急性胰腺炎局部并發(fā)癥之胰腺壞死感染的治療新進展

陳燕李兆申杜奕奇

急性胰腺炎是需要住院治療的急性胃腸道功能障礙性疾病，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[1]。1992年制定的亞特蘭大急性胰腺炎分類標準在臨床上應用了20年，針對存在的一些不足，專家們近期對其重新修訂，將急性胰腺炎分為間質(zhì)水腫型胰腺炎和壞死型胰腺炎，將局部并發(fā)癥分類為急性液體積聚、假性囊腫、胰腺壞死感染等[2]。壞死型胰腺炎的發(fā)生率為20%，病死率為8%～39%[3]，其死亡原因除了早期炎癥反應引起的器官功能衰竭，更主要的是由于壞死型胰腺炎胰周或胰腺實質(zhì)壞死組織發(fā)生感染引起的膿毒血癥和多器官功能衰竭[4]。如果治療中未能徹底清除胰腺壞死感染病灶，隨后發(fā)生的多器官功能衰竭幾乎可以導致100%的死亡率[5-6]。

G?tzinger等[5]總結(jié)340例胰腺壞死感染患者手術(shù)治療的效率，清創(chuàng)手術(shù)未能徹底清除壞死組織的94例患者全部死亡，而清創(chuàng)徹底的246例患者的死亡率只有19%。同樣的證據(jù)來源于Mayo臨床中心。他們開展的壞死型胰腺炎感染灶清創(chuàng)手術(shù)使患者的死亡率從70%降到20%[7]。因此，壞死型胰腺炎感染灶需要積極地干預治療，具體措施包括外科手術(shù)清創(chuàng)、經(jīng)皮或經(jīng)后腹膜穿刺引流、內(nèi)鏡引導下經(jīng)胃及十二指腸清創(chuàng)引流、腹腔鏡清創(chuàng)，以及這些方法的聯(lián)合治療和目前推薦的“升階梯法”感染控制方案。

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.01.021

作者單位：200433上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院消化內(nèi)科

通信作者：李兆申，Email: zhsli@81890.net

一、外科手術(shù)清創(chuàng)

外科手術(shù)仍然是目前公認治療壞死型胰腺炎感染灶的最基本方式。1988年Beger等第一次對清創(chuàng)手術(shù)進行總結(jié)描述，通過大網(wǎng)膜或者橫結(jié)腸系膜進入感染腔，用手指鈍性分離清除壞死組織，隨后置入“雙套管”用于術(shù)后生理鹽水灌洗引流[8]。手術(shù)清除壞死組織并加以術(shù)后灌洗是治療壞死型胰腺炎感染灶的標準方法[9]。合理的引流可以縮短病程，減少其后期并發(fā)癥，如殘余感染及消化道瘺等[10]。但術(shù)后若要順利恢復、順利啟用腸內(nèi)營養(yǎng)就必須減少術(shù)中胃腸道干擾及感染的擴散，因此要選擇最便捷的手術(shù)路徑，即根據(jù)術(shù)前增強CT掃描的病灶定位選擇手術(shù)切口。當壞死感染灶集中于小網(wǎng)膜囊及鄰近胰腺的區(qū)域時，選擇經(jīng)雙肋緣下弧形切口小網(wǎng)膜囊徑路；當病灶集中于腎外側(cè)腹膜后間隙、髂窩，則可選擇髂腰部斜切口腹膜外徑路[11]。文獻報道發(fā)病4周以后的清創(chuàng)可以降低手術(shù)并發(fā)癥和病死率，但是美國國家外科質(zhì)量改進計劃(national surgical qualitylmprovement program, NSQIP)最近報道，開腹手術(shù)的并發(fā)癥仍然>60%，病死率高達40%。其中發(fā)生最多的并發(fā)癥是胰瘺(40%)和腸瘺(20%)。專家分析這與剖腹探查清創(chuàng)導致本已生理情況惡化的壞死型胰腺炎感染患者的“第二次”生理應激有關(guān)[1，12-13]。

二、微創(chuàng)治療

近年來，越來越多的研究者開始探索用微創(chuàng)治療方法替代外科手術(shù)。比如，介入放射科醫(yī)師放置經(jīng)皮大口徑穿刺導管直接引流，使用腹腔鏡、內(nèi)鏡等通過腹部皮膚至壞死組織間的竇道進行清創(chuàng)治療，操作內(nèi)鏡穿透自然腔道(胃、十二指腸)清除壞死組織，以及這些方法的聯(lián)合應用等等。與傳統(tǒng)外科清創(chuàng)術(shù)相比較的一項非隨機研究發(fā)現(xiàn)，患者在微創(chuàng)治療后需重癥監(jiān)護的更少，出現(xiàn)生理紊亂等并發(fā)癥的概率更低，并且能顯著降低住院病死率[1]。另一項比較微創(chuàng)方法與外科手術(shù)的隨機多中心研究顯示，有三分之一的患者經(jīng)過經(jīng)皮穿刺引流后并不需要手術(shù)治療，這個研究結(jié)論加速了治療方式的轉(zhuǎn)變[14]。

1．經(jīng)皮或經(jīng)后腹膜穿刺引流：這種微創(chuàng)治療方法一般由介入放射科醫(yī)師在CT定位下操作完成，內(nèi)鏡、外科醫(yī)師在清創(chuàng)時一起協(xié)助治療。具體方法:患者仰臥位，全身麻醉，在CT引導下從左側(cè)腹壁插入12 Fr豬尾導管至胰尾周圍或左結(jié)腸旁溝,用泌尿系專用擴張器將穿刺腔道慢慢擴張到30 Fr,然后用腎鏡和配套鉗子進入擴張后的竇道進行壞死感染物清除。被清除出來的壞死物標本立即送細菌培養(yǎng)檢查。這一過程為初始清創(chuàng)。手術(shù)完成前還要在竇道內(nèi)同時置入28 Fr胸腔引流管和10 Fr鼻胃管，術(shù)后用0.9%生理鹽水以125 ml/h的速度向10 Fr鼻胃管注水至感染壞死腔，腔內(nèi)殘余的壞死物可以從28 Fr胸腔引流管流出體外。增強CT掃描和血清C反應蛋白檢測用來監(jiān)測沖洗效果。隨后一般間隔7～10 d使用腎鏡反復清創(chuàng)壞死腔直至干凈。有些患者可能需要穿刺放置多處引流管。如果感染壞死灶位于胰腺頭部或前方，操作技術(shù)上存在挑戰(zhàn)性，但一般只要腹壁和壞死感染灶之間的距離不遠還是可以成功的。一旦壞死灶清除干凈就停止沖洗，患者攜帶單根引流管出院并定期隨訪。Raraty等[1]認為，為了獲得好的效果，經(jīng)皮穿刺往往需要麻醉劑和竇道擴張，一般要求擴張竇道直徑達到28 Fr。大的竇道可以允許多種器械包括支氣管鏡、腎鏡、縱隔鏡、腹腔鏡、內(nèi)鏡等檢查囊腔，以確保壞死物完全被清除。該研究的對象是具有代表性的高?；颊撸焊啐g，高CRP水平，高APACHEⅡ評分，器官功能障礙以及嚴重的Balthazar CT評分。研究結(jié)果提示，經(jīng)皮或后腹膜穿刺可以治愈85%本需要手術(shù)治療的壞死型胰腺炎感染患者。

單獨的經(jīng)皮或后腹膜穿刺一般需要多次重新置管沖洗，住院時間一般超過3個月。而它另一個不足是皮膚表面留置的穿刺導管容易引起外源性感染，導致治療過程復雜化及住院時間的延長[15-17]。Walser等[18]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮穿刺后平均51 d的連續(xù)置管引流沒有縮短住院時間，也沒有降低患者病死率，而且引起了約50%的感染率，這個外源性感染可能是反復沖洗時細菌易位造成的。所以他們建議，如果48 h內(nèi)引流液細菌培養(yǎng)陰性就拔除引流管，而不是持續(xù)沖洗引流。

2．內(nèi)鏡下穿刺引流或清創(chuàng)：內(nèi)鏡下壞死組織清除最初在1996年由Baron等描述，清創(chuàng)成功率為81%。操作時使用穿刺針穿透胃或十二指腸壁到達壞死感染灶，在穿刺針內(nèi)置入導絲，拔出穿刺針后順著導絲用球囊擴張穿刺腔道，最后再沿著導絲置入雙豬尾塑料支架和鼻膿腫引流管進行沖洗引流[19]。隨著內(nèi)鏡超聲(EUS)的發(fā)展，這種穿刺引流方法已經(jīng)應用到胰腺壞死感染的干預中。EUS可以評估壞死感染灶的大小和范圍，可以尋找放置引流管(或支架)的最佳位置。Seifert等[20]認為，EUS引導下穿刺可以避免由于門靜脈高壓和凝血功能障礙等原因引起的出血并發(fā)癥。 另外，根據(jù)胰腺壞死感染灶不同特點(包括大小、部位以及內(nèi)容物情況)制定內(nèi)鏡治療計劃可以使患者達到最佳預后。比如病灶<12 cm可以通過放置鼻膿腫導管進行沖洗引流，更大的壞死包裹可以在EUS引導下放置多根內(nèi)引流支架。在一個包含60例壞死型胰腺炎感染患者的治療中，放置多根內(nèi)引流支架的患者治療成功率為91.7%，而使用單根支架只有52.1%的成功率。如果病灶>12 cm并且延伸至結(jié)腸旁溝時，可先經(jīng)皮或后腹膜放置24 Fr引流導管，另外在EUS引導下建立多個內(nèi)部沖水管道并以生理鹽水反復沖洗，壞死物經(jīng)由腹部24 Fr導管排出體外。這一方法使90%以上患者痊愈，由此避免了內(nèi)鏡或手術(shù)清除壞死組織[21-22]。Bang等[23-24]認為，EUS有利于為胰腺壞死感染灶建立多個內(nèi)部沖洗引流管道，從而能夠沖洗出更多的壞死組織碎片，而且手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低。

2008年Talreja等[25]發(fā)表了一篇關(guān)于使用膽管自膨式金屬支架跨胃壁或十二指腸壁內(nèi)引流胰腺壞死感染的前瞻性研究。18位患者的治療有效性和安全性肯定了此方法應用價值。他們認為金屬支架有利于壞死物引流，從而減少了內(nèi)鏡清創(chuàng)次數(shù)。另外，金屬支架還有依靠自身徑向力壓迫囊壁內(nèi)出血血管的作用。然而，內(nèi)鏡卻因金屬支架內(nèi)徑小而不能通過其腔道進行壞死組織清除操作；另外，這種支架由于其長度不夠，有時無法將病灶和胃壁完全相連接。Antillon等[26]報告了第一例在內(nèi)鏡下經(jīng)胃壁穿刺放置食管金屬支架治療胰腺壞死感染，并取得好的效果。食管自膨式覆膜金屬支架主要用于緩解惡性吞咽困難。Sarkaria等[27]報告17例患者接受內(nèi)鏡下使用覆膜食管金屬支架治療胰腺壞死組織感染，治療成功率達83%。食管金屬支架治療壞死感染的最大優(yōu)點是它能提供安全的操作通道，內(nèi)鏡可以通過金屬支架內(nèi)腔反復清除壞死組織，使得清創(chuàng)更快捷，且無需反復更換支架，不易發(fā)生支架相關(guān)并發(fā)癥[28]。雖然報道稱金屬支架治療效果好且無相關(guān)并發(fā)癥，但支架在遠端會刺激壞死腔壁造成出血或穿孔，所以還是要特別小心。另外，這種支架不是“啞鈴”狀，有可能從胃腸腔完全移位至囊腔[28]。

內(nèi)鏡下治療也存在一些缺陷。首先，治療的核心步驟是建立一個透壁腔道以進行后面的反復清創(chuàng)操作，然而目前輔助治療器械有限，腔道最大只能擴張到20 mm，不利于反復徹底清除壞死物。其次，清創(chuàng)操作需要反復多次，患者住院時間較長[24，26-27]。Papachristou等[28]應用該方法發(fā)現(xiàn)患者平均需要住院64 d，平均清創(chuàng)3次。GEPARD多中心研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下清創(chuàng)組有26%的不良事件發(fā)生率以及2.1%的病死率，其中穿孔發(fā)生率為5.3%，出血發(fā)生率為14%，另外還有2例出現(xiàn)明顯的空氣栓塞[20]。甚至還有研究認為后腹膜穿刺引流沖洗效果與內(nèi)鏡結(jié)果相似，同時可以避免內(nèi)鏡直接清除壞死組織所引起的主要并發(fā)癥[29]。

3．腹腔鏡清創(chuàng)：腹腔鏡清創(chuàng)在放射影像學輔助下開展，一般包括3種不同的治療途徑：胃腸旁清創(chuàng)，經(jīng)皮后腹膜清創(chuàng)，經(jīng)胃壁后腹膜清創(chuàng)。該方法經(jīng)常與其他微創(chuàng)方法聯(lián)合使用。

腹腔鏡后腹膜直接清除壞死組織的方法與外科手術(shù)相比，具有腹部傷口小、患者應激反應較輕等優(yōu)點，同時能在手術(shù)結(jié)束前放置“雙套管”或者引流管。但是該方法存在需要反復清創(chuàng)且住院時間沒有明顯縮短等不足之處。最近關(guān)于腹腔鏡治療胰腺壞死感染灶主要是采用經(jīng)腹壁穿透雙層胃壁進入感染灶的手術(shù)路徑。Gibson等[30]研究第一次報道了腹腔鏡穿透腹壁及雙層胃壁清創(chuàng)治療無菌性壞死包裹灶，患者的平均住院時間、早期并發(fā)癥和晚期并發(fā)癥的發(fā)生率均與另一項最新研究結(jié)果接近。在這項最新研究中，Worhunsky等認為腹腔鏡清創(chuàng)法在縮短患者住院時間、避免多次清創(chuàng)操作及降低并發(fā)癥發(fā)生率、病死率方面都有顯著優(yōu)勢。但該研究實際上只是針對胃后壁局限病灶，入選病例與其他研究病例的復雜性不具備可比性。

腹腔鏡清創(chuàng)對某些病例的治療效果確實很好，但是研究中也發(fā)現(xiàn)了它的局限性。首先，入選的壞死感染病灶必須是包裹性的，也就是需要從發(fā)病開始4周以后用此方法清創(chuàng)才能減少手術(shù)并發(fā)癥和病死率；另外，有些操作路徑要求壞死感染灶局限于胃后壁的胰腺或胰周組織。而結(jié)腸旁溝這種遠離胰腺的壞死灶就需要選擇其他手術(shù)方法；最后，腹腔鏡清創(chuàng)并不能取代開腹手術(shù)和微創(chuàng)治療，腹腔鏡只是為治療壞死型胰腺炎的感染灶提供了一種治療選擇[30-31]。

三、聯(lián)合治療

實際工作中常采用以上所述方法的聯(lián)合方式。如將經(jīng)皮穿刺引流與內(nèi)鏡下治療相聯(lián)合的“雙腔式”治療法[1]。這一方法可以將患者的住院時間、CT檢查次數(shù)及穿刺管路的更換數(shù)量降低50%左右。其中，從原來經(jīng)皮穿刺引流后平均183 d拔管降到“雙腔式”的平均79 d拔管是最顯著的提高。這項研究的平均住院時間比Gluck等[32]的研究縮短了10 d。另外一個美國多中心研究結(jié)果顯示，他們的患者在開始接受治療后的第12天仍然住院，這個結(jié)果也不如“雙腔式”治療方案[28]。而內(nèi)鏡下治療也會根據(jù)病灶情況制定聯(lián)合治療方案[22]。

四、“升階梯”法治療

“升階梯法”是目前治療壞死型胰腺炎感染灶的優(yōu)先推薦方案。該方法是采用上文所述兩種或多種清創(chuàng)方法的循序加強方式，即根據(jù)病灶的大小、部位等制定分步驟治療。“升階梯法”的宗旨是控制局部感染對全身癥狀的影響，而不是局限于徹底清除壞死感染灶。Dutch團隊的研究闡述了這一點。具體做法：第一步是經(jīng)皮穿刺外引流或內(nèi)鏡內(nèi)引流減輕膿毒癥，這一步驟可以延緩甚至避免外科清創(chuàng)手術(shù)。當?shù)谝徊讲荒芨纳婆R床癥狀，執(zhí)行第二步腹腔鏡經(jīng)后腹膜清理壞死組織。因為膿毒癥患者在術(shù)前一般情況已經(jīng)很差，往往難以耐受“第二次”手術(shù)打擊。與外科手術(shù)相比，“升階梯法”可以降低手術(shù)并發(fā)癥和患者的病死率。另外，隨訪外科手術(shù)患者發(fā)現(xiàn)有較多患者在6個月后出現(xiàn)內(nèi)外分泌功能不全的表現(xiàn)[14]。

從2009年開始，相繼發(fā)表了經(jīng)皮穿刺和內(nèi)鏡清創(chuàng)兩種方法循序進行的研究報道[20,33-34]。Ross等[33]將此法應用到實際工作中并取得很好的治療效果。在這個研究中，他們首先設計一套“升階梯法”治療方案。根據(jù)方案將患者分為兩組，第一組病灶<12 cm，EUS引導下穿透胃壁放置2根7 Fr雙豬尾支架及1根7 Fr鼻膿腫引流管，效果不好時，將7 Fr鼻膿腫引流管改成18 Fr鼻膿腫引流管，如果效果不好，采用經(jīng)皮穿刺后擴張竇道，內(nèi)鏡下進行清創(chuàng)，如果效果還是不好，外科手術(shù)治療。第二組病灶>12 cm，如果壞死灶沒有延伸到后腹膜，采用EUS引導下穿透胃壁直接放置18 Fr鼻膿腫引流管，以后的方案和<12 cm病灶相同；如果壞死灶延伸到后腹膜，經(jīng)后腹膜穿刺放置24 Fr穿刺引流管，如果效果不好，行竇道擴張內(nèi)鏡清創(chuàng)，如果效果還是不好就需行外科手術(shù)治療[35]。這個“升階梯法”方案在降低手術(shù)并發(fā)癥的同時取得了很好的治療效果。究其原因是因為它在早期就提供了多個微創(chuàng)引流腔道，提高了清創(chuàng)效率，避免了長時間單項治療引起的不良事件。

胰腺壞死感染的危重程度和病死率相關(guān)，臨床上應該對壞死型胰腺炎患者進行嚴密監(jiān)控，一旦發(fā)現(xiàn)壞死組織感染的跡象，需要進行緊急的干預性治療[5，14]。確診壞死組織感染包括穿刺獲得的胰腺或胰周壞死組織的細菌培養(yǎng)陽性，增強CT檢查發(fā)現(xiàn)壞死組織中有“氣泡征”。診斷疑似壞死感染是指沒有感染的確切證據(jù)，但出現(xiàn)持續(xù)性的膿毒血癥，或者給予重癥監(jiān)護支持治療后病情仍然繼續(xù)惡化[10]。國內(nèi)胰腺病專家[36]認為胰腺組織感染早期多為單一細菌，而后期往往是多種細菌的混合感染。引起胰腺感染的微生物中約2/3為革蘭陰性菌，最常見者為大腸桿菌、克雷伯桿菌和腸球菌。發(fā)生真菌感染機會在10%～15%。當胰腺壞死組織發(fā)生感染時，僅僅依靠抗生素無法解決這個嚴重的感染問題，必須進行積極的有創(chuàng)干預治療。既往研究往往缺乏影響壞死型胰腺炎病死率的關(guān)鍵預測因素，如胰腺壞死部位、程度以及范圍，第一階段全身炎癥反應情況以及是否存在多器官功能障礙等。另外，既往很多研究中關(guān)于胰腺壞死、急性積液和假性囊腫等急性胰腺炎局部并發(fā)癥的定義是模糊的[1，14]。因此，這些研究間缺乏基線可比性，繼而也影響了我們對治療方法的選擇。另外，治療方法的選擇應該具有個體特異性，比如肥胖患者不適宜選擇腹腔鏡治療，結(jié)腸旁溝病灶不適宜內(nèi)鏡內(nèi)引流等。胰腺壞死感染的治療涉及內(nèi)鏡、外科和介入放射科等多學科醫(yī)師之間的密切合作。

綜上所述，我們認為干預方法的選擇應以緩解病情、提高臨床療效為向?qū)?，制定符合患者個體情況的治療方案能幫助患者達到最佳預后。聯(lián)合治療和“升階梯法”治療更具有個體化治療特點。多學科互相協(xié)作是實現(xiàn)個體化治療的必然要求。

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收稿日期：(2014-10-18)

(本文編輯：呂芳萍)