吳　暉

老年阻塞性睡眠呼吸暫停認(rèn)知功能損害的研究進(jìn)展

吳暉

根據(jù)第六次全國(guó)人口普查的結(jié)果，我國(guó)≥60歲人口為1.77億，占13.26%，其中≥65歲人口為1.18億，占8.87%，已屬于老齡化人口社會(huì)［1］。老年人群睡眠呼吸障礙（Sleep Disordered Breathing，SDB）較常見(jiàn)，其中，以間歇性夜間低氧為特征的阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）尤為常見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道≥60歲老年人發(fā)病率高達(dá)20%～62%［2］。本病常伴發(fā)認(rèn)知功能損害，相對(duì)于中青年患者，老年OSA患者認(rèn)知功能的損害常被誤解為老化、衰退的“正?！北憩F(xiàn)，容易貽誤診治，在當(dāng)前老齡化人口社會(huì)中，應(yīng)引起足夠重視。本文就老年OSA認(rèn)知功能損害的研究結(jié)果作一綜述。

1　老年OSA的神經(jīng)心理學(xué)研究

神經(jīng)心理學(xué)研究多采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）、畫(huà)鐘測(cè)驗(yàn)（Clock Drawing Test，CDT）、韋氏記憶量表（Wechsler Memory Scale，WMS）、符號(hào)數(shù)字測(cè)驗(yàn)（Digital Symbol Test，DST）等檢測(cè)方法，還有一些方法比如詞表學(xué)習(xí)（Word List Recall，WLR）、四選擇反應(yīng)時(shí)測(cè)試（Four Choice Reaction Time Test，F(xiàn)CRTT）、雷伊聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試（The Rey Auditory Verbal Learning Test，RAVLT）等。

在最常用的MMSE檢測(cè)中，較多研究發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照組比較，老年OSA患者M(jìn)MSE總分顯著降低［3～8］，與睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）呈顯著負(fù)相關(guān)［6，7］，與平均血氧飽和度和最低血氧飽和度顯著正相關(guān)。有兩個(gè)研究特別發(fā)現(xiàn)老年OSA患者反映記憶力、注意力及計(jì)算力、回憶的3個(gè)分量表因子與AHI顯著負(fù)相關(guān)［3，4］。由于記憶力、 回憶、注意力及計(jì)算力反映流體智力水平，這些指標(biāo)的得分顯著下降，說(shuō)明OSA老年患者的心理運(yùn)動(dòng)技能和記憶功能，尤其是瞬時(shí)記憶與短時(shí)記憶水平有明顯衰退，較非OSA組更傾向于輕度認(rèn)知障礙（Mild Cognition Impairment，MCI）。

老年OSA患者CDT和DST成績(jī)較正常對(duì)照顯著降低［5，8，9］。CDT反映受試者的執(zhí)行功能（自行在空白的紙上畫(huà)指定時(shí)刻的鐘面）或者結(jié)構(gòu)能力（模仿已畫(huà)好的鐘），DST選自韋氏成人智力量表，檢查受試者學(xué)習(xí)新聯(lián)想的能力，視覺(jué)-運(yùn)動(dòng)的精細(xì)動(dòng)作持久能力和操作速度。這兩項(xiàng)得分降低說(shuō)明老年OSA患者執(zhí)行功能、視覺(jué)空間記憶以及信息處理能力減退。黃家軍等研究發(fā)現(xiàn)老年OSA患者CDT成績(jī)與平均血氧飽和度顯著正相關(guān)，DST成績(jī)與最低血氧飽和度顯著正相關(guān)［8］。張寶和等［9］研究發(fā)現(xiàn)DST成績(jī)與匹茲堡睡眠量表結(jié)果顯著負(fù)相關(guān)，表明夜間低氧越重，睡眠質(zhì)量越差（匹茲堡睡眠量表得分越高），學(xué)習(xí)及操作能力受損越重（DST得分越低），認(rèn)知損害與睡眠呼吸障礙之間存在相關(guān)性。

記憶商（Memory Quotient，MQ）是由WMS量表總分換算而來(lái)，反映對(duì)個(gè)人經(jīng)歷、時(shí)間和空間定向、數(shù)字順序、邏輯、數(shù)字、視覺(jué)、聯(lián)想等的全面記憶能力。研究發(fā)現(xiàn)老年OSA患者M(jìn)Q顯著降低，說(shuō)明其綜合記憶能力較差［5］。張寶和等［9］研究發(fā)現(xiàn)伴有MCI的老年OSA患者入睡潛伏期顯著縮短，并與MQ呈正相關(guān)，提示入睡潛伏期縮短是老年OSA記憶力減退的一個(gè)重要原因。

總之，神經(jīng)心理學(xué)研究比較一致的結(jié)論是老年OSA患者相對(duì)于同齡的健康對(duì)照者記憶功能顯著減退，執(zhí)行功能明顯受損。許多神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)指標(biāo)與AHI呈負(fù)相關(guān)，與血氧飽和度呈正相關(guān)，表明夜間低氧是導(dǎo)致老年OSA 患者認(rèn)知功能減退的主要原因。

2　老年OSA的神經(jīng)生理學(xué)研究

神經(jīng)心理學(xué)研究主要運(yùn)用事件相關(guān)電位（Event-related Potential，ERP）檢測(cè)方法。ERP是公認(rèn)的衡量認(rèn)知功能的重要指標(biāo)，P300是ERP中穩(wěn)定反映受試者認(rèn)知功能的內(nèi)源性成分，尤其在評(píng)價(jià)癡呆早期認(rèn)知功能障礙方面起著重要作用。

研究表明老年OSA組P300 潛伏期顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，P300 潛伏期與MMSE總分呈顯著負(fù)相關(guān)［7，10］。ERP的潛伏期反映信息加工處理的速度，老年OSA患者P300潛伏期顯著延長(zhǎng)且與MMSE總分負(fù)相關(guān)，說(shuō)明其大腦對(duì)信息進(jìn)行分析、編碼與識(shí)別的速度較正常人明顯減慢，與記憶損害的嚴(yán)重程度一致。目前一致認(rèn)為海馬和杏仁核在P300起源上起著重要作用，這些部位的長(zhǎng)期慢性缺血缺氧是OSA 引起認(rèn)知障礙的病理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。由于老年OSA患者ERP的研究相對(duì)較少，其神經(jīng)生理學(xué)的改變有待進(jìn)一步證實(shí)。

3　老年OSA合并其他疾病對(duì)認(rèn)知功能的影響

老年人群常有神經(jīng)系統(tǒng)疾病與OSA并存的現(xiàn)象，這種共病狀態(tài)認(rèn)知功能受損常比單純的某種神經(jīng)系統(tǒng)疾病更為嚴(yán)重。

對(duì)伴有缺血性腦血管病的老年OSA患者進(jìn)行MMSE和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，合并組MMSE、MoCA總分低于單純腦血管病組及單純OSA組；與單純腦血管病組比較，合并組患者執(zhí)行功能和延遲記憶評(píng)分顯著降低；與單純OSA組比較，合并組患者定向力、執(zhí)行功能、延遲記憶、語(yǔ)言能力評(píng)分顯著下降，說(shuō)明腦血管病合并OSA導(dǎo)致的認(rèn)知功能受損較單純OSA和單純腦血管病所致的認(rèn)知功能受損面更廣、更嚴(yán)重［11］。對(duì)合并腦卒中的老年OSA患者進(jìn)行臨床記憶量表手冊(cè)檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，與單純老年腦卒中患者比較，合并組的指向記憶、聯(lián)想記憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)、記憶商等指標(biāo)得分顯著降低，記憶力受損更嚴(yán)重［12］。任蕾等對(duì)合并腦血栓的老年OSA患者認(rèn)知功能進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)合并組較單純腦血栓形成的患者M(jìn)MSE評(píng)分顯著下降，中國(guó)神經(jīng)缺損功能評(píng)定量表得分顯著增高［13］。

4　老年OSA與癡呆

在一個(gè)289例樣本的前瞻性研究中，Yaffe等［14］發(fā)現(xiàn)老年女性O(shè)SA患者5年后罹患MCI或者癡呆的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，強(qiáng)調(diào)了OSA增加認(rèn)知功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。David等［15］綜述認(rèn)為OSA在大腦萎縮和癡呆的過(guò)程中均有不可忽視的作用。在170名≥65歲老年MCI或者癡呆的患者中，Pascua發(fā)現(xiàn)合并OSA的患者高達(dá)85%，其執(zhí)行功能受損與白質(zhì)高信號(hào)（White Matter Hyperintensities，WMH）和AHI均呈顯著負(fù)相關(guān)［16］。載脂蛋白E（ApoE）ε4基因攜帶者是阿爾茨海默病的高危人群，O'Hara將≥60歲非癡呆的老年人分為攜帶ApoEε4等位基因攜帶者和非攜帶者，攜帶者組78%的受試者AHI＞5，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)只有攜帶者組RAVLT的短時(shí)自由回憶得分與AHI呈負(fù)相關(guān)，提示基因型和阻塞性睡眠呼吸暫停能交互作用從而影響非癡呆老年人的認(rèn)知功能［17］。上述研究提示OSA與阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease，AD）可能有著共同的危險(xiǎn)因素并且有可能是AD病理過(guò)程的一個(gè)組成部分［18］。

5　老年OSA認(rèn)知損害的治療

目前公認(rèn)對(duì)中重度OSA最安全有效的治療方法首選持續(xù)氣道正壓通氣（Continuous Positive Airway Pressure，CPAP）［19］，對(duì)老年OSA患者亦不例外。2007年Weaver等［20］綜述認(rèn)為經(jīng)過(guò)CPAP治療后，老年OSA患者提高了警覺(jué)性，改善了記憶和執(zhí)行功能。國(guó)內(nèi)學(xué)者郭蕊蕊等［21］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)6個(gè)月CPAP治療，老年OSA患者蒙特利爾認(rèn)知功能量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分顯著提高，尤其是注意、記憶以及計(jì)算方面得到顯著改善。

在老年阿爾茨默病合并OSA的研究中，Ayalon等［22］發(fā)現(xiàn)持續(xù)上氣道正壓通氣的治療能減緩中度癡呆患者認(rèn)知功能的衰退，Ancoli-Israel等［23］發(fā)現(xiàn)3周CPAP治療后與安慰劑對(duì)照組比較，認(rèn)知功能無(wú)顯著差異，但是兩組治療前后認(rèn)知均顯著改善，尤其是詞匯學(xué)習(xí)與記憶以及認(rèn)知靈活性和精神運(yùn)動(dòng)速度。與此類(lèi)似，Cooke等［24］研究發(fā)現(xiàn)合并AD的老年OSA患者持續(xù)使用CPAP治療能延緩認(rèn)知功能衰退，提高執(zhí)行功能和精神運(yùn)動(dòng)速度。

關(guān)于藥物治療老年OSA的研究較少，肖啟等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用茴拉西坦治療后，MMSE總分與治療前比較有明顯提高，P300潛伏期較治療前顯著縮短［10］，Moraes發(fā)現(xiàn)合并AD的老年OSA經(jīng)鹽酸多奈哌齊（Donepezil）治療3個(gè)月后，AHI顯著降低，最低氧飽和度顯著提高，氧飽和度＜90%的時(shí)間顯著縮短，阿爾茨海默病評(píng)定量表認(rèn)知分量表（Alzheimer disease assessment scale-cognitive subscale，ADAS-cog）得分亦顯著降低［25］。

6　小結(jié)與展望

總之，老年OSA患者存在比正常衰老更嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害已是不爭(zhēng)的事實(shí)。眾多研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的檢測(cè)結(jié)果與AHI顯著負(fù)相關(guān)以及與平均血氧飽和度和最低血氧飽和度顯著正相關(guān)，說(shuō)明夜間低氧是導(dǎo)致老年OSA 患者認(rèn)知功能減退的主要原因。由于中青年OSA患者同樣存在注意、記憶以及執(zhí)行功能的損害，這些發(fā)現(xiàn)并不具有特異性。大腦結(jié)構(gòu)與功能的改變是認(rèn)知功能損害的基礎(chǔ)，但是目前關(guān)于老年OSA的腦影像學(xué)研究未見(jiàn)報(bào)道，相對(duì)于傳統(tǒng)神經(jīng)心理學(xué)檢測(cè)更為敏感，依從性更好的ERP檢測(cè)如失匹配負(fù)波（Mismatch Negativity Potential，MMN）、感覺(jué)門(mén)控P50的研究亦未見(jiàn)報(bào)道。因此，多種手段聯(lián)合應(yīng)用的大樣本量、前瞻性研究以及與中青年OSA患者的橫向比較更有助于明確這些改變是否具有特異性，為研究老年OSA認(rèn)知功能損害的病理生理機(jī)制提供進(jìn)一步的線索。

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