邱曉霞　顧江紅

有生育要求子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病患者的處理策略

邱曉霞顧江紅

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EM）和子宮腺肌?。ˋdenomyosis，AM）是育齡期婦女常見病，發(fā)病率約10%～15%，與正常生育年齡婦女比較，子宮內(nèi)膜異位性疾病患者妊娠率明顯降低，不孕癥患者中約50%與子宮內(nèi)膜異位性疾病有關［1］。如何解決子宮內(nèi)膜異位性疾病患者生育問題是目前臨床討論的熱點問題。

1　概述

EM是指子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在宮腔以外的部位；當子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層時稱為AM；二者可合并起病，均屬于雌激素依賴性良性疾病，常見臨床表現(xiàn)有：月經(jīng)期慢性疼痛、月經(jīng)量過多、性交痛（深部性交困難）、尿痛、排便困難（大便困難）、慢性下腹痛、慢性下腰痛、附件包塊、不孕等，AM患者的子宮可表現(xiàn)為均勻增大的球形，可伴有局限性質(zhì)硬結節(jié)，有觸痛，子宮常與與周圍組織粘連，活動差，但仍需注意的是較多EM患者并無明顯癥狀。

在詳盡的病史搜集和婦科檢查基礎上結合影像、超聲、腹腔鏡及生物標記物診斷EM及AM是目前主要手段，影像目前主要運用MRI，具有較高的軟組織分辨力和多參數(shù)、多方位成像的優(yōu)點，能夠準確地顯示病變的部位、大小、形態(tài)、邊緣、范圍、內(nèi)膜異位沉積的深度及與鄰近組織的關系［2］；超聲檢查比較MRI費用更低，超聲能夠可靠地識別子宮內(nèi)不均質(zhì)回聲，并顯示粘連或盆腔積液，但是超聲無法可靠檢測小的內(nèi)膜異位沉積（＜1cm）及深度。腹腔鏡是診斷子宮內(nèi)膜異位性疾病的金標準，腹腔鏡有創(chuàng)、微小病灶易被忽略，對早期和特殊位置的內(nèi)異癥診斷率低，手術并發(fā)癥多、費用較高。目前用于診斷內(nèi)異癥的生物學標志物CA-125無特異性和敏感性，意義難以明確；除外惡變等其他疾病影響，血清CA-125水平下降后又上升對內(nèi)異癥復發(fā)有預測價值。

對于內(nèi)異癥的治療方式目前有：手術、西藥、中藥等，目前可用于治療EM和AM的藥物有促性腺激素釋放激素激動劑GnRH-a、高效孕激素、孕激素受體拮抗劑、達那唑、左訣諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（曼月樂環(huán)）等，治療原理為建立低雌、高孕或高雄環(huán)境，可縮小病灶，減輕疼痛，但相關研究不斷證實單純藥物治療不能改善內(nèi)異癥相關性不孕癥［3］。歐洲胚胎委員會（ESHRE）內(nèi)異癥相關性不孕指南指出：抑制卵巢功能的激素藥物不能改善任何程度子宮內(nèi)膜內(nèi)異性疾病的妊娠率，不應單獨用于相關性不孕的治療，由此可見，藥物治療對于內(nèi)異癥相關性不孕并無單獨應用價值（A，Ⅰb）［4］。手術及中藥治療可用于有生育要求的內(nèi)異性疾病患者，以下進行分述。

2　有生育要求EM患者的治療

2.1輕微-輕度（Ⅰ-Ⅱ期）EM 雖然內(nèi)異癥患者受孕率較正常健康婦女低，據(jù)統(tǒng)計EM患者的每月自然受孕率為2%～5%，而正常婦女為20%，由此可見，部分內(nèi)異癥患者仍有自然受孕機會，據(jù)Berube等［5］的一項多中心、前瞻性隊列研究隨訪168例有生育要求的內(nèi)異癥患者和263例原因不明的不孕癥患者，發(fā)現(xiàn)前者的受孕機會每月為2.52/100人，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），Ozkan等［6］研究發(fā)現(xiàn)輕度內(nèi)異癥患者每月受孕機會波動于14%～45%，對輕度內(nèi)異癥的年輕患者，可以短期期待治療；國內(nèi)郎景和［7］建議對于輕度EM，期待半年給予指導備孕，若半年期待治療未妊娠，則進行超促排-人工授精，對于年齡＜35歲輕度內(nèi)異癥患者，建議行3個月經(jīng)周期的期待療法，如受孕不成功則行促排卵或超促排-人工授精的方法，對于年齡＞35歲輕度內(nèi)異癥患者，生育能力明顯下降，直接行超促排-人工授精。

2.2中度-重度（Ⅲ-Ⅳ期）EM 對于中度-重度EM，妊娠率明顯降低，幾乎接近零［5］，內(nèi)異癥狀更嚴重，一旦確診為EM，應盡早處理。（1）手術治療方式：手術治療是EM的基本治療，可以較大程度減輕患者臨床癥狀，改善內(nèi)異患者盆腔微環(huán)境，提高術后妊娠率，改善內(nèi)異患者生活質(zhì)量，對于有生育要求EM患者，目前的手術治療有腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術和囊腫穿刺術。①開腹或腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術：相對于開腹手術，腹腔鏡手術具有創(chuàng)傷小、術后恢復快等優(yōu)點，在腹腔鏡下觀察盆腔各個部位更清晰，有利于發(fā)現(xiàn)較小的相對隱匿性內(nèi)異病灶，且大量循證醫(yī)學表明，腹腔鏡手術療效與開腹手術效果相當；腹腔鏡手術可明確診斷同時處理病灶，腹腔鏡保守性手術可疏通輸卵管，恢復子宮、輸卵管、卵巢的解剖與生理功能，住院和術后恢復時間短。但同時應避免手術治療的醫(yī)源性風險，包括：患側卵巢皮質(zhì)減少，進而竇狀卵泡數(shù)目減少，形成粘連等，進而影響生育能力；因此，應該盡可能避免重復手術［8］。②子宮內(nèi)膜異位囊腫穿刺術：囊腫穿刺術通過腹腔鏡或B超引導下進行囊內(nèi)液抽吸，使病灶萎縮，比腹腔鏡創(chuàng)傷更小，需操作仔細謹慎，仔細檢查清除徹底，但是不能分離盆腔內(nèi)粘連，恢復盆腔解剖結構意義不大，對復發(fā)性EM較為適合；超聲引導下囊腫穿刺術精確度高，操作簡便、安全可行，對生殖能力無影響，易被患者接受，對于有生育要求EM患者可作為一種治療選擇［9］。（2）藥物治療是否可行：通過應用抑制卵巢藥物而使內(nèi)異病灶萎縮，減輕癥狀而達到治療目的，藥物治療EM的療效是暫時性的，可緩解重度內(nèi)異癥癥狀，不能消除病灶且可抑制卵巢功能，對于有生育要求EM患者，單一用藥物治療應用價值不大［3］。目前常用的藥物治療方式分為術前用藥和術后用藥。因內(nèi)異癥依靠腹腔鏡診斷為金標準，在明確診斷前較難僅依靠臨床癥狀和有限的輔助檢查確診，通過推薦經(jīng)驗治療有癥狀的女性（年輕）可能會導致延誤診斷［1］。藥物治療多用于術后的輔助治療。（3）手術聯(lián)合藥物治療是否必要：術后藥物治療可對于有生育要求EM患者，是否運用手術聯(lián)合藥物治療仍存在爭議，國外一項系統(tǒng)評價表明，應避免給予有懷孕計劃的EM或生育能力低下患者藥物治療，因為并無證據(jù)表明該治療可改善生育能力，并有可能延遲受孕［10］。唯一的例外是對于輔助生育的患者，術后給予GnRH-a 3個月治療有助于提高妊娠率［11］。（4）輔助生育：EM通過“全方位”干擾受孕，其中包括解剖學、內(nèi)分泌學、免疫、生化、局部微環(huán)境、子宮內(nèi)膜容受性、甚至性交痛等原因。EM可加速卵巢儲備功能下降，EM患者應該盡早安排生育，必要時應行人工授精（IVF），即使是通過手術治療，大量臨床研究表明EM術后妊娠率有提高，但是仍較低，根據(jù)ESHRE的指南［12］，對于Ⅲ-Ⅳ期內(nèi)異癥患者，建議體外受精（IVF）治療。另外，據(jù)國內(nèi)臨床觀察得出結論：內(nèi)異癥生育指數(shù)（EFI）＞8分時，期待妊娠將獲得較高的自然妊娠機會，EFI＜8分者，應在術后積極輔助生殖治療［13］，還需更多的臨床研究證實，可作為臨床參考。（5）中醫(yī)藥治療：中醫(yī)中藥在EM的治療中有獨到之處，中醫(yī)講究在“治病求本”，追求“源頭治療”。對于EM患者，子宮內(nèi)膜容受性改變等是其妊娠率降低因素，中藥特別是補益類及活血化瘀類中藥對機體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有雙向性和多效性，可作為治療方式的理想選擇之一。

3　有生育要求AM患者的治療

3.1藥物治療 對于不愿接受手術治療，有生育要求的患者可嘗試藥物治療，目前經(jīng)國內(nèi)外公認可用于治療AM的藥物有：GnRH-a、高效孕激素、達那唑、曼月樂環(huán)、口服避孕藥等，其中曼月樂環(huán)最終可致子宮內(nèi)膜萎縮，對于有要求保留子宮生育功能的AM患者是否適用需大樣本及更長時間的臨床研究［14］，另外，對其他藥物，國內(nèi)外僅個例報道GnRH-a治療4～6個月后試孕可治療AM，尚無AM單用GnRH-a、COC、高效孕激素或達那唑后改善受孕的報道［15］。復習文獻可知，藥物治療AM副作用大，療效不確切，不作為有生育要求AM患者的首選。

3.2手術治療 （1）AM病灶（腺肌瘤）切除術：切除子宮腺肌瘤及周圍明顯增厚的肌壁組織，以手觸摸手術切緣無質(zhì)硬的肌壁為切除比較充分，當病灶較局限，可考慮該術式，單純病灶切除術后可使子宮體積縮小，緩解痛經(jīng)，術后痛經(jīng)緩解率＞80%，術后妊娠率提高2.3%～68.8%，術后復發(fā)率為7%～34.7%［16］，為局限性腺肌病可選手術方式之一。但子宮腺肌瘤病變多廣泛，且與周圍組織無明顯界限，手術常難以徹底清除病灶，術后易復發(fā)，因術后子宮肌層張力不均，術后妊娠有發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、子宮破裂等風險，有生育要求的AM患者，術前應充分告知。（2）子宮動脈栓塞術（UAE）：UAE屬AM保守治療的微創(chuàng)技術，其通過X線數(shù)字減影血管造影（DSA），超選擇性插管至子宮動脈上行支并注入栓塞劑，使子宮血供減少從而使侵入子宮肌層的異位內(nèi)膜缺血缺氧壞死，達到治療AM的目的。使子宮體積明顯縮小、痛經(jīng)明顯緩解、月經(jīng)量減少、貧血改善，陳靜等［17］發(fā)現(xiàn)，與AM病灶切除術組比較，兩種手術治療AM均有較好的近遠期療效，且安全性好。經(jīng)腹病灶切除術費用低，具有較好的性價比；UAE微創(chuàng)，則為術后短期內(nèi)有生育要求的患者提供了可能。UAE術后正常子宮內(nèi)膜組織可通過日后血管網(wǎng)重建、側支循環(huán)建立保障正常血供。子宮動脈栓塞術治療AM是一種新穎、微創(chuàng)、安全有效、并發(fā)癥少且恢復快的治療方法，可保留子宮的生育功能，患者滿意度高，對卵巢功能無明顯損害［18］。是有生育要求AM患者的理想選擇之一。（3）消融術：消融術是近十年來新興微創(chuàng)技術，包括高強度聚焦超聲消融、射頻消融、微波消融，其原理皆為通過局部迅速聚集的高熱量，作用于病灶，使之壞死，從而達到消除病灶的目的；但是AM多為彌漫性病變，無完整包膜，因此對熱量的聚集效果欠佳，在治療靠近內(nèi)膜病變時，也可能使部分正常子宮內(nèi)膜基底層壞死，壞死范圍的多少與妊娠密切相關，壞死范圍多可導致子宮性閉經(jīng)，在治療有生育要求AM患者時，應盡量避開子宮內(nèi)膜，同時要最大程度消除病灶，所以應熟練手術技巧及注意事項。（4）手術聯(lián)合藥物治療：無論選擇何種手術均存在一段時間后AM復發(fā)的問題，且手術只能相對提高術后妊娠率，單純藥物治療AM療效常不確切，對生育的影響目前缺乏大樣本調(diào)查、研究。手術治療后聯(lián)合藥物治療對AM患者癥狀體征、生育能力的改善是否優(yōu)于單純手術治療值得深入研究。程玉芬等［19］觀察AM病灶切除術后聯(lián)合孕三烯酮療效12個月，發(fā)現(xiàn)癥狀改善有效率為94.1%，術后復發(fā)率低（0.05%），能提高妊娠率（4例不孕患者中3例妊娠）；崔麥玲［20］觀察單純AM病灶切除術后聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑治療AM的臨床療效。單純AM病灶切除術組和單純AM病灶切除術后聯(lián)合GnRH-a治療組各60例，比較兩組研究對象的臨床療效。結果兩組研究對象的治療總有效率、復發(fā)率及治療后痛經(jīng)視覺模擬評分比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明給予AM患者單純AM病灶切除術后聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑治療可有效的提高治療效果，減少復發(fā)，值得進一步推廣應用。另據(jù)夏麗群［21］研究發(fā)現(xiàn)FET 助孕前采取GnRH-a 超長垂體降調(diào)節(jié)的內(nèi)膜準備方案可明顯提高腺肌病患者的胚胎種植率和臨床妊娠率，而未增加流產(chǎn)率。推測此不但與GnRH-a 對腺肌病的治療作用有關，而且可能通過提高腺肌病子宮內(nèi)膜容受性標志物LIF 蛋白的表達和胞飲突的發(fā)育，從而改善腺肌病內(nèi)膜容受性。由此可見，手術聯(lián)合藥物治療可使癥狀緩解更明顯，生育能力相對提高，且若藥物可改善子宮內(nèi)膜容受性而促孕則術后輔助藥物治療是較佳的選擇。邢風琴等［22］運用子宮動脈栓塞術聯(lián)合中藥治療AM26例，隨訪觀察至術后8個月，妊娠15例，總妊娠率為58%，比較于孕三烯酮、GnRH-a等西藥，中藥無上述西藥的低雌激素副作用，患者滿意度高，中藥通過整體觀辨證論治，改善局部血管微循環(huán)、改善宮腔內(nèi)環(huán)境，為受孕作良好鋪墊，如何更好地運用中藥聯(lián)合手術治療減少西藥的副作用、減少復發(fā)、改善癥狀值得深入研究。（5）輔助生育：術后6個月為妊娠的黃金時間，且術后妊娠對AM對復發(fā)有保護作用，因此，對于術后6個月試孕而未孕者，術后應盡早安排輔助生育。包括促排卵人工授精、促排卵體外授精等。

4　討論

EM和AM都屬于子宮內(nèi)膜異位性疾病，約15%AM患者合并EM。二者常以月經(jīng)過多、痛經(jīng)為主要癥狀，以子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)細胞向子宮肌層或宮腔外盆腔內(nèi)組織生長為病理特點，病情輕重與病程有關，大多數(shù)患者隨著病程的延長，臨床癥狀和體征逐漸加重，生育能力不斷下降，因此，應提倡定期體檢，一旦確診，應盡早處理，有生育要求者，從減少術后復發(fā)的角度出發(fā)，以手術聯(lián)合藥物的方式最佳，從備孕的角度出發(fā)，EM患者術后可不聯(lián)合藥物治療，循證醫(yī)學尚未證明術后聯(lián)合藥物能提高EM患者生育能力；對于AM患者，則建議術后聯(lián)合藥物治療可改善患者生育力，尤其是聯(lián)合中藥辨證論治，對患者癥狀體征改善、生育能力改善均有較好療效。中醫(yī)理論認為子宮內(nèi)膜異位性疾病表現(xiàn)為經(jīng)期或行經(jīng)前后出現(xiàn)周期性小腹疼痛甚至痛引腰骶，屬“痛經(jīng)”范疇，患者胞中出現(xiàn)堅硬固定積塊，疼痛拒按、舌紫黯、脈沉澀等，屬中醫(yī)“徵瘕”范疇。異位內(nèi)膜在宮腔以外的部位周期性出血，稱為“離經(jīng)之血”，病位在下焦，主要病機為淤血阻滯，可由氣滯血瘀、寒凝血瘀、熱郁血瘀、脾虛血瘀、腎虛血瘀等，以“虛、瘀”貫穿整個疾病發(fā)生發(fā)展過程，若整個疾病過程進行中醫(yī)辨證調(diào)理，如術前疏肝解郁、活血祛瘀，術后活血祛瘀、補虛扶正，改善患者整體情況，將對妊娠是有益的。當期待治療及指導性生活治療未成功時，研究表明，輔助生育治療前給予3個月GnRH-a抑制垂體或者中藥調(diào)理一段時間，對ART的成功是有利的，之后再進行輔助生育治療；所以應結合患者生育要求、年齡、癥狀嚴重程度、病程等綜合考慮進行個體化治療。

EM和AM患者的生育問題是目前臨床處理相對棘手的問題，盡管已有較多手術方式，如保守的、微創(chuàng)的及諸多正在使用的藥物以及正在研究開發(fā)的新藥正層出不窮，尚無可以根治子宮內(nèi)膜異位性疾病的方法，其生育能力依然較薄弱，如何提高子宮內(nèi)膜異位性疾病患者生活質(zhì)量、消除病灶、解除疼痛、促進生育、避免復發(fā)需要不斷深入研究。

1 Meuleman C.， Vandenabeele B， Fieuws S， et al. High prevalence of endometriosis in infertile women with normal ovulation and normospermic partners.Fertil Steril，2009，92（1）： 68～74.

2 劉海東.子宮內(nèi)膜異位癥MRI診斷進展.中華婦產(chǎn)科雜志，2014，49（6）：474～476.

3 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility： a committee opinion. Fertil Steril， 2012，98（3）： 591～8.

4 Dunselman G.A.， N Vermeulen，C Becker，et al.ESHRE guideline：management of women with endometriosis. Hum Reprod，2014，29（3）：400～412.

5 Berube S.，S Marcoux，M Langevin，et al. Fecundity of infertile women with minimal or mild endometriosis and women with unexplained infertility.The Canadian Collaborative Group on Endometriosis. Fertil Steril，1998，69（6）： 1034～1041.

6 Ozkan S.，W. Murk，A. Arici.Endometriosis and infertility： epidemiology and evidence-based treatments. Ann N Y Acad Sci， 2008，1127： 92～100.

7 郎景和.子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與處理.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展，2005，14（1）：5～8.

8 Kodaman P.H.Current Strategies for Endometriosis Management. Obstet Gynecol Clin North Am， 2015，42（1）： 87～101.

9 顧娟，胡方方，王一波，等.超聲引導下復發(fā)性子宮內(nèi)膜異位囊腫穿刺聯(lián)合促性腺激素釋放激素類似物治療不孕癥效果觀察.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（2）：198～199.

10 Wu， L.， Q. Wu，L. Liu.Oral contraceptive pills for endometriosis after conservative surgery： a systematic review and meta-analysis.Gynecol Endocrinol， 2013，29（10）： 883～890.

11 Van der Houwen L.E， Mijatovic V， Leemhuis E，et al.Efficacy and safety of IVF/ICSI in patients with severe endometriosis after long-term pituitary down-regulation. Reprod Biomed Online，2014，28（1）： 39～46.

12 Kennedy S.， Bergqvist A， Chapron C， et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod，2005，20（10）：2698～704.

13 甄璟然，郁琦.子宮內(nèi)膜異位癥合并不孕癥治療策略.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2013，29（9）：699～703.

14 李雷，冷金花.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療內(nèi)異癥和子宮腺肌病的研究進展.中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48（1）：61～64.

15 Campo S.，V. Campo，G. Benagiano.Infertility and adenomyosis. Obstet Gyn ecol Int， 2012，2012：786132.

16 呂嬿，冷金花，戴毅，等.腹腔鏡保守手術治療子宮腺肌瘤療效觀察.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2011，27（10）：753～756.

17 陳靜，康佳麗，馬奔，等.兩種保守性手術治療子宮腺肌病的近遠期療效分析.實用婦產(chǎn)科雜志，2012，28（12）：1026～1030.

18 柴素梅，孟莉莉.子宮腺肌病治療的研究進展.河北醫(yī)藥，2014，36（9）：1392～1395.

19 程玉芬，張曉玲.子宮腺肌病病灶切除術聯(lián)合孕 三烯酮療效分析.中國婦幼保健，2008，23（12）：1751.

20 崔麥玲.單純子宮腺肌病病灶切除術后聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮腺肌病的療效.中國實用醫(yī)藥，2014，9（24）：181～182.

21 夏麗群.GnRH-a改善子宮腺肌病內(nèi)膜容受性的作用.上海 交通大學，2011.22～25.

22 邢風琴，余香格，劉愛民.子宮動脈栓塞聯(lián)合中藥治療子宮腺肌病妊娠觀察.河北醫(yī)藥，2012，34（21）：3339～3340.

310053 浙江中醫(yī)藥大學