)釋放治療慢性難治性TN。為了進一步評估肉毒素注射治療TN的有效性和安全性，Wu CJ等［13］對肉毒素治療TN的安全性、耐受性和療效進行了前瞻性研究，結(jié)果顯示肉毒素注射治療是一個安全、有效的TN的治療方法。

鑒于肉毒素的抗炎鎮(zhèn)痛作用，醫(yī)學工作者又在臨床上進行了大量的嘗試。Shehata HS等［14］對20例TN患者進行肉毒素皮下注射治療，并進行為期12周的隨訪，采用視覺模擬量表（VAS）來評估疼痛的程度。結(jié)果顯示肉毒素治療組VAS評分由6.5下降到0.3，較安慰劑對照組療效明顯，結(jié)果表明肉毒素注射治療對TN患者有明顯鎮(zhèn)痛效果，其可作為治療TN的一種選擇。

最近Hu Y［15］等系統(tǒng)回顧了從1966年1月至2013年3月發(fā)表的關(guān)于A型肉毒素注射治療TN的研究，通過系統(tǒng)性綜述以及對隨機對照研究Meta分析，肯定了肉毒素注射治療TN的有效性。研究證實，肉毒素注射治療對TN緩解有良好療效，且作用時間長，隨機研究顯示肉毒素注射治療較其他對照治療效果好，因此，它代表了一種有前景的TN治療方法。該研究改進了方法學，研究數(shù)據(jù)庫更廣泛。

3.4肉毒素注射治療的可能風險 肉毒素具有較高的安全性，尚未報道有不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥。肉毒素局部注射是有效的，微量的毒素可能蔓延至鄰近組織或進入循環(huán)系統(tǒng)。由于這種擴散，它可能產(chǎn)生區(qū)域或全身性副作用。由于毒素擴散進入血液循環(huán)，有可能產(chǎn)生抗體和免疫反應或者其他潛在的長期并發(fā)癥。高劑量的毒素可能產(chǎn)生抗體，可能會降低肉毒素的臨床功效。而肉毒素含有低濃度的白蛋白可能減少其臨床抗原性。

3.5肉毒毒素注射治療的禁忌證 已知有肉毒素或白蛋白過敏史的患者禁忌。一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力、Eaton-Lambert綜合癥（伊頓-蘭伯特綜合征）禁用。由于口服氨基糖甙類藥物會干擾神經(jīng)肌肉傳遞，故肉毒素注射治療必須避免或延遲。雖然肉毒素的影響似乎是局部的，但目前還未有研究表明肉毒素注射治療在孕期和哺乳期是絕對安全和無任何并發(fā)癥的，故多數(shù)臨床醫(yī)生建議孕婦和哺乳期婦女禁用肉毒素。

4　展望

由于TN的病因?qū)W及發(fā)病機制的復雜性，關(guān)于TN的治療仍是一個重大的挑戰(zhàn)，其常用治療是各種保守的藥物治療、手術(shù)等，但是由于治療效果均達不到患者理想要求或者副作用較大，故國內(nèi)外一直試圖尋找各種新的可長期使患者緩解疼痛的治療方案。肉毒素注射治療是最近的治療選擇之一，效果明顯，且作用持續(xù)時間長。但是關(guān)于肉毒素注射治療TN的案例報告數(shù)據(jù)量不足，科學文獻亦不足，故肉毒素注射治療TN進一步的研究需要更大樣本量，以保證其安全性。

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274000 山東省菏澤市立醫(yī)院麻醉科