王 滟

（衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京　100730）

?專家筆談?

尿酸與心血管疾病

王 滟

（衛(wèi)生部北京醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100730）

尿酸；心血管疾病

痛風(fēng)是一種古老的疾病，早在2千多年前，古希臘著名的醫(yī)學(xué)家希波克拉底就對(duì)痛風(fēng)的臨床特點(diǎn)進(jìn)行描述記載，中醫(yī)古籍對(duì)痛風(fēng)也有詳細(xì)論述。但是，痛風(fēng)又是現(xiàn)代病，至今仍然危害著人類健康。

痛風(fēng)屬于嘌呤代謝障礙引起的全身性代謝性疾病，疼痛性關(guān)節(jié)炎是其特征性表現(xiàn)，，痛風(fēng)不僅僅是“腳疼”，高尿酸血癥既是痛風(fēng)的生化特征，也是痛風(fēng)的一種臨床類型或者是疾病的不同階段。長(zhǎng)期嘌呤代謝異常和/或尿酸排泄障礙引起高尿酸血癥，累及人體多個(gè)器官及系統(tǒng)，導(dǎo)致或加重心血管病、尿酸性泌尿系結(jié)石、腎臟病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等，嚴(yán)重影響患者健康，重癥可以危及生命。也就是說，痛風(fēng)既是許多疾病的一個(gè)表現(xiàn)，也可以由某些疾病引發(fā)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。

1　尿酸代謝及生理功能

1.1尿酸代謝

脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）是重要的遺傳物質(zhì)，嘌呤是核酸重要組成物質(zhì)，人體內(nèi)的嘌呤組成主要有腺嘌呤和鳥嘌呤，另外還有少量的黃嘌呤及次黃嘌呤。無論是動(dòng)物還是植物，核酸作為遺傳物質(zhì)，也需要新陳代謝，經(jīng)過各種復(fù)雜代謝過程，大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)樾》肿游镔|(zhì)，嘌呤分解代謝為尿酸，人類不同于某些動(dòng)物，由于缺乏尿酸酶，很難將尿酸繼續(xù)分解代謝，目前認(rèn)為尿酸在人體內(nèi)是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，尿酸最終經(jīng)過腎臟和消化道排出體外。

人體內(nèi)的嘌呤來自兩個(gè)方面，少量是從外源食物中攝取的，另一個(gè)重要來源是人體內(nèi)合成的。嘌呤存在于核酸中，無論是動(dòng)物還是植物都含有豐富的核酸，也就是含有豐富的嘌呤，但是，食物來源的核酸很少能被人體吸收利用，大多經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩岵拍芪者M(jìn)入人體，最終經(jīng)過腎臟排出體外，所以說，人體從食物中吸收的是極少量的嘌呤和大量的尿酸。體內(nèi)生理代謝利用的嘌呤主要是由人體細(xì)胞自主合成的嘌呤核苷酸，人體嘌呤核苷酸的合成代謝有兩條通路，一條是長(zhǎng)通路即從頭合成，另一條是短通路就是補(bǔ)救合成，兩種合成的途徑、場(chǎng)所不同，所利用的原料、酶類及能量也不同，但是，具有同等重要的生理意義。

人體內(nèi)的尿酸來自兩個(gè)方面，一方面是從外源食物中攝取，另一方面是人體內(nèi)富含嘌呤物質(zhì)的核酸經(jīng)過分解代謝形成。內(nèi)源性和外源性的尿酸全部來自嘌呤代謝，并共同組成血尿酸，其中內(nèi)源性的尿酸是人體尿酸的主要來源。

1.2尿酸的生理功能

血尿酸的生理功能目前尚未完全搞清楚，研究認(rèn)為，適當(dāng)?shù)难蛩崴綄?duì)人體具有廣泛的生理功能：神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、防止直立性低血壓、增加體內(nèi)抗感染、抗氧化的能力、維護(hù)眼睛視網(wǎng)膜的功能、防止血管內(nèi)皮細(xì)胞過氧化等具有重要的作用，可能參與抗癌、抗衰老、平衡免疫等過程。近年來，隨著生活方式的轉(zhuǎn)變，痛風(fēng)和高尿酸血癥的患病呈增加趨勢(shì)，過高的血尿酸已經(jīng)成為健康問題，從尿酸作用機(jī)理上看，尿酸對(duì)人體似乎是一把雙刃劍。

2　高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

痛風(fēng)和血尿酸水平有明顯的性別、年齡特征，不同人群高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)不同。高尿酸血癥是指男性血尿酸＞420 μmol/L（7 mg/dL），女性血尿酸＞360 μmol/L（6 mg/dL）。血尿酸水平還存在種族和地域的差別。血清尿酸水平與心血管疾病之間缺少明確的界值，與血清尿酸238 μmol/L（4 mg/dL）的人群相比，血尿酸處于正常高限值310～360 μmol/L（5.2～6 mg/dL）心血管疾病的患病率已經(jīng)開始升高。

另外，根據(jù)血尿酸升高的程度，將高尿酸血癥分為，輕度升高：417～536 μmol/L（7～9 mg/dL）；中度升高：536～655 μmol/L（9～11 mg/dL）；重度升高：＞655.0 μmol/L（11 mg/dL）。血尿酸濃度與痛風(fēng)的發(fā)病率及病情的嚴(yán)重程度關(guān)系明確，但是，臨床上要根據(jù)患者的具體病情綜合分析，判斷病情程度。

3　尿酸與心血管疾病相關(guān)

心血管疾病主要包括冠心病、心力衰竭、高血壓病等。很早人們就觀察到高尿酸血癥與心血管疾病相關(guān)，尿酸的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥的患病與高血壓病、肥胖、心血管疾病的患病具有相似的流行病學(xué)趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與血脂異常、高血壓病相關(guān)。高尿酸血癥合并3種以上心血管疾病危險(xiǎn)因素的比例明顯高于血尿酸正常者。

近年來，很多臨床研究證實(shí)，高尿酸血癥與冠心病、高血壓病、血脂異常癥、心率紊亂、心衰等相關(guān)。左心室肥厚、頸動(dòng)脈壁增厚等也與高尿酸血癥相關(guān)。血尿酸水平與急性心肌梗塞、心衰的預(yù)后相關(guān)，對(duì)高尿酸血癥實(shí)施干預(yù)，可以改善心血管疾病的預(yù)后。高尿酸血癥與心血管疾病關(guān)系密切，但是，由于高尿酸血癥往往與冠心病的其他高危因素在同一個(gè)體中集結(jié)存在，其究竟是與其他冠心病危險(xiǎn)因素相互作用，還是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚無定論。

4　高尿酸血癥導(dǎo)致心血管疾病的機(jī)制

心血管疾病的病因非常復(fù)雜，近年來，尿酸對(duì)心血管系統(tǒng)的作用得到關(guān)注，高尿酸血癥可能是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，甚至，血尿酸水平成為心血管疾病預(yù)后的預(yù)測(cè)因子之一。但是，很多研究還停留在臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室階段，其間的聯(lián)系還需要更深入的研究才能揭示。

4.1代謝綜合癥

代謝綜合癥的概念讓人們不再孤立認(rèn)識(shí)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，代謝綜合癥的每一種疾病都是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，高尿酸血癥是否為代謝綜合癥的組份需要進(jìn)一步的研究揭示，但是，2型糖尿病患高尿酸血癥的幾率數(shù)倍于無糖尿病的人群是臨床共識(shí)，胰島素抵抗是高尿酸血癥的重要原因，同時(shí)也是心血管疾病的原因之一。

4.2生活方式

高尿酸血癥與高血壓病、冠心病、血脂異常癥、肥胖癥等疾病具有相似的生活方式，高熱量飲食、少運(yùn)動(dòng)、飲酒、肥胖、生活不規(guī)律等不良的生活方式是這些疾病共同的危險(xiǎn)因素，并且疾病之間相互影響，因此，高尿酸血癥常常與高血壓病、冠心病、血脂異常癥、糖尿病、肥胖癥等疾病共患。內(nèi)源性富含嘌呤物質(zhì)的核酸代謝是體內(nèi)尿酸的主要來源，并不是說外源性的尿酸就不重要，富含嘌呤的食物可以迅速提高血尿酸濃度，甚至誘發(fā)痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，經(jīng)常食用高嘌呤飲食是高尿酸血癥的重要原因。

4.3高血壓病

血尿酸具有升高血壓、防止體位性低血壓的作用，這一點(diǎn)在人類進(jìn)化過程中起到非常重要的作用。但是，過高的血尿酸是高血壓病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高尿酸血癥可能通過抑制NO形成、增加外周血管阻力、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、損傷腎臟等機(jī)制，導(dǎo)致高血壓病。約25%未經(jīng)治療的高血壓患者以及超過75%惡性高血壓患者均存在高尿酸血癥，國(guó)外研究者曾報(bào)告青少年原發(fā)性高血壓病患者中合并高尿酸血癥者高達(dá)90%，對(duì)這部分患者給予黃嘌呤氧化酶抑制劑（別嘌呤醇）降尿酸治療，最終發(fā)現(xiàn)2/3的患者血壓恢復(fù)正常。原發(fā)性高血壓是多種心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

4.4血管內(nèi)皮損傷

血管內(nèi)皮功能在維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，血管內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈硬化發(fā)生的基礎(chǔ)，適當(dāng)?shù)难蛩崴骄哂锌寡趸?、保護(hù)血管內(nèi)皮的功能，但是，這種保護(hù)功能的血尿酸范圍比較窄，過高的血尿酸水平加重機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、損傷內(nèi)皮功能、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，有專家認(rèn)為，尿酸超過238.0 μmol/L（4.0 mg/dL），尿酸則從抗氧化作用轉(zhuǎn)向促氧化作用，促進(jìn)粥樣斑塊中脂蛋白的氧化等，而尿酸水平偏低可能會(huì)削弱其對(duì)機(jī)體的抗氧化保護(hù)作用。

4.5血管平滑肌細(xì)胞增生

生理情況下，血管平滑肌細(xì)胞并不增生或增生速度極慢。但是，在病理情況下，血管平滑肌細(xì)胞具有增生和分泌的功能，一些實(shí)驗(yàn)證實(shí)，尿酸可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，影響血管的舒張功能。

4.6炎癥反應(yīng)

動(dòng)脈粥樣硬化的形成是一種慢性炎癥反應(yīng)，炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制中占有重要地位。尿酸鹽結(jié)晶具有白細(xì)胞趨化并引起炎癥的作用，炎癥細(xì)胞粘附或穿透血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生和釋放炎癥因子，增加血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，各種炎癥因素通過不同的途徑促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成和進(jìn)展。

4.7激活血小板

冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成是急性冠脈綜合癥的重要病因，尿酸具有激活血小板、促進(jìn)血小板黏附聚集的功能，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。4.8局部組織缺氧

正常生理狀態(tài)時(shí)，三磷酸腺苷釋放能量后，逐步代謝為尿酸。當(dāng)組織處于缺血、缺氧狀態(tài)，正常的代謝步驟被破壞，黃嘌呤氧化酶增加，尿酸生成增加，三磷酸腺苷不能釋放能量，逐步降解為次黃嘌呤，再代謝為尿酸。缺氧組織內(nèi)生成尿酸的物質(zhì)增加，而升高的尿酸加重動(dòng)脈硬化。

5　高尿酸血癥治療

臨床上強(qiáng)調(diào)綜合治療高尿酸血癥，避免食用高嘌呤飲食，減少外源性尿酸攝入；適當(dāng)增加飲水量，以利于腎臟對(duì)尿酸的清除；改變不良的生活方式，低鹽飲食、戒煙、限酒、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制理想體重，積極治療引起高尿酸血癥的疾病、調(diào)整藥物同樣很重要。

5.1降尿酸治療

積極治療高尿酸血癥，可以有效防止痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作、泌尿系結(jié)石、痛風(fēng)性腎病等，但是不適當(dāng)?shù)慕的蛩嶂委熆梢孕惆l(fā)轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)發(fā)作。

（1）抑制尿酸形成藥物：別嘌呤醇、非布索坦，抑制體內(nèi)尿酸的形成，降低血尿酸水平。小劑量開始，逐漸增加劑量至血尿酸正常，觀察副作用，如果發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)停藥并予以相應(yīng)治療。如果血尿酸重度升高，為防止轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)發(fā)作，小劑量起始，并合用秋水仙堿或消炎止痛藥。用藥前檢查HLAB*5801基因檢測(cè)可以檢出別嘌呤醇敏感人，該基因陽(yáng)性發(fā)生別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)大，不宜使用該藥物。

（2）促尿酸排泄藥物：丙磺舒、苯溴馬隆，抑制腎小管對(duì)尿酸重吸收，增加腎臟尿酸清除，并促進(jìn)尿酸鹽溶解等，降低血尿酸水平。注意腎小球?yàn)V過率＞50 ml/min，沒有泌尿系結(jié)石，同時(shí)堿化尿液，監(jiān)測(cè)肝功能。

（3）促進(jìn)尿酸分解：拉布立酶、聚乙二醇尿酸酶，用于預(yù)防腫瘤溶解綜合征及難治性痛風(fēng)。

5.2堿化尿液

應(yīng)用堿性藥物適當(dāng)糾正過酸的尿液，既減輕尿酸對(duì)腎小管的損傷，避免泌尿系結(jié)石的形成，可能有輕度降尿酸作用。

5.3抗痛風(fēng)治療

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)積極控制炎癥、緩解癥狀，癥狀穩(wěn)定后，再治療高尿酸血癥，抗痛風(fēng)治療不能替代降尿酸治療。

（1）秋水仙堿：秋水仙堿可以有效控制痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，副作用與劑量相關(guān)，腎功能不全者減量使用，全天不得超過6 mg，如果出現(xiàn)副作用應(yīng)停藥，并對(duì)癥治療。

（2）非甾體抗炎藥：各種非甾體抗炎藥均可緩解痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，腎功能不全者慎用。

（3）糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素可以有效緩解痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，較大劑量或長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致激素性全身不良反應(yīng)，停藥后容易復(fù)發(fā)，建議只用于不能耐受秋水仙堿及非甾體抗炎藥的患者。

5.4影響血尿酸的藥物

（1）降低血尿酸的藥物：氯沙坦、硝苯地平、阿托伐他汀、非諾貝特、羅格列酮等。

（2）升高血尿酸的藥物：袢利尿劑及噻嗪類利尿劑、阿司匹林、二甲雙胍，部分抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗結(jié)核藥等直接或間接抑制尿酸排泄，或促進(jìn)尿酸合成而升高血尿酸。

近年來，高尿酸血癥與心血管疾病的關(guān)系越來越得到臨床重視，積極治療高尿酸血癥，不僅可以預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、腎臟病、泌尿系結(jié)石，是否可以減少或延緩高血壓病、冠心病、心衰、動(dòng)脈硬化等的發(fā)病及預(yù)后需要進(jìn)一步的研究。

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ISSN.2095-6681.2015.24.001.03